利肺膠囊聯(lián)合2HRZE/4HR 方案治療初治肺結(jié)核的臨床研究

伏志杰，張德振，劉鳳麗

1.商丘市結(jié)核病防治所 結(jié)核病科，河南 商丘 476005

2.商丘市第一人民醫(yī)院 呼吸科，河南 商丘 476005

肺結(jié)核是常見(jiàn)的肺部慢性傳染病，占各器官結(jié)核病的80%以上，累及各年齡段，由機(jī)體內(nèi)（肺組織、氣管、支氣管、胸膜）感染結(jié)核分枝桿菌引起。該病以咳嗽、咳痰為典型表現(xiàn)，可伴胸痛和咯血，還可出現(xiàn)食欲不振、盜汗、發(fā)熱等全身癥狀，若未經(jīng)合理治療可能導(dǎo)致肺部嚴(yán)重?fù)p傷，并擴(kuò)散至肝、腎、腦、骨髓等全身多個(gè)部位，演變?yōu)椴ド⑿约膊?，給患者身心健康及家庭與社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重危害[1]。肺結(jié)核的治療強(qiáng)調(diào)早期、全程、適量、規(guī)律、聯(lián)合，初治肺結(jié)核指首次治療或不規(guī)則化療＜1 個(gè)月或規(guī)律治療未滿療程，對(duì)于初治肺結(jié)核患者治療不佳會(huì)導(dǎo)致其成為新的傳染源，進(jìn)而提高發(fā)病率，形成惡性循環(huán)，故早期及時(shí)有效的治療利于降低患者病死率及肺結(jié)核的傳播。目前此類患者主要采用抗結(jié)核藥物及對(duì)癥治療，以達(dá)到殺菌、防止耐藥性及杜絕復(fù)發(fā)為治療目標(biāo)[2]。2HRZE/4HR 方案是包含利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物的化學(xué)治療手段，為初治肺結(jié)核的核心治療方案[3]。此外，近年來(lái)中醫(yī)藥輔助化學(xué)藥物治療肺結(jié)核的作用日漸引起重視。利肺膠囊屬于中成藥，有驅(qū)癆補(bǔ)肺、鎮(zhèn)咳化痰之效，適用于肺陰虧損引起的肺癆咳嗽[4]。故而本研究將利肺膠囊與2HRZE4HR 方案聯(lián)用治療初治肺結(jié)核，取得了較好的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年1 月—2023 年1 月商丘市結(jié)核病防治所收治的94 例初治肺結(jié)核患者，其中男56 例，女38 例；年齡20～64 歲，平均（42.36±9.85）歲；病程2～10 個(gè)月，平均（5.94±1.67）個(gè)月；痰涂片陽(yáng)性79 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足初治肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）對(duì)2HRZE4HR 方案無(wú)使用禁忌證；（3）年齡18～65 歲；（4）溝通良好，無(wú)認(rèn)知障礙；（5）自愿簽訂知情同意書；（6）胸部X 線顯示肺內(nèi)有活動(dòng)性病變；（7）近3 個(gè)月無(wú)抗結(jié)核及中醫(yī)藥等相關(guān)治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）確診為肺炎、支氣管擴(kuò)張、肺癌、慢性阻塞性肺疾病等肺部疾??；（2）妊娠期、哺乳期女性；（3）確診為白血病、敗血癥等其他發(fā)熱性疾病；（4）存在臟器功能障礙或精神障礙；（5）復(fù)治肺結(jié)核；（6）對(duì)利肺膠囊中任何成分過(guò)敏；（7）出現(xiàn)嚴(yán)重感染、呼吸衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。

1.2 藥物

利肺膠囊由鄭州韓都藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)2009052、2110121、2 208214；異煙肼片由四川德元藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.3 g/片，產(chǎn)品批號(hào)201103、211202、220604；吡嗪酰胺片由華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.5g/片，產(chǎn)品批號(hào)201015、210911、220813；利福平膠囊由江西施美制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.15 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)200807、211113、220910；鹽酸乙胺丁醇片由吉林金恒制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.25 g/片，產(chǎn)品批號(hào)200904、211001、220703。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各47 例。其中，對(duì)照組男30 例，女17 例；年齡20～61 歲，平均（41.87±9.64）歲；病程2～10 個(gè)月，平均（6.09±1.73）個(gè)月；痰涂片陽(yáng)性40例。治療組男26 例，女21 例；年齡23～64 歲，平均（43.08±9.42）歲；病程2～10 個(gè)月，平均病程（5.82±1.56）個(gè)月；痰涂片陽(yáng)性39 例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

