菖麻熄風(fēng)片聯(lián)合硫必利治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的臨床研究

尹璐，徐銳，楊慧，沈乃霞*

1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院（江南院區(qū)）神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150088

2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院（江南院區(qū)）皮膚科，黑龍江 哈爾濱 150088

3.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001

小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥（又稱Tourette 綜合征）是多發(fā)于2～12 歲兒童，以多種運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)（如眨眼、聳肩、鬼臉、猥褻行為等）和發(fā)聲性抽動(dòng)（如吼叫、清嗓、穢語(yǔ)等）為核心特征的一種神經(jīng)精神性障礙，其作為抽動(dòng)障礙（TD）的常見(jiàn)臨床分型，在兒童中的患病率為0.39%～1.51%，男性高于女性（3～5）∶1[1]。該病抽動(dòng)癥狀特點(diǎn)為不自主、快速、反復(fù)、突發(fā)及多發(fā)性、波動(dòng)性，每天發(fā)作多次，可導(dǎo)致急躁易怒、自傷等情緒行為癥狀及品行障礙、多動(dòng)癥、學(xué)習(xí)困難等多種心理行為障礙，不僅增加疾病的復(fù)雜性，也給患兒身心健康、學(xué)習(xí)及社會(huì)適應(yīng)能力造成嚴(yán)重不良影響[2]。目前小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥以心理行為療法＋藥物（包括抗精神病藥、α 受體激動(dòng)劑等）為主要治療手段[3]。硫必利屬抗精神病藥物，有抑制多巴胺（DA）能神經(jīng)功能、鎮(zhèn)靜、安定等作用，是治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的一線用藥[4]。中醫(yī)治療本病具備豐富經(jīng)驗(yàn)與獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。菖麻熄風(fēng)片為中成藥，有平肝熄風(fēng)、安神化痰之功效，適用于肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)挾痰所引起的小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥[5]。故而本研究將硫必利與菖麻熄風(fēng)片聯(lián)用治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥，觀察其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年6 月—2022 年6 月哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院（江南院區(qū)）收治的102 例多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒，其中男77 例，女25 例；年齡7～12歲，平均年齡（9.86±1.29）歲；病程14～41 個(gè)月，平均病程（23.36±6.27）個(gè)月；體質(zhì)量20.39～46.84 kg，平均體質(zhì)量（33.85±7.02）kg；抽動(dòng)嚴(yán)重程度：輕度21 例，中度81 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）病程＞1 年；（3）法定監(jiān)護(hù)人自愿簽訂知情同意書(shū)；（4）近1 個(gè)月未使用抗精神病藥、中醫(yī)藥等相關(guān)藥物治療；（5）依從性較好，家屬能遵醫(yī)囑給患兒規(guī)律用藥；（6）年齡7～12 歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病毒感染后腦炎、手足徐動(dòng)癥、癲癇等其他疾病或興奮劑等藥物引起的不自主運(yùn)動(dòng)；（2）合并其他神經(jīng)或精神疾??；（3）短暫性TD、慢性運(yùn)動(dòng)性或發(fā)聲性TD 等其他TD 臨床類型；（4）難治性多發(fā)性抽動(dòng)癥；（5）合并惡性腫瘤；（6）存在肝腎、心腦血管等原發(fā)疾??；（7）對(duì)硫必利、菖麻熄風(fēng)片中任何成分過(guò)敏；（8）存在多動(dòng)癥、自傷行為等病。

1.2 藥物

菖麻熄風(fēng)片由黑龍江省濟(jì)仁藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.53 g/片，產(chǎn)品批號(hào)1905027、2009068、2 112135；鹽酸硫必利片由北京斯利安藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g/片，產(chǎn)品批號(hào)20190413、20200618、20211028。

