復(fù)方苦參注射液聯(lián)合TP 方案治療局部晚期宮頸癌的療效觀察

王改梅，李晶，王留晏

鄭州市第三人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000

子宮頸癌是最常見(jiàn)的一種婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的身心健康，其典型癥狀為陰道出血、排液等。近年來(lái)，宮頸癌在年輕人中越來(lái)越常見(jiàn)，發(fā)病率也在逐年上升[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，其發(fā)病率在婦科惡性腫瘤中位于第2 位，次于乳腺癌，死亡率居第4位[2]。結(jié)合全世界數(shù)據(jù)分析，每年新發(fā)宮頸癌患者約50 萬(wàn)，占全部初發(fā)腫瘤患者的5%，其中80%以上病例來(lái)自發(fā)展中國(guó)家[3]。數(shù)據(jù)分析，我國(guó)每年宮頸癌初發(fā)病例約13 萬(wàn)，占全球?qū)m頸惡性腫瘤初發(fā)患者的28%[4]。目前宮頸癌的治療方式有手術(shù)、放化療、激素、免疫靶向及中醫(yī)藥治療等。直徑4 cm或以上的早期宮頸癌被稱為局部晚期宮頸癌。它的特點(diǎn)是腫瘤體積大，有轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，難以控制，對(duì)患者的身體和心理健康有很大影響[5]。

對(duì)于局部晚期宮頸癌手術(shù)治療，難以獲得滿意理想的療效，術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍舊比較高[6]。FIGO 指南指出手術(shù)前新輔助化療可以滅活轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞，縮小病灶，改善宮旁浸潤(rùn)情況，降低分期，增加患者手術(shù)機(jī)會(huì)；減少術(shù)中播散、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[7]。新輔助化療一般采用TP 方案化療，紫杉醇可通過(guò)讓微管聚合抑制細(xì)胞分裂，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。順鉑作為基礎(chǔ)化療藥物，可對(duì)不同周期的腫瘤細(xì)胞起到滅殺作用，其療效確切，抗癌譜廣[8-9]。復(fù)方苦參注射液聯(lián)合化療治療中晚期宮頸癌可改善患者的生活質(zhì)量，增加其細(xì)胞免疫功能，有較好的臨床療效[10]。復(fù)方苦參注射液具有鎮(zhèn)痛、消炎、抗腫瘤的作用，在放化療中聯(lián)合使用可促進(jìn)療效提升，改善免疫功能，減少不良反應(yīng)[11]。但相關(guān)臨床研究表明，術(shù)前新輔助化療聯(lián)合用藥效果治療局部晚期宮頸癌要優(yōu)于單純用藥的效果[12]。因此，本研究進(jìn)一步探討了復(fù)方苦參注射液與TP 化療方案聯(lián)合治療局部晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般臨床資料

將鄭州市第三人民醫(yī)院2016 年9 月—2022 年10 月收治的82 例局部晚期宮頸癌患者納入研究，所有患者均經(jīng)電子陰道下宮頸活檢后通過(guò)組織病理學(xué)診斷為宮頸鱗狀細(xì)胞癌，Ⅰb3 和Ⅱa2 期，所有診斷及臨床分期依據(jù)參照宮頸癌FIGO 指南[13]。其中患者年齡29～76 歲，平均年齡（48.9±12.1）歲；Ⅰb3 期31 例，Ⅱa2 期51 例；白帶帶血絲的55 例，陰道出血量少呈點(diǎn)滴狀淋漓不盡的19 例，陰道出血小于月經(jīng)量1/3 的8 例，白帶色黃量多的45 例，白帶如水樣的30 例，赤白帶7 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過(guò)組織病理學(xué)和細(xì)胞學(xué)診斷為宮頸鱗狀細(xì)胞癌；（2）結(jié)合陰道超聲及盆腔MRI 由2 名副主任醫(yī)師以上職稱的婦科醫(yī)師行婦科檢查，確定Ⅰb3 和Ⅱa2 期；（3）具有化療指征的患者；（4）化療方案為采用TP 方案；（5）卡氏（KPS）評(píng)分＞80 分；（6）患者的臨床資料記錄完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不是TP 化療方案者；（2）紫杉醇和順鉑禁忌證者；（3）對(duì)所用藥物嚴(yán)重過(guò)敏者；（4）合并有嚴(yán)重肝腎功能損傷等重要臟器相關(guān)疾病者；（5）2 處以上原發(fā)性腫瘤者；（6）精神類疾病無(wú)法配合治療者。

