糖尿病、肝硬化及其交互作用對膿毒癥患者并發(fā)急性腎損傷的影響

童麗珍 林明江 邢 柏

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診科，海南海口 570100

膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)所引起的可導(dǎo)致器官功能障礙并危及生命的疾病[1]。近年來，膿毒癥已成為全球主要的醫(yī)療健康問題，具有患病率高、病死率高、治療費用高的特點[2]。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥發(fā)生的誘因眾多，其中包括糖尿病及肝臟疾病[3-7]。而在重癥監(jiān)護室中，急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是膿毒癥患者常見的并發(fā)癥[8-9]，這可能與膿毒癥患者腎血流量減少及液體復(fù)蘇后腎血管阻力增加有關(guān)[10]。研究顯示，與其他慢性疾病相比較，糖尿病及肝臟疾病更易導(dǎo)致膿毒癥患者并發(fā)AKI[11-13]，兩個危險因素對疾病的聯(lián)合影響可能超過其對疾病的單獨影響之和，即這兩個危險因素之間存在交互作用。研究危險因素間的交互作用對疾病的預(yù)防及預(yù)后評估均有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性研究，收集2016 年1 月至2021年12 月海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院急診重癥監(jiān)護室（emergency intensive care unit，EICU）收治的膿毒癥患者作為研究對象。AKI 的診斷參照全球腎臟病預(yù)后組織制訂標(biāo)準(zhǔn)[14]；肝硬化的診斷參照《肝硬化診治指南》制訂標(biāo)準(zhǔn)[15]；糖尿病的診斷參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020 版）》制訂標(biāo)準(zhǔn)[16]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合2016 年歐洲重癥醫(yī)學(xué)會發(fā)布的Sepsis-3.0 國際共識中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]；②年齡≥18 歲；③臨床資料完整；④在EICU 停留時間≥24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18 周歲；②臨床資料不完整；③住院時間＜24 h或入住EICU 24 h 內(nèi)死亡的患者。根據(jù)以上入組標(biāo)準(zhǔn)，共納入2 102 例膿毒癥患者，其中男1 238 例（58.59%），女864 例（41.10%）；年齡19～103歲，平均（67.70±13.39）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（LW2023047）。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集納入患者的一般資料，包括性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、生命體征及入住ICU 第1 個24 h的膿毒癥相關(guān)性器官功能衰竭評價（seguential organ failure assessment，SOFA）評分。

1.2.2 實驗室檢查 所有患者進(jìn)入EICU 后抽取靜脈血5 ml 離心10 min（3 000 r/min，離心半徑8 cm），分離血清、血漿后保存于-70℃醫(yī)用冰箱待測。采用羅氏日立7600 全自動生化分析儀測定血乳酸；采用邁瑞全自動血液分析儀（BC-5000）測定血糖、血肌酐、肝功能。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件及R 4.1.2 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗。不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q）]表示，采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗。采用二分類logistic 回歸分析篩選出膿毒癥患者并發(fā)AKI 的獨立危險因素。變量賦值見表1。通過R 軟件計算相乘交互作用的P 值及相加交互作用的3 個指標(biāo)：RERI、AP 和S 的點估計值及95%CI，若RERI 和AP 的置信區(qū)間包含0，S 的置信區(qū)間包含1，則表明因素間不存在相加交互作用。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 logistic 回歸分析變量賦值

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

以是否并發(fā)AKI 為終點，將膿毒癥患者分為伴AKI 組及不伴AKI 組進(jìn)行單因素分析。兩組性別、年齡、高血壓、惡性腫瘤、糖尿病、肝硬化、白細(xì)胞計數(shù)、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、C-反應(yīng)蛋白（C-reaction protein CRP）、1 h 乳酸值、SOFA 評分、平均動脈壓比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床資料比較

2.2 膿毒癥患者并發(fā)AIK 的影響因素的二元logistic回歸分析

以膿毒癥患者是否并發(fā)AKI 為因變量，以表2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的單因素設(shè)為自變量行二元logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，女性、較高的平均動脈壓是膿毒癥患者并發(fā)AKI 的獨立保護因素（OR＜1，P＜0.05）；高血壓、糖尿病、肝硬化，高水平炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、CRP）、1 h 乳酸值、SOFA 評分是影響膿毒癥患者并發(fā)AKI 的獨立危險因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3。

表3 膿毒癥患者并發(fā)AKI 的影響因素的二元logistic 回歸分析

2.3 糖尿病、肝硬化對膿毒癥患者并發(fā)AKI 的交互作用

調(diào)整高血壓、白細(xì)胞計數(shù)、CRP、1 h 乳酸值、SOFA 評分等因素后，糖尿病及肝硬化對膿毒癥患者并發(fā)AKI 有相加及相乘交互作用。相乘交互作用分析見表4，相加作用分析見表5、圖1。

