阿加曲班序貫療法聯(lián)合rt-PA溶栓治療急性缺血性腦卒中的療效及對(duì)患者出血性轉(zhuǎn)化的影響

余曉斐，張莉，張亞恒

1.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 洛陽 471003；

2.河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院開元院區(qū)重癥醫(yī)學(xué)科，河南 洛陽 471000

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke，AIS)發(fā)病率占腦卒中的69.6%～70.8%，且致殘率、致死率均較高[1]。目前，臨床以溶栓、抗凝、提高腦灌注為主要治療手段。rt-PA是治療AIS的首選藥物，可通過促使纖維蛋白降解、血塊溶解，發(fā)揮溶栓作用，但溶栓具有明確時(shí)間窗，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限[2]。因此，需配合抗凝、抗血小板等藥物治療。阿加曲班屬于抗凝藥物，具有起效快、選擇性強(qiáng)等特點(diǎn)，能可逆性與凝血酶活性位相結(jié)合，阻礙血纖維蛋白形成，抑制凝血因子、蛋白酶C活化，發(fā)揮抗凝作用，且治療時(shí)間窗寬[3]。目前，臨床已有阿加曲班序貫療法聯(lián)合rt-PA 溶栓治療急性缺血性腦卒中療效的相關(guān)研究，但關(guān)于其聯(lián)合使用對(duì)患者出血性轉(zhuǎn)化的影響研究較少。鑒于此，本研究將探討阿加曲班序貫療法聯(lián)合rt-PA 溶栓治療AIS 的療效及對(duì)出血性轉(zhuǎn)化的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年11 月至2022 年11月河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的98 例AIS 患者作為研究對(duì)象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AIS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)CT、核磁共振檢查確診，并確認(rèn)發(fā)病部位、無出血癥狀等；初次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間≤4.5 h；年齡≤65 歲；患者或家屬簽署知情同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：懷疑有出血傾向或既往有出血性病史者；合并感染性疾病者；合并嚴(yán)重臟器功能不全者；入組前接受溶栓治療者；對(duì)本研究藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組49 例。對(duì)照組患者中男性29 例，女性20 例；年齡35～64 歲，平均(49.25±4.71)歲；發(fā)病部位：內(nèi)囊11例、放射冠8例、基底節(jié)區(qū)24例、額頂葉4例、丘腦2例；發(fā)病時(shí)間0.2～4.4 h，平均(2.65±0.49)h；高血脂癥12 例、糖尿病9 例、高血壓21 例、冠心病13 例；吸煙史12 例、飲酒史24 例。觀察組患者中男性31 例，女性18 例；年齡35～65 歲，平均(50.18±4.89)歲；發(fā)病部位：內(nèi)囊12 例、放射冠11 例、基底節(jié)區(qū)18例、額頂葉3例、丘腦5例；發(fā)病時(shí)間0.3～4.4 h，平均(2.78±0.42)h；高血脂癥11 例、糖尿病8 例、高血壓23 例、冠心病15 例；吸煙史13 例、飲酒史21 例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 兩組患者均給予抗血小板、營養(yǎng)神經(jīng)、腦保護(hù)等基礎(chǔ)治療。即將15 mL 舒血寧注射液(北京華潤高科天然藥物有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z11021351)溶入250 mL 生理鹽水，500 mg 胞二磷膽堿注射液(大理藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H53020287)溶入250 mL 生理鹽水，靜脈滴注，1 次/d；將30 mg 依達(dá)拉奉注射液(西安利君制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：H20120042)溶入100 mL生理鹽水，靜脈滴注，2次/d。

1.2.1 對(duì)照組 該組患者給予rt-PA(德國Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，國藥準(zhǔn)字：SJ20160054，批號(hào)：101678)溶栓治療，將0.9 mg rt-PA與0.9%生理鹽水混合稀釋至0.2 mg/mL，其中10%靜脈推注，推注時(shí)間控制在1 min內(nèi)；90%靜脈滴注，滴注時(shí)間控制在60 min 內(nèi)，治療1 次。溶栓結(jié)束后繼續(xù)基礎(chǔ)治療14 d。

