復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床研究

孫鳳琴，李佩云，孟徐，黃微

云南省第三人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，云南 昆明 650011

血管性癡呆是由于腦血管病變導(dǎo)致的癡呆，患者主要表現(xiàn)為具有視空間障礙、認(rèn)知缺損、定向力喪失等癥狀，可導(dǎo)致患者生活自理能力下降，給患者和家庭帶來(lái)巨大的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。當(dāng)前，臨床上有關(guān)血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制尚不明確，仍缺乏統(tǒng)一的治療方案，多以最大程度控制患者病情進(jìn)展、改善臨床癥狀為治療原則。尼莫地平為鈣拮抗劑，常用于偏頭痛、缺血性腦血管病、血管性癡呆、輕度蛛網(wǎng)膜下腔出血所致腦血管痙攣[2]，但臨床上部分患者單用尼莫地平治療血管性癡呆的效果有限。復(fù)方蓯蓉益智膠囊具有健腦增智、益智養(yǎng)肝、活血化濁的功效，用于血管性癡呆治療獲得了較好的療效[3]?；诖耍狙芯坑^察復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平片治療血管性癡呆的臨床療效，以期指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2020 年3 月—2022 年1 月云南省第三人民醫(yī)院收治的112 例血管性癡呆患者。其中男性72例，女性40 例；年齡55～81 歲，平均（68.23±3.97）歲；病程6～22 個(gè)月，平均（13.63±2.34）個(gè)月；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5 例，糖尿病17 例，冠心病13 例，高脂血癥11 例；體質(zhì)量指數(shù)19～29 kg/m2，平均（23.27±0.59）kg/m2；病情嚴(yán)重程度：輕度68例，中度44 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）評(píng)分1～2 分，為輕、中度癡呆；（2）對(duì)本研究用藥無(wú)過(guò)敏癥者；（3）患者均知情同意；（4）語(yǔ)言表達(dá)功能正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎功能異常者；（2）伴有代謝、內(nèi)分泌疾??；（3）有酒精、藥物依賴史患者；（4）患有血液疾??；（5）合并精神疾病或無(wú)法正常溝通交流者；（6）非腦血管疾病導(dǎo)致的癡呆（如阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、帕金森病等）；（7）妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 分組和治療方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，各56 例。對(duì)照組中男性37 例，女性19 例；年齡56～79 歲，平均（68.52±4.31）歲；病程6～21 個(gè)月，平均（13.57±2.08）個(gè)月；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，糖尿病9 例，冠心病7 例，高脂血癥6例；體質(zhì)量指數(shù)19～27 kg/m2，平均（23.25±0.42）kg/m2；病情嚴(yán)重程度：輕度35 例，中度21 例。治療組男性35 例，女性21 例；年齡55～81 歲，平均年齡（67.94±5.38）歲；病程8～22 個(gè)月，平均病程（13.69±1.96）個(gè)月；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕翰?3 例，糖尿病8 例，冠心病6 例，高脂血癥5 例；體質(zhì)量指數(shù)20～29 kg/m2，平均（23.29±0.39）kg/m2；病情嚴(yán)重程度：輕度33 例，中度23 例。兩組性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度對(duì)比差異不顯著，具有可比性。

兩組予以調(diào)控血壓、血脂等常規(guī)治療。對(duì)照組口服尼莫地平片（寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格20 mg/片，產(chǎn)品批號(hào)20200102、20200916、20210714），30 mg/次，3 次/d。治療組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上口服復(fù)方蓯蓉益智膠囊（安徽雷允上藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.3 g/粒，產(chǎn)品批號(hào)2020115、20210416、20211122），4 粒/次，3 次/d。兩組持續(xù)用藥3 個(gè)月。

1.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]

以認(rèn)知功能的簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分改善狀況進(jìn)行臨床療效判定。臨床基本控制：療效指數(shù)≥85%；顯著進(jìn)步：50%≤療效指數(shù)＜85%；進(jìn)步：20%≤療效指數(shù)＜50%；無(wú)變化：療效指數(shù)＜20%；惡化：療效指數(shù)＞-20%。

