基于數據挖掘研究國醫(yī)大師周仲瑛治療結締組織病合并間質性肺病證治規(guī)律

李玲，陸燕，葉放，周學平

1. 南京中醫(yī)藥大學泰州附屬醫(yī)院，江蘇 泰州 225300

2. 江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029

3. 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院國醫(yī)大師周仲瑛傳承研究工作室，江蘇 南京 210029

結締組織?。–TD）是一類免疫功能紊亂的慢性炎癥性疾病，常累及全身多個臟器及系統。其中肺臟作為結締組織病受累的器官之一，間質性肺病（ILD）發(fā)病率逐年升高，后期轉變?yōu)榉伍g質纖維化，引起呼吸衰竭，是造成CTD 直接或間接死亡的原因[1]。結締組織病合并間質性肺?。–TD-ILD）是西醫(yī)學病名，中醫(yī)學尚無與之完全相對應的病名。因其臨床表現以干咳、咯痰、胸悶、氣喘為主，中醫(yī)學者認為肺痹、肺痿均可描述此類疾病[2]，隨著中醫(yī)學者研究本病日益增多，其療效與優(yōu)勢逐漸體現[3-5]。

首屆國醫(yī)大師周仲瑛教授從醫(yī)七十余載，在辨治CTD-ILD 方面有其獨特經驗，用藥精妙，療效顯著。本研究收集和整理了周仲瑛教授辨治CTD-ILD的醫(yī)案，現通過數據挖掘對周仲瑛教授治療本病的臨證思路和用藥特點分析如下。

1 臨床資料

1.1 病案來源本研究病案來源于國醫(yī)大師周仲瑛教授工作室的臨床醫(yī)案數據庫，對該數據庫CTDILD 病案進行提取，將結果導出構建周仲瑛教授治療CTD-ILD 的數據庫，按納入排除標準篩選出128 份醫(yī)案。

1.2 納入標準符合《2018 中國結締組織病相關間質性肺病診斷和治療專家共識》[6]診斷為CTD-ILD；醫(yī)案數據完整，且就診次數在2 次及以上。

1.3 排除標準醫(yī)案數據不完整或缺失無法完善者；就診次數不足2 次；重復醫(yī)案。

1.4 數據規(guī)范數據規(guī)范化操作參考《中醫(yī)臨床醫(yī)案數據挖掘研究數據規(guī)范化標準》執(zhí)行。規(guī)范化中醫(yī)藥術語標準參照第七版中醫(yī)藥高等教育教材《中醫(yī)診斷學》；使用的藥物參照《中國藥典》及第七版中醫(yī)藥行業(yè)高等教育教材《中藥學》和《中華本草》對藥物名稱進行規(guī)范。

1.5 數據分析采用數據處理平臺SPSS Modeler18.0和SPSS26.0 對醫(yī)案數據進行頻數分析、關聯分析及聚類分析，對計量性趨勢數據運用EXCEL2019 進行數據處理與解構分析。

2 結果

2.1 病種頻次分析按納入排除標準篩選出128 份CTD-ILD 醫(yī)案，涉及病種及分布，見表1。

表1 病種頻數分析

2.2 癥狀頻次分析共有151 個癥狀，頻次≥10 次的所有癥狀中咳嗽、口干、氣喘、胸悶、痰黏、疲勞乏力是最主要的癥狀，頻率遠大于其他癥狀。見表2。

表2 癥狀頻數分析（頻次≥10 次）

2.3 舌象頻數分析頻次≥10 次的所有舌象中舌質暗、苔薄黃膩頻率最高，明顯高于其他舌象頻率。見表3。

表3 舌象頻數分析（頻次≥10 次）

2.4 脈象頻數分析頻次≥5 次的所有脈象。其中脈細滑、脈細、脈小滑數頻率顯著高于其他脈象。見表4。

表4 脈象頻數分析（頻次≥5 次）

2.5 病機頻數分析頻次≥5 次的病機，其中氣陰兩傷、痰瘀阻肺頻率顯著高于其他病機。見表5。

表5 病機頻數分析（頻次≥5 次）

2.6 藥物頻數分析在128 份醫(yī)案中，共涉及中藥193 味，藥物頻次≥30 次的中藥，高頻藥物有南沙參、北沙參、麥冬、蘇子、太子參、炙僵蠶、桃仁、炙桑白皮、生黃芪、老鸛草等。見表6。

