克服腫瘤細胞耐藥對于提高膀胱癌療效具有重要意義
——訪徐州市中心醫(yī)院副院長韓從輝教授

文圖/《中國醫(yī)藥導報》 主 筆 潘 鋒

韓從輝教授（前排左一）指導疑難病例分析

膀胱癌是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，我國膀胱癌發(fā)病率處于世界中等水平。徐州市中心醫(yī)院副院長韓從輝教授在接受采訪時強調(diào)，目前在治療包括膀胱癌的抗腫瘤過程中，腫瘤細胞耐藥問題是影響臨床療效的一個十分棘手的難題。膀胱癌成因復雜，與其他惡性腫瘤相比，更易對化療藥物產(chǎn)生耐藥，這也是導致膀胱癌術(shù)后高復發(fā)率主要原因之一。因此，開展腫瘤細胞耐藥分子機制。研究對于克服膀胱癌治療耐藥，提高療效具有十分重要的意義。

膀胱癌成因復雜

韓從輝教授首先介紹說，膀胱腫瘤是常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤之一，世界范圍內(nèi)膀胱癌發(fā)病率居惡性腫瘤第10 位，死亡率居惡性腫瘤的第12 位。在歐美國家膀胱癌發(fā)病率居男性惡性腫瘤第4 位，位列前列腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌之后，在女性惡性腫瘤排在第10 位以后。我國膀胱癌發(fā)病率及死亡率的特點是男性高于女性，其中吸煙習慣和職業(yè)因素占主要原因，但性激素也可能是導致這一差別的重要原因。膀胱癌發(fā)病率在45 歲前處于較低水平，自45 歲開始逐漸升高。我國膀胱癌發(fā)病率處于世界中等水平，2022 年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2022 年我國預計新發(fā)膀胱癌約9.2 萬例，死亡約4.3 萬例。

韓從輝教授說，膀胱癌的發(fā)生是復雜、多因素和多步驟的病理變化過程，既受內(nèi)在遺傳因素影響，又受外在環(huán)境因素影響，其中最顯著的致病危險因素是吸煙和長期接觸工業(yè)化學品。吸煙是目前最為確定的膀胱癌致病危險因素之一，約50%的膀胱癌由吸煙引起，吸煙可致膀胱癌發(fā)生的危險率增加2～3 倍，其危險程度與吸煙強度和時間成正比。長期接觸工業(yè)化學產(chǎn)品也是膀胱癌重要的致病危險因素，常見的工業(yè)化學產(chǎn)品有芳香胺、多環(huán)芳烴和氯化碳氫化合物等。膀胱癌其他可能的致病因素包括慢性感染（細菌、血吸蟲及人乳頭瘤病毒感染等）、使用化療藥物環(huán)磷酰胺、糖尿病藥物吡格列酮、盆腔放療史、長期飲用砷含量高的水或砷污染、染發(fā)等。膀胱癌還可能與遺傳因素有關(guān)，有膀胱癌家族史者發(fā)病危險性增加1 倍。此外，慢性尿路感染、血吸蟲病相關(guān)慢性膀胱炎、殘余尿以及長期異物刺激（留置導尿管、結(jié)石）與肌層浸潤性膀胱癌的發(fā)生關(guān)系密切，這一類膀胱癌常見的病理類型為鱗狀細胞癌和腺癌。國內(nèi)外多項研究發(fā)現(xiàn)膀胱癌發(fā)病機制復雜，除了上述提到的因素外，與表觀遺傳改變、非編碼RNA 功能失調(diào)、炎癥和氧化應激等有關(guān)。

膀胱鏡是確診金標準

韓從輝教授介紹說，血尿是膀胱癌最常見的癥狀，80%～90%的患者以間歇性、無痛性全程肉眼血尿為首發(fā)癥狀，血尿程度可由淡紅色至深褐色不等，多為洗肉水色，可形成血凝塊。有些患者也可表現(xiàn)為初始血尿或終末血尿，前者常提示膀胱頸部病變，后者提示病變位于膀胱三角區(qū)、膀胱頸部或后尿道。僅少數(shù)患者只表現(xiàn)為鏡下血尿，血尿持續(xù)時間、嚴重程度與腫瘤的惡性程度、分期、大小等并不完全一致。膀胱癌患者亦有以尿頻、尿急、尿痛即膀胱刺激征為首發(fā)癥狀，此為膀胱癌的另一類常見的癥狀，常與彌漫性原位癌或肌層浸潤性膀胱癌有關(guān)，而Ta、T1期腫瘤常無此類癥狀。少部分患者通過體檢偶然發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。有很多患者首次就診即為中晚期膀胱癌，這是因為患者無明顯癥狀，無體檢習慣或?qū)﹂g斷無痛性血尿等癥狀未予重視，也未進一步檢查明確血尿的原因；其次，彩超對膀胱內(nèi)＜1 cm或某些位置的膀胱癌常存在漏診；此外，行尿細胞學檢查時大部分患者會因尿中脫落細胞數(shù)較少而導致假陰性。