1.2 藥物

復(fù)方苦參注射液由山西振東制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL/支，產(chǎn)品批號(hào)20160117、20160720、20170912、20181024、20200214、20201029、20220311。紫杉醇注射液由揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格5 mL∶30 mg，產(chǎn)品批號(hào)140602、150402、170301、180202、190602、200601、200904。順鉑注射液由江蘇豪森股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格6 mL∶30 mg，產(chǎn)品批號(hào)160601、170401、181002、190702、191207、210503、220603。

1.3 分組和治療方法

將82 例患者用隨機(jī)抽樣法分為對(duì)照組和治療組，每組各41 例。對(duì)照組年齡29～74 歲，平均年齡（49.3±11.8）歲，其中Ⅰb3 期14 例，Ⅱa2 期27例。治療組年齡30～76 歲，平均年齡（50.5±12.5）歲，其中Ⅰb3 期17 例，Ⅱa2 期24 例。兩組患者年齡、臨床分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

對(duì)照組采用TP 化療方案，靜脈滴注紫杉醇注射液，135～175 mg/m2，1 次/3 周；同時(shí)在每個(gè)化療周期的第1 天靜脈滴注順鉑注射液，75 mg/m2。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注復(fù)方苦參注射液，30 mL 加入生理鹽水250 mL，1 次/d，滴入速度以50 滴/min 為宜，連用14 d。兩組21 d 為1 個(gè)化療療程，均連續(xù)治療3 個(gè)療程。在治療過(guò)程中密切觀察患者的生命體征，并給予抗過(guò)敏、止吐等對(duì)癥治療。3 個(gè)療程結(jié)束判定療效。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估患者療效[14]。完全緩解（CR）：治療后患者的所有病灶完全消失，并且持續(xù)時(shí)間＞4 周，周?chē)鷽](méi)有新發(fā)展的病灶出現(xiàn)。部分緩解（PR）：治療后患者的腫瘤體積縮小≥50%，并且沒(méi)有新發(fā)展的病灶出現(xiàn)，持續(xù)時(shí)間＞4 周；病情穩(wěn)定（SD）：治療后患者的腫瘤體積縮?。?0%，或腫瘤體積直徑≥25%，沒(méi)有新發(fā)展的病灶出現(xiàn)。疾病進(jìn)展（PD）：患者治療后的腫瘤直徑增大＞25%，并且有新發(fā)展的病灶出現(xiàn)。

客觀緩解率（ORR）＝（CR 例數(shù)＋PR 例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 中醫(yī)證候積分

根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[15]評(píng)估患者。中醫(yī)證候評(píng)價(jià)指標(biāo)包括帶下量、帶下色、帶下質(zhì)及陰道出血（沒(méi)有陰道出血、點(diǎn)滴狀陰道出血、陰道出血減少1/2，陰道出血無(wú)變化）等，每種中醫(yī)證候根據(jù)其嚴(yán)重程度以0～3 分制進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高即證候越嚴(yán)重。

1.6 不良反應(yīng)觀察

監(jiān)測(cè)并記錄患者在治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0 對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以來(lái)表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用秩和檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；等級(jí)資料用Ridit 分析進(jìn)行組間比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療后，治療組的客觀緩解率（87.80%）與對(duì)照組客觀緩解率（70.73%）相比明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

治療后，兩組患者的中醫(yī)證候積分經(jīng)過(guò)治療后均有所改善，并且陰道出血、帶下量、帶下色、帶下質(zhì)評(píng)分均低于治療前（P＜0.05）；且治療后，治療組中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（ ）Table 2 Comparison on TC syndrome scores between two groups ()

表2 兩組中醫(yī)證候積分比較（ ）Table 2 Comparison on TC syndrome scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

治療后，較對(duì)照組而言，治療組發(fā)生肝腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血以及脫發(fā)等發(fā)生率明顯更低（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)比較Table 3 Comparison on adverse reactions between two groups

3 討論

目前宮頸癌以手術(shù)和放化療治療為主。手術(shù)治療通常用于早期宮頸癌，但有些患者被發(fā)現(xiàn)時(shí)已為中晚期，失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，而聯(lián)合放化療比較適用于中晚期宮頸癌、宮頸病灶較大或身體不適合手術(shù)者的治療[16-18]。NCCN 指南對(duì)于局部晚期宮頸癌進(jìn)行根治性手術(shù)治療為2B 類證據(jù)。Cho 等[19]將腫瘤直徑大于4 cm 的Ⅰb2～Ⅱa 期宮頸癌患者，分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組采用新輔助化療，中位隨訪48.5 個(gè)月，結(jié)果表明，兩組在生存率上并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但新輔助化療在一定程度上減少術(shù)后輔助性放療，對(duì)于處于性活躍期及絕經(jīng)前的年輕女性同時(shí)為局部晚期宮頸癌患者，可以提高術(shù)后生活質(zhì)量，這意味著在不改變預(yù)后的情況下，盡可能保護(hù)年輕宮頸癌患者的卵巢功能和性功能，可以有效的改善其術(shù)后患者的生活質(zhì)量，提升其幸福指數(shù)。新輔助化療在降低腫瘤分期、提高手術(shù)切除率方面的作用是值得肯定的，同時(shí)也給年輕女性患者保護(hù)卵巢和性功能帶來(lái)了希望。新輔助化療是目前宮頸癌患者常用的化療方法，因?yàn)樗苡行У匮泳從[瘤向正常組織的擴(kuò)散，增加生存機(jī)會(huì)，改善手術(shù)后的生活質(zhì)量，且對(duì)于未能在手術(shù)中存活的患者，使用新輔助化療還可能增加他們對(duì)放療的敏感性[20]。