表6 藥物頻數分析（頻次≥30 次）

2.7 CTD-ILD 癥狀與病機關聯結果運用關聯規(guī)則算法，分析CTD-ILD 各癥狀與病機之間的內在聯系，提取支持度＞10%且置信度＞22%的代表性癥狀，見圖1。結果顯示氣陰兩傷與痰少、便溏、納差、口干、咯痰、咳嗽、疲勞乏力置性度較高；痰瘀阻肺與關節(jié)疼痛、咯痰、痰少、氣喘、咳嗽置性度較高；肝腎虧虛與關節(jié)疼痛置性度較高；脾虛肺弱與便溏置性度較高。

2.8 CTD-ILD 病機與藥物關聯結果 見圖2。提取支持度＞9%且置信度＞40%的病機與藥物關聯項集。氣陰兩傷與南沙參、北沙參、麥冬、太子參、黃芪的置信度較高，痰瘀阻肺與紫蘇子、桃仁、魚腥草、炙僵蠶、澤漆、法半夏、老鸛草置信度較高。

圖2 病機與藥物關聯規(guī)則網絡圖

2.9 聚類分析見圖3。使用SPSS Statistics 21.0 統計軟件對高頻藥物進行系統聚類分析。

圖3 中藥聚類分析樹狀圖

為進一步探求這128 份醫(yī)案中周仲瑛教授的辨治及用藥經驗的共性，根據K-均值聚類分析方法進行研究，得出4 類組合。見表7。

表7 中藥聚類組合

3 討論

3.1 病證結合、審證求機是辨治CTD-ILD 的原則從病種及癥脈頻次數據表分析得知，咳嗽、氣喘、胸悶、咯痰是CTD-ILD 最主要的癥狀。從癥狀頻次表中還可見關節(jié)疼痛、晨僵、口眼干澀、氣短、乏力、皮疹隱隱、肌膚甲錯等肺外癥狀，周仲瑛教授認為CTD-ILD 雖肺內癥狀大多相似，但因原發(fā)病種不同，機制復雜，往往表現肺外癥狀的差異性。類風濕關節(jié)炎伴隨關節(jié)疼痛，晨僵，腫脹；干燥綜合征多有口眼干澀，氣短，乏力；系統性紅斑狼瘡、皮肌炎患者，常見發(fā)熱，皮疹隱隱，肌無力；硬皮病患者，肌膚甲錯，雷諾現象。周仲瑛教授臨床舌脈辨證，常見多種病理因素錯雜所致。舌質暗，隱紫，脈細弦，多因本病“久病入絡”，血流不暢成瘀；苔黃薄膩或舌邊齒印，脈弦滑，多由痰濕內生所致；如舌干，有裂紋，脈細弦，考慮精血虧虛不能濡養(yǎng)。

從病機頻次統計可以看出，主要病機有氣陰兩傷、痰瘀阻肺、肝腎虧虛、脾虛肺弱、風濕痹阻等。CTD-ILD 臨床癥候錯綜復雜，周仲瑛教授強調“審證求機”，抓住潛在病機、隱證存在及證候動態(tài)演變的內在本質[7]。本病外感邪實，痹阻機體，導致氣血津液運化失司，《臨證指南醫(yī)案》謂：“風寒濕三氣合而為痹，然經年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰?！惫士梢婏L濕痹阻，痰瘀阻肺。此病遷延日久，損耗本體，累及臟腑，故病機常見氣陰兩傷、肝腎虧虛、脾虛肺弱。

周仲瑛教授認為不同疾病的發(fā)病特點，應當緊扣病證結合的辨治思路。從癥狀和病機關聯挖掘結果得知干咳、氣喘、胸悶，口干，乏力，關節(jié)疼痛，多見于干燥綜合征和類風濕關節(jié)炎患者，常和氣陰兩傷、風濕痹阻相關聯；咯痰，皮疹隱隱，肌膚甲錯，乏力，便溏癥狀多見于系統性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病等患者，常與痰瘀互結、脾虛肺弱、肝腎虧虛相關聯。