韓從輝教授強調(diào)，定期體檢對于早期發(fā)現(xiàn)膀胱癌有十分重要的意義，尤其是具有長期吸煙史和接觸芳香族化合物的高危人群，當出現(xiàn)血尿或膀胱刺激征時應引起高度重視，及時就診有助早期發(fā)現(xiàn)膀胱癌。查體首選泌尿系統(tǒng)彩超以了解有無膀胱內(nèi)占位性病變，同時進一步完善泌尿系統(tǒng)CT、尿脫落細胞學檢查和FISH 檢查。傳統(tǒng)超聲檢查無法診斷膀胱原位癌，且對于＜1 cm 和位置隱蔽的占位常容易漏診；多排螺旋CT 可以發(fā)現(xiàn)1～5 mm 大小的較小腫瘤，可以判斷鄰近器官是否受侵犯及是否存在轉(zhuǎn)移，但仍不能診斷原位癌，不能區(qū)分腫大淋巴結(jié)是轉(zhuǎn)移還是炎癥；尿脫落細胞學檢測膀胱癌的敏感性有限，且尿細胞學檢測陰性并不能排除尿路上皮癌的存在，因此仍應進一步行膀胱鏡檢查。膀胱鏡檢查和活檢是診斷膀胱癌的最可靠方法，膀胱鏡可以明確膀胱內(nèi)腫瘤及周圍膀胱黏膜的異常情況，同時可以對可疑病變進行活檢以明確診斷，當尿脫落細胞學檢查陽性或膀胱黏膜表現(xiàn)正常、懷疑有原位癌時，建議行膀胱鏡隨機活檢?；顧z或切除后的病理學檢查是膀胱癌的確診依據(jù)。

根據(jù)分型分期選擇治療方案

韓從輝教授介紹，膀胱癌一般分為非肌層浸潤型膀胱癌（Ta、T1、原位癌）和肌層浸潤性膀胱癌，要根據(jù)腫瘤的分型分期選擇不同的治療方案。一、對于非肌層浸潤的早期膀胱癌通常首選的治療方法是手術(shù)切除，如經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）。建議TURBT 術(shù)后24 小時完成膀胱灌注化療，并進行定期的膀胱鏡檢查以監(jiān)測復發(fā)情況。低危非肌層浸潤性膀胱癌（non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC）不推薦術(shù)后早期和維持膀胱灌注化療，而中高危NMIBC 則需要早期和維持膀胱灌注化療或膀胱灌注免疫治療。對于低危NMIBC 不推薦應用卡介苗（bacille calmette-guerin，BCG），中?；颊咄扑]BCG 灌注1 年，高危NMIBC 建議BCG 灌注1～3 年。TURBT 不能根治膀胱原位癌，必須進一步治療，建議行BCG 灌注。BCG 灌注治療失敗以及極高危和部分高危組的NMIBC 患者，可選擇膀胱根治性切除術(shù)治療，對于拒絕或不適合行膀胱根治性切除術(shù)的患者可以選擇其他治療策略，包括光動力治療、熱灌注療法、基因治療、溶瘤病毒療法等。

二、新輔助化療后聯(lián)合根治性膀胱切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)是目前治療肌層浸潤性膀胱癌（T2～4a、cT2～4a、NO～x、MO）的金標準，也是提高患者生存率、避免局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的有效治療方法，根治性膀胱切除術(shù)可以在腹腔鏡或機器人輔助下進行。多項研究均表明，膀胱癌對以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有很好的反應率，推薦T2～4a、cT2～4a、NOM0（Ⅱ期或ⅢA 期）的患者可采用以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合新輔助化療方案，包括GC（吉西他濱和順鉑）方案和dd-MVAC（劑量密集型MVAC、甲氨蝶呤、長春堿、多柔比星、順鉑）方案，而以PD-1/PD-L1為基礎(chǔ)的免疫單藥或聯(lián)合治療膀胱癌的研究正在進行中，其應用于臨床還需要更多的循證醫(yī)學證據(jù)的支持。