1.3 分組和治療方法

按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組和治療組，每組各51 例。對(duì)照組男36 例，女15 例；年齡7～12 歲，平均年齡（10.02±1.18）歲；病程14～38 個(gè)月，平均病程（22.95±5.53）個(gè)月；體質(zhì)量20.75～46.84 kg，平均體質(zhì)量（34.31±6.84）kg；抽動(dòng)嚴(yán)重程度：輕度12 例，中度39 例。治療組男41例，女10 例；年齡7～12 歲，平均年齡（9.63±1.34）歲；病程16～41 個(gè)月，平均病程（24.11±6.08）個(gè)月；體質(zhì)量20.39～44.42 kg，平均體質(zhì)量（33.17±6.56）kg；抽動(dòng)嚴(yán)重程度：輕度9 例，中度42 例。兩組基線資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

每位患兒均接受相同的基礎(chǔ)調(diào)護(hù)（如鼓勵(lì)患兒參加文體活動(dòng)、避免不良刺激、忌食辛辣刺激食物等）及心理行為療法（如心理咨詢、健康教育、習(xí)慣逆轉(zhuǎn)訓(xùn)練等）。對(duì)照組口服鹽酸硫必利片，起始劑量0.5 片/次，1 次/d；根據(jù)抽動(dòng)發(fā)作情況劑量可增至0.5 片/次，2 次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服菖麻熄風(fēng)片，7～12 歲者2 片/次，12 歲者3 片/次，均為3 次/d。兩組療程均為12 周。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]

以耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表（YGTSS）總分減分率（記為N）作為評(píng)判依據(jù)。臨床控制：治療后，患兒N＞95%，抽動(dòng)發(fā)作完全消除或偶有輕度發(fā)作且無(wú)需用藥即可緩解；顯效：75%＜N≤95%，抽動(dòng)發(fā)作明顯緩解；有效：50%＜N≤75%，抽動(dòng)發(fā)作有所減輕；無(wú)效：25%＜N≤50%，抽動(dòng)發(fā)作未減輕甚或加重。

N＝治療前后YGTSS 總分差值/治療前YGTSS 總分

總有效率＝（臨床控制例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 YGTSS 評(píng)分 該量表包括運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)評(píng)分（0～25 分）、發(fā)聲性抽動(dòng)評(píng)分（0～25 分）和缺損評(píng)分（0～50 分）3 個(gè)部分，量表滿分100 分，得分越高則抽動(dòng)癥狀越嚴(yán)重[8]。

1.5.2 中醫(yī)癥狀量化標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分 2 項(xiàng)主癥（運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)）均按嚴(yán)重程度分別計(jì)0 分（無(wú)）、2 分（輕）、4 分（中）、6 分（重），8 項(xiàng)次癥（聲音高亢、多動(dòng)難靜、舌質(zhì)紅等）均按“無(wú)”和“有”分別計(jì)0、1 分，中醫(yī)癥狀積分范圍0～20 分，積分越高則癥狀越嚴(yán)重[7]。

1.5.3 兒少心理健康量表（MHS-CA）評(píng)分 包含5 個(gè)維度（思維語(yǔ)言、個(gè)性特征、認(rèn)知功能、意志行為、情緒體驗(yàn)）共24 個(gè)條目，每項(xiàng)均計(jì)1～5 分，量表分值范圍為24～120 分，評(píng)分越高則總體心理健康狀況越佳[9]。

1.5.4 兒童生活質(zhì)量普適性核心評(píng)定量表 4.0（PedsQL4.0）評(píng)分 包含生理、社交、學(xué)校、情感4 個(gè)功能維度共23 個(gè)條目，根據(jù)近1 個(gè)月某事發(fā)生頻率計(jì)0 分（一直有）、25 分（經(jīng)常有）、50 分（有時(shí)有）、75 分（幾乎沒(méi)有）、100 分（從來(lái)沒(méi)有），分?jǐn)?shù)越高則患兒生活質(zhì)量越高[10]。

1.5.5 血清細(xì)胞因子水平 治療前后收集患兒5 mL空腹靜脈血，送黑龍江金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，4 ℃環(huán)境下離心（3 000 r/min，離心半徑13.5 cm）15 min，提取血清并分裝，-40 ℃凍存待檢；選用URIT-660 型酶標(biāo)儀（桂林優(yōu)利特公司）檢測(cè)血漿DA、5-羥色胺（5-HT）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平，試劑盒（酶聯(lián)免疫法）均購(gòu)自北京生研生物，操作均按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.6 不良反應(yīng)觀察