療效指數(shù)＝（治療后評(píng)分－治療前評(píng)分）/治療前評(píng)分

總有效率＝（臨床基本控制例數(shù)＋顯著進(jìn)步例數(shù)＋進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 MMSE、日常生活能力量表（ADL）評(píng)分 治療前后采用MMSE 評(píng)分、ADL 評(píng)分評(píng)估兩組認(rèn)知功能和日常生活自理能力。MMSE 包括7 個(gè)方面：注意力及計(jì)算力、地點(diǎn)定向力、時(shí)間定向力、語(yǔ)言、延遲記憶、視空間、即刻記憶；共30 項(xiàng)題目，0 分：回答錯(cuò)誤或答不知道，1 分：每項(xiàng)回答正確；量表總分為0～30 分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好[5]。ADL評(píng)分包括軀體生活自理能力量表、工具使用能力量表，總分56 分，分?jǐn)?shù)越高則生活自理能力越差[6]。

1.4.2 血清膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)、血清神經(jīng)損傷因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療前后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血5 mL，靜置30 min 后2 900 r/min 離心14 min，離心半徑6 cm，留取上清液。采用硝酸還原酶法（試劑盒購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司）檢測(cè)血清一氧化氮（NO）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司）檢測(cè)血清膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿酯酶（AchE）、乙酰膽堿（Ach）、膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（ChAT）水平和血清神經(jīng)損傷因子神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）和鈣結(jié)合蛋白S100β（S100β）水平；采用放射免疫法（試劑盒購(gòu)自上海晶風(fēng)生物科技有限公司）檢測(cè)血清內(nèi)皮素-1（ET-1）水平。

1.5 不良反應(yīng)觀察

治療后對(duì)兩組患者進(jìn)行肝功能、腎功能、心電圖和尿、血、糞常規(guī)檢查，記錄兩組不良反應(yīng)情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率為94.64%，對(duì)照組的總有效率為80.36%，治療組的總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組總有效率比較Table 1 Comparison on total effective rates between two groups

2.2 兩組MMSE、ADL 評(píng)分比較

治療后，兩組MMSE 評(píng)分升高，ADL 評(píng)分降低（P＜0.05），且治療組MMSE 評(píng)分較對(duì)照組高，ADL 評(píng)分較對(duì)照組低（P＜0.05），見表2。

表2 兩組MMSE、ADL 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on MMSE scores and ADL scores between two groups ()

表2 兩組MMSE、ADL 評(píng)分比較（）Table 2 Comparison on MMSE scores and ADL scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組血清NSE、S100β 蛋白水平比較

治療后，兩組血清NSE、S100β 蛋白水平降低（P＜0.05），且治療組血清NSE、S100β 蛋白水平較對(duì)照組更低（P＜0.05），見表3。

表3 兩組血清NSE、S100β 蛋白水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of NSE and S100β protein between two groups ()

表3 兩組血清NSE、S100β 蛋白水平比較（）Table 3 Comparison on serum levels of NSE and S100β protein between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

治療后，兩組血清NO 水平升高，血清ET-1 水平降低（P＜0.05），且治療組血清NO 水平高于對(duì)照組，血清ET-1 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組血清NO、ET-1 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of NO and ET-1 between two groups ()

表4 兩組血清NO、ET-1 水平比較（）Table 4 Comparison on serum levels of NO and ET-1 between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組血清AchE、Ach、ChAT 水平比較

治療后，兩組血清AchE 水平均降低，血清Ach、ChAT 水平均升高（P＜0.05），且治療組患者血清AchE 水平低于對(duì)照組，血清Ach、ChAT 水平低于對(duì)照（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血清AchE、Ach、ChAT 水平比較（）Table 5 Comparison on serum levels of AchE,Ach,and ChAT between two groups ()