韓從輝教授介紹，目前保膀胱治療也可用于無遠處轉(zhuǎn)移、非原位癌的肌層浸潤性膀胱癌，主要方式是TURBT+術(shù)后放化療。TURBT應盡可能地將腫瘤灶切除干凈；單純放療效果不佳，合理選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切再加上以順鉑或吉西他濱為基礎(chǔ)的同步放化療，效果明顯優(yōu)于單純放療，但需要注意的是TURBT 有嚴格的患者入選標準，應遵循指南進行治療。另外，對于局部晚期轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，目前指南及各項研究中推薦的一線治療首選是含鉑靜脈化療方案，特別是順鉑。而不耐受順鉑或順鉑治療失敗者，如果PD-1 或PD-L1 高表達也可選擇阿替利珠/帕博麗珠單抗等免疫治療，已有研究發(fā)現(xiàn)PD-L1 表達≥5%的患者客觀緩解率可達到28%。

探索膀胱癌細胞耐藥機制

韓從輝教授表示，在抗腫瘤治療過程中腫瘤細胞的耐藥仍是目前臨床面臨的一個十分棘手的難題。膀胱癌的藥物治療多是以順鉑為基礎(chǔ)的化療，順鉑的耐藥多與腫瘤細胞中的藥物轉(zhuǎn)運和代謝改變、降低藥物的攝取和積累、激活谷胱甘肽解毒系統(tǒng)、增強DNA 損傷修復、激活抗凋亡信號通路等有關(guān)。與其他惡性腫瘤類似膀胱癌易對化療藥物產(chǎn)生耐藥，這也是導致其術(shù)后高復發(fā)率主要原因之一。腫瘤復發(fā)后，許多患者對二次化療表現(xiàn)不敏感，這將嚴重影響患者的預后。膀胱癌多種耐藥機制并存且相互關(guān)聯(lián)，它們之間可能相互作用而引起膀胱癌細胞的耐藥性。

韓從輝教授介紹，其團隊在《Regulation of cisplatin resistance in bladder cancer by epigenetic mechanisms》中，系統(tǒng)描述了與膀胱癌順鉑抵抗相關(guān)的表觀遺傳機制，包括DNA 甲基化、非編碼RNA 調(diào)控和m6A 修飾和翻譯后修飾等，這些機制均與膀胱癌順鉑耐藥相關(guān)。近年來，人們對順鉑耐藥性的生物學機制進行了深入研究，其中最為公認的順鉑耐藥性機制有藥物轉(zhuǎn)運和代謝的改變、DNA 修復機制的增強、細胞周期調(diào)節(jié)的改變和細胞凋亡的抑制。當腫瘤細胞獲得DNA、RNA 或蛋白質(zhì)的表觀遺傳修飾，從而改變了一些重要基因的表達或調(diào)節(jié)了其對藥物的反應功能，繼而產(chǎn)生腫瘤細胞生長優(yōu)勢或阻止藥物的細胞毒活性從而產(chǎn)生耐藥。越來越多的研究表明，表觀遺傳學修飾可以通過調(diào)節(jié)多藥耐藥性相關(guān)蛋白來減少水溶性藥物的攝取，增加藥物外排或減少與藥物相關(guān)的程序性細胞死亡。

克服腫瘤細胞耐藥未來方向

韓從輝教授指出，順鉑、吉西他濱、多柔比星和阿霉素等是臨床上常用的膀胱癌治療用藥，但這些藥已經(jīng)具有了較高的耐藥率，其耐藥性產(chǎn)生的相關(guān)機制仍不明確，有待進一步研究。腫瘤干細胞是腫瘤細胞中一種具有自我保護能力和自我更新能力的癌細胞亞群，腫瘤干細胞能夠分化成壽命有限的形態(tài)學和功能豐富的癌細胞，其在腫瘤治療中的作用日益受到重視，但其作用機制尚不明確。膀胱癌干細胞是導致腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥的關(guān)鍵因素，且可能和膀胱癌的復發(fā)和耐藥一起參與了多條信號通路的調(diào)控。因此，深入探索膀胱癌腫瘤干細胞形成的分子機制和生物學特征，是改善腫瘤患者預后關(guān)鍵的有效干預靶點。在基因水平進一步探討膀胱癌干細胞的形成及耐藥性分子機制，將有助于從源頭上根除膀胱癌干細胞。