3.2 通潤之法，復法施治是治療CTD-ILD 的關鍵周仲瑛教授認為疑難雜癥普遍存在復合病機兼夾、復雜、多變等致病特征[8]，故在本病治療時擅長“知常達變，復法施治”，這不是簡單的病機疊加，而是對疾病本質的理解。本病邪久羈之，臟腑失調，虛實夾雜，周仲瑛教授提出以通、潤二法治之。當痰濕、血瘀等有形之邪痹阻機體，應以“通”為用，祛邪治標，使得邪去滯散。同時肺為嬌臟，喜潤而惡燥，脾腎乃先后天之本，久病耗之，均需“潤”養(yǎng)臟腑，使得肺脾腎得以充養(yǎng)，固本之源。

從用藥頻次和病機藥物關聯分析得知，止咳化痰藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥，多是通法代表藥物，用于痰瘀互結，風濕痹阻證；益氣養(yǎng)陰藥、補益肺脾藥、補益肝腎多為潤法代表藥物，常與氣陰兩傷、脾虛肺弱、肝腎虧虛相關聯。

從中藥頻次表分析，128 份處方共涉及193 味中藥，止咳化痰藥使用頻率較多，周仲瑛教授提及痰邪因性質不同故祛痰之藥有別。如見黃痰，質黏，常用黃芩、竹茹、魚腥草等清熱化痰藥；如見痰清，色白，有沫，多用紫蘇子、干姜、桂枝等溫化寒痰藥；若清晨或餐后咯痰，多為濕痰，可用茯苓、陳皮、法半夏；若痰厚濁難咯，喘憋，用桑白皮、葶藶子；對于風痰頑疾，久病入絡，周仲瑛教授善用蟲類藥搜風剔絡，常用僵蠶、地龍；還擅用澤漆配伍桑白皮、地骨皮治療肺熱咳喘；澤漆與半夏合用，多見于痰飲喘咳。但澤漆有毒，故臨床不宜久用，用量需謹慎。

此外，按藥物功效歸類，活血化瘀藥使用的頻次排序居前位?！督饏T鉤玄》曰：“痰挾瘀血，遂成窠囊。”《血證論》曰：“須知痰水之壅由瘀血使然?！本菍μ叼龌セ恼撌?。周仲瑛教授認為痰瘀病機復合轉化，互相膠著，在疾病中形成惡性循環(huán)，繼而耗傷生理之津血，故在化痰同時選用活血化瘀藥物，藥物頻次表中桃仁、茜草、丹參、鬼箭羽、蘇木等高頻出現。桃仁具有活血散瘀、止咳平喘、潤腸通便的功效，如遇大便干結者，肺與大腸相表里，更適合選用桃仁組方；茜草具有涼血活血、祛瘀通經、治風濕痹痛的功效，蘇木的主要功效是行氣、破瘀、消腫、止痛，在關節(jié)痹痛方面選用此二藥，功效更優(yōu)；鬼箭羽具有活血化瘀、通經活絡、解毒消腫的功用，周仲瑛教授多用鬼箭羽配伍生地黃、牡丹皮，起到涼血化瘀的作用，可改善結締組織病中血管炎的病變。

《醫(yī)宗金鑒》所言“最虛之處，便是容邪之處”，“邪實”致使“肺虛”，“肺虛”易感“邪實”，循環(huán)往復，邪實本虛，惡相疊生。根據頻數分析和關聯規(guī)則分析結果顯示，本病多見氣陰兩傷證，脾虛肺弱，肝腎虧虛，故需加以“潤”之本源。高頻藥物表分析得知，南沙參、北沙參、麥冬、太子參、黃芪、炙鱉甲等養(yǎng)陰益氣藥，有清潤、溫潤、咸潤之別，潤而不膩，未阻礙氣運，得以滋養(yǎng)而不助邪。南、北沙參，麥冬為甘寒清潤之品，養(yǎng)陰生津、清熱、潤肺止咳，以養(yǎng)肺陰；太子參、黃芪溫潤之品，補益肺脾之氣；鱉甲咸潤，有潛陽滋陰、清熱除蒸、軟堅散結之功效，且能調節(jié)免疫，固本補虛。

3.3 數方并投，專藥多效從系統聚類分析所知，核心組方大致分為四列，從這些處方藥物的藥性及功效來看，第一列以益氣養(yǎng)陰、涼血化瘀為主；第二列以益氣養(yǎng)陰、祛痰通絡為主；第三列以健脾祛痰、補肺養(yǎng)陰為主；第四列以養(yǎng)陰益氣、補益肝腎、祛風除濕為主。每列組方都揭示了本病多由復合病機所致的實質，周仲瑛教授在臨證中除了改善患者的肺系癥狀，并且針對原發(fā)病進行免疫調節(jié)。