患者均實(shí)施保持通風(fēng)、隔離、加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)、充足睡眠等一般性措施。對(duì)照組患者給予2HRZE/4HR方案治療，口服異煙肼片0.3 g/次，吡嗪酰胺片1.5 g/次；利福平膠囊，體質(zhì)量≥50 kg，0.6 g/d，體質(zhì)量＜50 kg，0.45 g/d；鹽酸乙胺丁醇片0.75 g/次；均1 次/d，共2 個(gè)月；后繼續(xù)使用異煙肼片、利福平膠囊，劑量同前，1 次/d，共4 個(gè)月。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服利肺膠囊，2 粒/次，3 次/d。兩組療程均為6 個(gè)月。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]

治愈：肺部病灶吸收鈣化，癥狀消失，痰菌檢查轉(zhuǎn)陰；好轉(zhuǎn)：肺部病灶吸收部分，癥狀好轉(zhuǎn)；未愈：病灶和癥狀均未改變。

總有效率＝（治愈例數(shù)＋好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 痰涂片轉(zhuǎn)陰率 收集患者深部痰液，進(jìn)行涂片抗酸染色檢查，治療前和治療后每月查3 次，以其中2 次結(jié)果為準(zhǔn)，記錄兩組痰涂片轉(zhuǎn)陰率；轉(zhuǎn)陰標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)顯示痰菌陰性2 個(gè)月且不再?gòu)?fù)陽(yáng)。

1.5.2 病灶吸收和空洞閉合情況 治療前后選用MX8000 Dual 型雙排螺旋CT 掃描儀（荷蘭PHILIPS公司）對(duì)患者進(jìn)行胸部掃描，觀察病灶吸收和空洞閉合情況；其中顯著吸收為病灶吸收≥1/2，空洞閉合為閉合或阻塞閉合，記錄兩組病灶顯著吸收率和空洞閉合率。

1.5.3 慢性病患者生命質(zhì)量測(cè)定量表體系之肺結(jié)核量表（QLICD-PT）涵蓋共性模塊（包含生理、心理及社會(huì)功能3 個(gè)領(lǐng)域共29 條）和特異性模塊（包含呼吸道癥狀、特殊心理、全身癥狀及藥物副作用共12 條），采用5 點(diǎn)式Likert 評(píng)分法，每條計(jì)1～5 分，負(fù)性條目進(jìn)行正向轉(zhuǎn)換；總分41～205 分，得分越高表示生命質(zhì)量越高[7]。

1.5.4 外周血T 淋巴細(xì)胞亞群 治療前后使用FACSCanto Ⅱ型流式細(xì)胞儀（美國(guó)BD 公司）檢測(cè)患者外周血CD4+、CD8+水平，計(jì)算CD4+/CD8+。

1.5.5 血清糖類抗原125（CA125）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）治療前后采集患者3 mL 外周靜脈血，離心獲取上層血清。運(yùn)用HISCL-800 型化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（日本SYSMEX 公司），以化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清CA125；使用SUNRISE 型酶標(biāo)儀（奧地利TECAN 公司），以酶聯(lián)免疫法測(cè)定IL-17 水平。CA125、IL-17 的試劑盒均購(gòu)自北京同生時(shí)代生物，操作均按試劑盒說(shuō)明書。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)，如關(guān)節(jié)痛、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用SPSS 27.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是89.36%，顯著高于對(duì)照組的72.34%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組痰涂片轉(zhuǎn)陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率比較

治療后，治療組患者痰涂片轉(zhuǎn)陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率分別是94.87%、63.83%、60.00%，均顯著高于對(duì)照組的77.50%、42.55%、34.38%（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組痰涂片轉(zhuǎn)陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率比較Table 2 Comparison on sputum smear negative conversion rate,significant absorption rate of lesions,and cavity closure rate between two groups