表5 兩組血清AchE、Ach、ChAT 水平比較（）Table 5 Comparison on serum levels of AchE,Ach,and ChAT between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組出現(xiàn)1 例胃腸道不適、2 例惡心、1 例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%。治療組出現(xiàn)2 例惡心、2 例頭暈、1 例胃腸道不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.93%。兩組不良反應(yīng)均在1～2 d 自行消失，未予以特殊處理。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較無(wú)差異。

3 討論

血管性癡呆是老年性癡呆的第二大病因，僅次于阿爾茨海默病，表現(xiàn)為慢性、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，隨著病情的進(jìn)展，可促使患者的記憶力嚴(yán)重減退[7]。目前，臨床上主要采用化學(xué)藥治療血管性癡呆。尼莫地平可以選擇性地作用于腦血管平滑肌，抑制血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流，緩解缺血性腦損傷；此外，其還能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣離子平衡，進(jìn)而發(fā)揮相應(yīng)的血管活性、神經(jīng)元保護(hù)功能[8]。但血管性癡呆的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，至今尚未完全明確?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為中樞膽堿能系統(tǒng)受損、神經(jīng)元凋亡、腦組織灌注減低等均參與其發(fā)病過(guò)程[9]，因此部分血管性癡呆患者經(jīng)單一的尼莫地平治療效果不理想。復(fù)方蓯蓉益智膠囊由制何首烏、荷葉、肉蓯蓉、地龍、漏蘆組方，全方溫而不熱，補(bǔ)而不峻，適用于輕、中度血管性癡呆的治療[10]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平治療的血管性癡呆患者總有效率較單一尼莫地平治療更高，認(rèn)知功能改善效果更好，生活自理能力也相應(yīng)提升，表明復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平的臨床療效更顯著。

目前，有學(xué)者認(rèn)為膽堿能神經(jīng)元喪失或破壞也是血管性癡呆致病的重要因素之一，且血管性癡呆患者體內(nèi)AchE、Ach、ChAT 等膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)水平處于異常狀態(tài)[11]。另有研究表明，細(xì)胞鈣離子（Ca2+）在神經(jīng)生理和神經(jīng)信息傳遞方面發(fā)揮著重要的作用，重建Ca2+穩(wěn)態(tài)可能有助于中樞膽堿能神經(jīng)的恢復(fù)，而尼莫地平作為一種雙氫吡啶類鈣拮抗劑可降低細(xì)胞Ca2+濃度，達(dá)到改善膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)水平的作用[12]。本研究在尼莫地平的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方蓯蓉益智膠囊治療血管性癡呆，患者的血清AchE、Ach、ChAT 水平改善更明顯，表明復(fù)方蓯蓉益智膠囊可發(fā)揮與尼莫地平的協(xié)同作用，進(jìn)一步改善血管性癡呆患者的腦微循環(huán)障礙，提高膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)水平。S100β 蛋白為一種酸性鈣結(jié)合蛋白，高水平的S100β 蛋白具有神經(jīng)毒性作用，參與神經(jīng)退化的過(guò)程[13]。NSE 是參與糖酵解途徑的一種烯醇化酶，主要存在于神經(jīng)組織、神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)腦損傷時(shí)，其水平迅速升高[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平治療可保護(hù)血管性癡呆患者的腦神經(jīng)。既往報(bào)道證實(shí)，血管內(nèi)皮功能紊亂參與血管性癡呆的發(fā)生、發(fā)展。ET-1 和NO 是臨床常見的反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)。NO 為血管內(nèi)皮活性物質(zhì)，可調(diào)節(jié)血管源性舒張因子，能起到促進(jìn)血管舒張、抑制炎癥產(chǎn)生等作用[15]。ET-1 是一種縮血管物質(zhì)，可強(qiáng)烈收縮血管內(nèi)皮平滑肌[16]。本研究結(jié)果表明，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平治療有助于改善血管性癡呆患者的血管內(nèi)皮功能。

綜上所述，復(fù)方蓯蓉益智膠囊聯(lián)合尼莫地平片治療血管性癡呆可改善患者認(rèn)知功能，提高生活自理能力，調(diào)節(jié)血清膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)損傷因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突