記錄患兒在治療過(guò)程中發(fā)生的相關(guān)不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件包處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料、計(jì)數(shù)資料分別以、百分比表示，分別行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，治療組總有效率是92.16%，顯著高于對(duì)照組的76.47%（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 兩組YGTSS 評(píng)分比較

治療后，兩組YGTSS 中運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)評(píng)分、缺損評(píng)分及其總分均顯著降低（P＜0.05），以治療組為著（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組YGTSS 評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on YGTSS scores between two groups ()

表2 兩組YGTSS 評(píng)分比較（ ）Table 2 Comparison on YGTSS scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.3 兩組中醫(yī)癥狀積分和MHS-CA、PedsQL4.0 評(píng)分比較

治療后，兩組中醫(yī)癥狀積分均顯著降低，但MHS-CA、PedsQL4.0 評(píng)分均顯著增高（P＜0.05），以治療組改善更顯著（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組中醫(yī)癥狀積分和MHS-CA、PedsQL4.0 評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on TCM symptom score and MHS-CA and PedsQL4.0 scores between two groups ()

表3 兩組中醫(yī)癥狀積分和MHS-CA、PedsQL4.0 評(píng)分比較（ ）Table 3 Comparison on TCM symptom score and MHS-CA and PedsQL4.0 scores between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.4 兩組血漿DA、5-HT、NSE 水平比較

治療后，兩組血漿DA、5-HT、NSE 水平均顯著下降（P＜0.05）；且治療后，治療組血漿DA、5-HT、NSE 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組血漿DA、5-HT、NSE 水平比較（ ）Table 4 Comparison on serum DA,5-HT and NSE levels between two groups ()

表4 兩組血漿DA、5-HT、NSE 水平比較（ ）Table 4 Comparison on serum DA,5-HT and NSE levels between two groups ()

與同組治療前比較：*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較：▲P＜0.05*P ＜ 0.05 vs same group before treatment;▲P ＜ 0.05 vs control group after treatment

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組發(fā)生嗜睡2 例，腹脹1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是5.88%；治療組發(fā)生嗜睡2 例，腹痛、頭暈各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率是7.84%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥作為一種臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變的神經(jīng)精神疾病，以不避親疏的發(fā)聲和多種運(yùn)動(dòng)聯(lián)合抽動(dòng)癥狀為主要特點(diǎn)，約半數(shù)患兒共患一種或多種行為障礙，可因抽動(dòng)癥狀及共患病引起功能損害和預(yù)后不良，病情遷延至成年或終身，嚴(yán)重影響個(gè)性心理品質(zhì)健康發(fā)展及生活質(zhì)量。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為其病因主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（基底神經(jīng)節(jié)、額葉等）發(fā)育缺陷、遺傳、器質(zhì)性腦病變等，在神經(jīng)心理因素（如心理創(chuàng)傷、過(guò)度驚嚇、精神緊張等）及感染、食物、環(huán)境、頸椎損傷等誘因刺激下，可引起腦中DA、腎上腺素、5-HT 等神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂，大腦皮層抑制機(jī)制的興奮性降低，從而產(chǎn)生抽動(dòng)癥狀[11]。因此，糾正DA 能系統(tǒng)失調(diào)是目前臨床治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的關(guān)鍵思路之一。硫必利為苯酰胺類藥物，主要通過(guò)與紋狀體和邊緣系統(tǒng)的D2 受體結(jié)合，發(fā)揮阻滯超敏感DA 受體、抑制神經(jīng)功能亢進(jìn)、改善神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙及精神運(yùn)動(dòng)行為障礙的作用，從而達(dá)到治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的目的；同時(shí)與典型抗精神病類藥物相比，本品對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較少[12]。但此類西藥仍存在不宜長(zhǎng)期服用、作用單一、病情易反復(fù)等不足之處，一定程度上限制了其臨床使用。