韓從輝教授說，與傳統(tǒng)的治療方法相比免疫療法具有更精確的選擇性，對健康細胞的損害更小，而且出現(xiàn)不良反應的概率更低，有望成為根治腫瘤的一種有效方法。膀胱癌免疫治療通常使用免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade，ICB）和嵌合抗原受體T細胞（CAR-T 細胞）免疫療法。ICB使用免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）來抑 制PD-1、PD-L1 和CTLA-4 等免疫檢查點的作用，從而提高腫瘤細胞對免疫系統(tǒng)攻擊的敏感性。但膀胱癌免疫療法的局限性也不容忽視，一方面腫瘤細胞可以通過減少腫瘤抗原的表達和激活免疫抑制途徑來逃避免疫系統(tǒng)；另一方面由于腫瘤細胞在免疫治療過程中可能發(fā)生突變，由此進一步降低了患者免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細胞的能力，降低了免疫治療的效果。

韓從輝教授表示，腫瘤細胞可以通過利用腫瘤微環(huán)境來逃避免疫識別從而導致耐藥。為了克服這一障礙，必須通過分析癌細胞的基因組成以及腫瘤微環(huán)境中存在的豐富細胞因子和免疫細胞，來全面了解每個患者的腫瘤微環(huán)境中復雜的分子變化。同時應結(jié)合多種治療方法，通過利用免疫系統(tǒng)內(nèi)的不同成分來提高機體對免疫療法的敏感性，以增加T 細胞反應。近年來，研究人員還探索了將免疫療法與其他治療方式如化療、放療和靶向治療等相結(jié)合的潛力。有臨床前研究表明，將ICI 與化療或放療相結(jié)合可以通過增加腫瘤抗原向免疫細胞的呈遞，以及刺激促炎細胞因子的釋放來增強抗腫瘤免疫反應。阻斷參與腫瘤生長和存活的特定信號通路的靶向治療，也可能通過減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子使癌細胞對免疫攻擊敏感?？傮w而言，新型免疫療法的發(fā)展和不同治療方式的組合為改善腫瘤患者的預后帶來了巨大的潛力和希望，特別是對于那些此前無法治療或晚期腫瘤患者。未來仍需要更多深入研究來了解腫瘤細胞和免疫系統(tǒng)之間的復雜相互作用關(guān)系，探索克服腫瘤細胞耐藥新機制，發(fā)現(xiàn)并確定免疫治療新靶點，從而讓免疫治療效果更好更持久。

韓從輝教授最后指出，目前臨床上尚缺少能夠準確預測膀胱癌細胞復發(fā)及耐藥的生物標志物，未來需要對有效的膀胱癌細胞復發(fā)和耐藥標志物進行進一步研究，探索新的治療靶點，以達到改善膀胱癌療效的目的。腫瘤細胞耐藥機制和影響因素非常復雜，只有對具體機制進行深入分析研究，針對性制訂治療策略，才能有望從根本上扭轉(zhuǎn)腫瘤耐藥的狀況。隨著對腫瘤細胞耐藥機制探索的不斷深入，有望進一步闡明膀胱癌細胞耐藥機制，為解決膀胱癌復發(fā)及耐藥這一難題提供新的思路和策略。

專家簡介

韓從輝，教授，二級主任醫(yī)師，博士生導師，現(xiàn)任徐州市中心醫(yī)院副院長。長期從事膀胱腫瘤的基礎(chǔ)研究和臨床治療工作以及顯微外科技術(shù)在男科疾病中的應用，重點研究方向涵蓋無精子的精道解剖、發(fā)病機制和臨床診療技術(shù)創(chuàng)新、膀胱腫瘤發(fā)病轉(zhuǎn)移機制與臨床診療新技術(shù)創(chuàng)新等，創(chuàng)建的東南大學生殖醫(yī)學研究所和徐州市中心醫(yī)院生殖中心達到國內(nèi)先進水平。國務院政府特殊津貼專家、江蘇省第一批衛(wèi)生領(lǐng)軍人才、江蘇省醫(yī)學創(chuàng)新團隊負責人。以第一完成人先后獲中國醫(yī)藥教育協(xié)會科學技術(shù)獎一等獎、黑龍江省科技進步獎二等獎、中國中醫(yī)藥研究促進會科技進步獎二等獎等多項，2020 年被中共中央、國務院授予全國先進工作者稱號。