2.3 兩組QLICD-PT 評(píng)分比較

治療后，兩組QLICD-PT 中生理功能評(píng)分、心理功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分、共性模塊評(píng)分、特異模塊評(píng)分、總評(píng)分均較治療前顯著升高（P＜0.05）；治療后，治療組QLICD-PT 評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組QLICD-PT 評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on QLICD-PT scores between two groups ()

表3 兩組QLICD-PT 評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on QLICD-PT scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群和血清CA125、IL-17 水平比較

治療后，兩組患者外周血 CD4+水平、CD4+/CD8+比值均顯著升高，外周血CD8+及血清CA125、IL-17 水平均顯著均顯著降低（P＜0.05）；治療后，治療組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群和血清CA125、IL-17 水平改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群和血清CA125、IL-17 水平比較（ ）Table 4 Comparison on peripheral blood T Lymphocyte subsets and serum CA125 and IL-17 between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生惡心嘔吐、步態(tài)不穩(wěn)各2 例，一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高、關(guān)節(jié)痛各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是12.77%；治療組出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、關(guān)節(jié)痛各2 例，惡心嘔吐、視物模糊、腹瀉各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是14.89%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

我國(guó)為結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，發(fā)病人數(shù)長(zhǎng)期居全球第2，每年新發(fā)80 萬(wàn)～100 萬(wàn)，其中肺結(jié)核為最主要類型[8]。肺結(jié)核是全球十大死亡原因之一，是治療和控制尚具挑戰(zhàn)的世界重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，交通便捷、城市化、人口老齡化和耐藥結(jié)核等使我國(guó)肺結(jié)核的防控更加困難。該病主要通過(guò)飛沫傳播，密切接觸者、醫(yī)療衛(wèi)生人員、艾滋病感染者、糖尿病等特殊慢性疾病患者、老年人、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素使用者等均為其易感人群，此外，遺傳因素及酗酒、營(yíng)養(yǎng)不良、吸毒、居住擁擠等社會(huì)因素亦是本病的相關(guān)危險(xiǎn)因素。肺結(jié)核的發(fā)病主要與結(jié)核菌感染及免疫和遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，可引起炎性滲出、增生和干酪樣壞死等病理改變[9]。目前該呼吸系統(tǒng)疾病以抗結(jié)核化學(xué)藥物治療為基石。作為初治肺結(jié)核的首選治療方法，2HRZE/4HR 方案中異煙肼具備強(qiáng)大的早期殺菌力，在抗結(jié)核一線藥物中殺菌力最強(qiáng)；吡嗪酰胺對(duì)巨噬細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中的結(jié)核菌具有獨(dú)特殺菌作用；利福平能快速殺滅巨噬細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌，尤其對(duì)C 菌群有特殊殺菌效果；乙胺丁醇為抑菌性抗菌藥，可通過(guò)抑制結(jié)核菌細(xì)胞壁合成及干擾核糖核酸，阻礙細(xì)菌的繁殖[10]。然而隨著抗結(jié)核藥物耐藥性的增加，2HRZE/4HR 方案對(duì)肺結(jié)核的總體療效不足；另外其治療周期長(zhǎng)、不良反應(yīng)大，易導(dǎo)致病情遷延不愈，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找更為安全有效的治療之法為當(dāng)務(wù)之急。