聚類分析結果顯示，在四列核心組方中，養(yǎng)陰益氣為主要治則治法，核心方為沙參麥冬湯、麥門冬湯加減。結合周仲瑛教授實際診療病案數據分析，干燥綜合征合并間質性肺病就診比例較高。因干燥綜合征患者多為津液枯涸，臟腑失去濡養(yǎng)，故多病在上中二焦，肺胃津傷，出現口眼干澀，少氣干咳，納差形瘦。病程日久，多易出現虛火灼肺，氣陰兩傷的局面?！稖夭l辨》曰：“燥傷肺胃陰分，或熱或咳者，沙參麥冬湯主之。”《醫(yī)學心悟》中的貝母瓜蔞散記載用于肺燥咳嗽，咯痰不利，咽喉干痛，舌紅少苔而干，故周仲瑛教授常用沙參麥冬湯、生脈散、貝母瓜蔞散加減，使得津布德澤，肺生光輝。

從聚類分析結果顯示，第一列中添加了清熱涼血化瘀的方藥，常以炙鱉甲、生地、地骨皮、功勞葉、桃仁、鬼箭羽為主，出自青蒿鱉甲湯、犀角地黃湯加減?！稖夭l辨》曰：“夜熱早涼，熱退無汗，熱自陰來者，青蒿鱉甲湯主之?！毕堑攸S湯是清熱涼血散瘀專方。周仲瑛教授常選用2 湯治療系統性紅斑狼瘡、皮肌炎患者出現發(fā)熱、紅赤斑疹，血尿、蛋白尿等癥狀。第二列組方中止咳化痰藥中多以桑白皮、紫蘇子、橘皮、半夏、桔梗為主，以二陳湯為基礎方。周仲瑛教授選擇祛痰藥多配伍理氣藥，祛濕藥，使得氣順濕去則痰消。第三列組方中可以看出健脾祛濕的核心藥物有黨參、太子參、黃芪、茯苓、焦白術、玉竹、砂仁、炙甘草，來源于四君子湯和參苓白術散，周仲瑛教授認為肺脾氣虛，失于健運，水濕內停；久病氣虛，累及陰血；肺虛痰滯，氣逆不降；故選用2 者補氣健脾，培土生金之法，治療肺脾氣虛兼夾痰濕的咳嗽證。第四列組方中，加用補益肝腎，祛風除濕為主的藥物，如老鸛草、腫節(jié)風、補骨脂、雞血藤、山萸肉、制黃精。年老病久肝腎虧虛時，陰虛及血，則筋脈失養(yǎng)，金水不生而肺燥，故周仲瑛教授多用雞血藤，山萸肉，制黃精、補骨脂，老鸛草等藥物填精潤燥，補益通絡。

通過對128 份醫(yī)案的挖掘數據，發(fā)現周仲瑛教授治療本病的特色用藥，往往一藥多效。功勞葉可清熱補虛，止咳化痰，補益肝腎，當結締組織病出現反復發(fā)熱，腰膝酸軟，伴有咳嗽氣喘時，周仲瑛教授善用此藥。白僵蠶既可治療結締組織病的關節(jié)痹痛及皮疹紅斑，對間質性肺病的咳嗽、氣喘癥狀亦有效果。老鸛草具有祛風活血、祛痰鎮(zhèn)咳的作用，周仲瑛教授選擇老鸛草既治療結締組織病中的關節(jié)痹痛，又兼治間質性肺病的咳嗽咯痰。穿山龍可以抑制免疫介質釋放，抑制炎癥，有平喘、降糖等作用，周仲瑛教授使用穿山龍既治療結締組織病中的風濕痹痛，又緩解間質性肺病氣喘的癥狀。

綜上所述，本研究通過數據挖掘對周仲瑛教授辨治CTD-ILD 的經驗進行分析總結，對指導臨床用藥有重要意義。但因納入的醫(yī)案病種分布及診次不均，可能給分析結果帶來一定的偏倚，加之數據挖掘方法有其自身局限性，還需深入臨床實踐驗證。