近年來(lái)中醫(yī)整體觀念、長(zhǎng)期不良反應(yīng)低、藥效全面等特征在治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥時(shí)顯現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)將該病歸為抽搐、慢驚風(fēng)等范疇，其病因是多方面的，與先天稟賦不足、情志失調(diào)、感受外邪等因素有關(guān)，病位主要在肝，與脾、腎皆相關(guān)，多由肝郁化火，引動(dòng)肝風(fēng)，脾虛不運(yùn)，痰濁內(nèi)蘊(yùn)，肝風(fēng)挾痰上擾而引發(fā)。治療上應(yīng)以熄風(fēng)化痰為基本原則。菖麻熄風(fēng)片為純中藥制劑，主要由天麻、石菖蒲、遠(yuǎn)志、珍珠母、白芍5 味藥材經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝精制而成，有平肝潛陽(yáng)、豁痰定抽、熄風(fēng)止動(dòng)、寧心安神等諸多功效，高度契合小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)挾痰證之中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)。相關(guān)研究文獻(xiàn)表明，菖麻熄風(fēng)片含有天麻素、石菖蒲揮發(fā)油、遠(yuǎn)志皂苷、白芍總苷、芍藥苷元等活性成分，具有抑制苯二氮和DA 受體、降低腦內(nèi)DA 含量、抑制骨骼肌興奮、保護(hù)神經(jīng)、鎮(zhèn)靜安眠、益智健腦、抗驚厥等多重藥理作用[13]。文獻(xiàn)顯示，與常規(guī)抗精神病西藥相比，菖麻熄風(fēng)片治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥的癥狀總積分下降更明顯，不良反應(yīng)更少，綜合療效確切[14]。本研究中，較之對(duì)照組（76.47%），治療組總有效率（92.16%）顯著提高，且治療后對(duì)YGTSS評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分和MHS-CA、PedsQL4.0 評(píng)分的改善效果均顯著優(yōu)于對(duì)照組；同時(shí)兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異。說(shuō)明菖麻熄風(fēng)片聯(lián)合硫必利治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥療效較好，患兒耐受性良好。

中樞神經(jīng)遞質(zhì)失衡是小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的重要發(fā)病機(jī)制。其中DA 能系統(tǒng)異常與此病關(guān)系尤為密切，DA 作為腦內(nèi)重要的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)運(yùn)動(dòng)和注意力控制起重要作用，DA 能神經(jīng)分支沖動(dòng)致使DA 釋放入突觸間隙，引起紋狀體DA 活動(dòng)過(guò)度，并通過(guò)與D1、D2 受體結(jié)合促進(jìn)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)興奮或去抑制，最終引發(fā)抽動(dòng)癥狀[15]。5-HT 屬于抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，一方面可通過(guò)拮抗突觸后超敏感的DA 受體引起的中樞興奮，另一方面對(duì)精神活動(dòng)起普遍抑制和穩(wěn)定作用，參與調(diào)節(jié)睡眠、精神、情緒等各種情緒行為；而多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒機(jī)體存在5-HT 系統(tǒng)功能反饋性上調(diào)，但與DA 能系統(tǒng)功能亢進(jìn)相比仍相對(duì)代償不足，從而導(dǎo)致一系列異常活動(dòng)和刻板行為，并與強(qiáng)迫癥等伴發(fā)疾病有關(guān)[16]。NSE 是神經(jīng)元中干預(yù)糖酵解的特異性酶，正常情況下其含量較低，根據(jù)多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒神經(jīng)功能紊亂及神經(jīng)損傷程度NSE 濃度呈現(xiàn)不同水平高表達(dá)狀態(tài)，而NSE 水平上升還可通過(guò)增強(qiáng)神經(jīng)毒性、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞活躍、一氧化氮依賴等途徑，加劇腦損傷，參與病情進(jìn)展[17]。本研究中，治療后治療組血漿DA、5-HT、NSE 水平均顯著低于對(duì)照組；提示，小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥采用菖麻熄風(fēng)片聯(lián)合硫必利治療在糾正神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、減輕神經(jīng)功能損傷方面更有優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，菖麻熄風(fēng)片聯(lián)合硫必利治療小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥能安全有效地緩解患兒臨床癥狀，改善患兒心理健康狀況及生活質(zhì)量，糾正體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，減輕神經(jīng)損傷，整體療效較為滿意，值得臨床推廣應(yīng)用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突