圖1 相加交互作用示意圖

表4 糖尿病和肝硬化相乘交互作用

表5 糖尿病和肝硬化相加交互作用

3 討論

膿毒癥是宿主和感染性病原體之間相互作用的結(jié)果，其高患病率及高病死率是需要解決的全球性醫(yī)療問題。有研究顯示，在重癥監(jiān)護患者中，AKI 發(fā)病率已達(dá)50%[18]，而當(dāng)嚴(yán)重的膿毒癥患者并發(fā)AKI時，其死亡率將達(dá)到70%[9]。因此，提前干預(yù)影響膿毒癥患者并發(fā)AKI 的因素，對該疾病的預(yù)防及治療具有重要意義。

膿毒癥患者由于炎癥反應(yīng)及器官功能紊亂，易出現(xiàn)胰島素抵抗與應(yīng)激性高血糖[19]。有研究顯示，當(dāng)血糖值＞11.11 mmol/L 時，機體感染率增加[2]，這與糖尿病誘發(fā)膿毒癥可能與血糖水平升高及血糖依賴性免疫反應(yīng)改變相關(guān)的結(jié)論一致[20]；一項薈萃分析指出，合并糖尿病的膿毒癥患者AKI 的發(fā)生率顯著增加[21]。肝硬化是臨床上常見的慢性疾病，該病是繼心臟病、腦卒中、胸科疾病及癌癥之后的第五大致死疾病[22]。研究顯示，與無肝硬化患者比較，合并肝硬化患者膿毒癥的死亡率高出4 倍[23]；有研究報道，肝硬化患者中約1/3 出現(xiàn)了AKI，且其死亡率較無AKI 患者增加了6 倍[24]。有文獻(xiàn)指出，在膿毒癥患者中，合并糖尿病更易出現(xiàn)終末期器官并發(fā)癥，而慢性肝病患者較其他基礎(chǔ)疾病患者更易出現(xiàn)不良結(jié)果[3]。相關(guān)研究顯示，膿毒癥患者合并糖尿病會增加AKI 發(fā)生的風(fēng)險，而AKI為肝硬化患者常見并發(fā)癥，與臨床預(yù)后密切相關(guān)[25]。由此可見，在膿毒癥患者中，與其他基礎(chǔ)疾病比較，糖尿病及肝硬化更為常見，且更易導(dǎo)致AKI 的發(fā)生，當(dāng)糖尿病與肝硬化這兩種疾病共同作用于膿毒癥患者時，AKI 的發(fā)病風(fēng)險可能會顯著升高，通過研究交互作用可以更好地對該疾病進(jìn)行預(yù)防和評估。

本研究將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入二元logistic 回歸模型中進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病、肝硬化，高水平炎癥指標(biāo)（白細(xì)胞計數(shù)、CRP）、1 h 乳酸值、SOFA 評分是膿毒癥患者并發(fā)AKI 的獨立危險因素，合并糖尿病的膿毒癥患者并發(fā)AKI 的風(fēng)險為無糖尿病患者的3.587 倍，而合并有肝硬化的膿毒癥患者并發(fā)AKI 的風(fēng)險為無肝硬化患者的2.766倍，這與膿毒癥患者合并糖尿病或肝硬化更易并發(fā)AKI 的結(jié)論相符。本研究將糖尿病與肝硬化兩個因素進(jìn)行交互作用分析，結(jié)果提示兩個因素對膿毒癥患者并發(fā)AKI 有相加及相乘作用。當(dāng)膿毒癥患者同時患有糖尿病及肝硬化時，其并發(fā)AKI的風(fēng)險是患有其中一種疾病的3.201 倍；糖尿病與肝硬化協(xié)同作用所導(dǎo)致的膿毒癥患者并發(fā)AKI 的風(fēng)險是其他因素所導(dǎo)致的7.586 倍；所有膿毒癥并發(fā)AKI 患者中，糖尿病及肝硬化協(xié)同作用所引起的患者占63.1%。據(jù)研究顯示，在肝硬化患者中，糖尿病的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群，這可能與肝硬化患者胰島素清除障礙及胰島B 細(xì)胞功能障礙有關(guān)[26]，結(jié)合本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、肝硬化兩種疾病在膿毒癥并發(fā)AKI 患者中有相加及相乘交互作用，這提示糖尿病與肝硬化可能有共同作用通路，導(dǎo)致膿毒癥患者并發(fā)AKI 的風(fēng)險顯著高于患有其中一種疾病的患者。

綜上所述，糖尿病及肝硬化存在相加及相乘作用，當(dāng)兩者同時存在時會增加膿毒癥患者并發(fā)AKI 的風(fēng)險。肝硬化患者由于肝臟發(fā)生器質(zhì)性病變，目前尚缺乏理想的治療方法，但糖尿病患者可以通過藥物治療、合理飲食及加強鍛煉等方式將血糖控制在理想水平。因此，在膿毒癥患者特別是合并肝臟病變患者中，可以加強其血糖的管理，減少其AKI 的發(fā)生，從而改善患者的預(yù)后。