雖然新輔助化療可以有效地殺傷癌細(xì)胞，但它也對(duì)患者的免疫系統(tǒng)也產(chǎn)生了負(fù)面影響，非常不利于患者的康復(fù)。因此，在化療時(shí)保護(hù)患者的免疫系統(tǒng)的功能，提升治療效果是十分重要的[21]。本研究所用的復(fù)方苦參注射液中含有苦參堿有效成分。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可能是通過(guò)調(diào)控P38 通路使H2AX（Serl39）位點(diǎn)磷酸化發(fā)揮抑癌作用[22]。藥理研究也證實(shí)苦參注射液中的苦參堿等多種活性物質(zhì)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖周期，降低血清腫瘤壞死因子水平，發(fā)揮抗腫瘤效果，減輕炎癥反應(yīng)，止痛，提升機(jī)體免疫功能[23-24]。

宮頸癌在中醫(yī)學(xué)中常歸為“帶下病”“癥瘕”“赤帶”等范疇，大多數(shù)是由于七情內(nèi)傷、飲食失調(diào)、房勞多產(chǎn)或者房事不潔等病因所致，使肝、脾和腎功能受損，沖任損傷，帶脈失約，進(jìn)一步導(dǎo)致濕熱、痰濕、瘀毒侵襲胞宮子門(mén)，相互搏結(jié)，日久不愈，漸成癥疾。依據(jù)中醫(yī)病因則主要采取扶正祛邪的治療的方法，改善患者身體狀況，增強(qiáng)抵御外邪的能力，防止轉(zhuǎn)移和腫瘤擴(kuò)散，控制疾病的發(fā)展，延長(zhǎng)患者的生命[25]。復(fù)方苦參注射液是由苦參、五靈脂、山慈菇以及土茯苓等有效成分精制而成的[26]?？鄥⑶鍩崂麧瘢屐`脂活血化瘀，山慈菇清熱解毒，土茯苓健脾排濕，這些藥物聯(lián)合可起到?jīng)鲅舛?、消結(jié)止痛、扶正培本的功效，常用于癌腫疼痛和出血以及濕熱下注或濕毒瘀結(jié)證型的疾病[27-30]。這正和宮頸癌的病因病機(jī)不謀而合。

使用紫杉醇和順鉑2 種藥物進(jìn)行新輔助化療時(shí)，紫杉醇可以特異性地與腫瘤微管蛋白結(jié)合，阻止腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，而順鉑可以通過(guò)抑制DNA復(fù)制和阻止蛋白質(zhì)合成來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[31]，雖然可以更好地起到抗腫瘤效果，但在摧毀體內(nèi)的癌細(xì)胞時(shí)，也對(duì)患者的免疫系統(tǒng)功能產(chǎn)生了非常嚴(yán)重的影響。復(fù)方苦參注射液的現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，可以提高免疫細(xì)胞活性改善患者的免疫功能，抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步減少骨髓抑制和肝功能障礙[32]。治療組使用TP 化療方案聯(lián)合復(fù)方苦參注射液進(jìn)行治療的患者發(fā)生肝、腎功能損傷、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、貧血、脫發(fā)等不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。而且治療后治療組的客觀緩解率84.80%高于對(duì)照組70.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

綜上所述，在局部晚期（Ⅰb3 和Ⅱa2 期）宮頸鱗狀細(xì)胞癌的新輔助化療中，復(fù)方苦參注射液聯(lián)合TP 方案的治療方法是有效控制癌癥引起的陰道出血，改善陰道異常分泌物的癥狀，縮小宮頸局部腫瘤，為宮頸癌根治手術(shù)創(chuàng)造手術(shù)時(shí)機(jī)，提高安全可靠，療效滿意。同時(shí)，對(duì)于年輕局部晚期宮頸癌患者進(jìn)行卵巢及性功能的保護(hù)帶來(lái)了希望，值得臨床進(jìn)一步推廣，但仍需大量的循證依據(jù)來(lái)證實(shí)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突