相關(guān)文獻(xiàn)表明，中醫(yī)藥治療肺結(jié)核具有抑菌殺菌、減輕臨床癥狀、降低抗結(jié)核藥物毒性、縮短療程及增強(qiáng)機(jī)體免疫等多方面效應(yīng)，且其多靶點(diǎn)協(xié)同作用利于減少耐藥的發(fā)生[11]。肺結(jié)核屬中醫(yī)“肺癆”“肺疳”等范疇，主要因先天稟賦不強(qiáng)，后天久病體衰、酒色過(guò)度、憂思勞倦、嗜欲無(wú)節(jié)等，使正氣虧耗，“癆蟲”乘虛而入，損耗肺陰，而致發(fā)病。故治療上宜“養(yǎng)陰補(bǔ)肺，抗癆殺蟲”。利肺膠囊為純中藥制劑，由百部、五味子、白及、冬蟲夏草、蛤蚧等9 味中藥材精制而成，具有補(bǔ)腎益肺、滋陰保肺、消痰止咳、止血止痛、納氣定喘、抑菌殺蟲等多重功效，高度契合肺結(jié)核肺陰虧損證之核心病機(jī)要點(diǎn)，針對(duì)患者咳嗽、咯痰、咯血、胸痛等癥狀有良效，且有輔助抑制結(jié)核菌的作用。本研究中，在2HRZE/4HR 方案治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用利肺膠囊的治療組總有效率為 89.36%，較單純應(yīng)用2HRZE/4HR 方案治療的對(duì)照組（72.34%）明顯提高，且治療組痰涂片轉(zhuǎn)陰率、病灶顯著吸收率、空洞閉合率均顯著高于對(duì)照組，對(duì)QLICD-PT 各領(lǐng)域評(píng)分及總分的改善效果亦較對(duì)照組更為突出；藥物不良反應(yīng)方面相比，兩組無(wú)明顯差異，表明利肺膠囊與2HRZE4HR 方案聯(lián)用具有協(xié)同抗結(jié)核作用，可獲得較佳的療效及安全性，利于提高患者生命質(zhì)量。

肺結(jié)核的發(fā)生、發(fā)展不僅與結(jié)核菌的毒力和數(shù)量有關(guān)，還受到宿主細(xì)胞免疫功能的重要影響，其主要的免疫保護(hù)機(jī)制是T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫，CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞水平及其平衡狀態(tài)與疾病轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有密切聯(lián)系。其中CD4+T 細(xì)胞可調(diào)節(jié)T 淋巴細(xì)胞分泌相關(guān)免疫因子，為輔助性T 細(xì)胞；CD8+T 細(xì)胞則通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用、溶解失去免疫活性的靶細(xì)胞使之凋亡而破壞結(jié)核菌生存環(huán)境及抑制其增殖來(lái)發(fā)揮免疫保護(hù)作用，為抑制性T 細(xì)胞，故CD4+/CD8+比值可反映機(jī)體免疫平衡情況[12]。肺結(jié)核患者機(jī)體由于結(jié)核菌的持續(xù)感染刺激，導(dǎo)致免疫功能受到抑制，T 細(xì)胞免疫應(yīng)答能力受限，外周血CD4+水平、CD4+/CD8+比值顯著降低，外周血CD8+水平則明顯升高，免疫反應(yīng)平衡被打破，導(dǎo)致結(jié)核菌的再活化和復(fù)制，T 淋巴細(xì)胞亞群水平變化與病情嚴(yán)重程度有關(guān)[13]。CA125 是常用的腫瘤標(biāo)志物，是在體腔上皮細(xì)胞表達(dá)的糖類蛋白，當(dāng)支氣管上皮細(xì)胞被炎癥等病理因素激活后可分泌CA125，致使其在血液中水平升高，CA125 在肺結(jié)核早期輔助診斷及判斷其活動(dòng)性方面具有重要價(jià)值[14]。IL-17為促炎癥性細(xì)胞因子，主要由CD4+T 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌，可通過(guò)招募免疫細(xì)胞在炎癥部位聚集、誘導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子產(chǎn)生，參與結(jié)核菌的早期防御，并隨著過(guò)度免疫防御的發(fā)生，加重感染部位的炎癥反應(yīng)[15]。本研究中，治療后兩組外周血CD4+水平、CD4+/CD8+比值均顯著升高，外周血CD8+和血清CA125、IL-17 水平均顯著降低，但以治療組改變更為明顯；提示利肺膠囊與2HRZE4HR方案聯(lián)合對(duì)進(jìn)一步抑制初治肺結(jié)核患者機(jī)體免疫功能紊亂及炎癥反應(yīng)具有更突出優(yōu)勢(shì)，從而利于減輕肺部損傷及阻止病情進(jìn)展。

綜上所述，利肺膠囊聯(lián)合2HRZE4HR 方案治療初治肺結(jié)核具有較好的臨床療效，能促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰、病灶吸收與空洞閉合，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)及炎癥反應(yīng)，利于生命質(zhì)量改善，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突