1.2.2 觀察組 該組患者給予阿加曲班(三菱田邊制藥公司，國藥準(zhǔn)字：J20170024)序貫療法+rt-PA溶栓治療，rt-PA溶栓治療方案同對(duì)照組，溶栓24 h后，將阿加曲班10 mg與氯化鈉溶液20 mL(0.9%)充分混合，靜脈推注，連續(xù)治療2 d，然后將氯化鈉溶液(0.9%)增加至100 mL，阿加曲班劑量不變，兩者混合后予以靜脈滴注，滴注時(shí)間控制在3 h內(nèi)，2次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法 (1)療效：參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分(NIHSS)擬定療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)估兩組患者治療后療效。90%＜NIHSS 評(píng)分減少幅度≤100%為基本痊愈；46%＜減少幅度≤90%為顯效；18%＜減少幅度≤46%為有效；增加幅度＞18%或減少幅度≤18%為無效。(2)神經(jīng)功能缺損情況：治療前后采用NIHSS 評(píng)分評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能缺損情況，分為正常(0～1 分)、輕度損傷(2～3 分)、中度損傷(4～15 分)、重度損傷(＞15 分)，總分值越低表示神經(jīng)功能缺損恢復(fù)越好。(3)日常生活能力：治療前后采用改良Barthel 指數(shù)(MBI)評(píng)估兩組患者的日常生活能力，分為輕度障礙(＞60分)、中度障礙(41～60分)、重度障礙(21～40 分)、殘疾(0～20 分)，總分值越高表示生活能力越高。(4)生活質(zhì)量：治療前后采用世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量測(cè)定量表(WHOQOL-100)評(píng)估兩組患者的生活質(zhì)量，共100 個(gè)條目，總分值越高提示生活質(zhì)量越好。(5)凝血功能指標(biāo)：治療前后采集兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用萬泰生物全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(型號(hào)：Cairs 200，生產(chǎn)日期：2020年7月)檢測(cè)凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)水平。(6)血清生化指標(biāo)：治療前后采集兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心(半徑8 cm，3 000 r/min，10 min)處理，取上層清液，放置于-20℃冰箱保持待測(cè)；采用磁微粒發(fā)光法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6 (IL-6)、白細(xì)胞介素-2 (IL-2)水平；采用免疫比濁法檢測(cè)C 反應(yīng)蛋白(CRP)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。(7)不良事件：統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期間的不良事件(肝功能損害、顱內(nèi)出血、腎功能損害)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 版統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料行校正或未校正χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料近似服從正態(tài)性分布且具備方差齊性，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為87.76%，明顯高于對(duì)照組的65.31%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.874，P=0.009＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的治療效果比較(例)Table 1 Comparison of treatment effects between the two groups of patients(n)

2.2 兩組患者治療前后的病情相關(guān)量表評(píng)分比較 治療前，兩組患者的MBI、WHOQOL-100 評(píng)分、NIHSS 評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的MBI、WHOQOL-100 評(píng)分明顯高于對(duì)照組，NIHSS 評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的病情相關(guān)量表評(píng)分比較(±s，分)Table 2 Comparison of disease condition-related scale scores between the two groups of patients before and after treatment(±s,points)

表2 兩組患者治療前后的病情相關(guān)量表評(píng)分比較(±s，分)Table 2 Comparison of disease condition-related scale scores between the two groups of patients before and after treatment(±s,points)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的PT、APTT、TT水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的PT、APTT、TT 水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較(±s，s)Table 3 Comparison of coagulation function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s,s)

表3 兩組患者治療前后的凝血功能指標(biāo)比較(±s，s)Table 3 Comparison of coagulation function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s,s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.4 兩組患者治療前后的血清生化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的IL-6、TNF-α、IL-2、CRP 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，觀察組患者的IL-6、TNF-α、IL-2、CRP水平明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的血清生化指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of serum biochemical indicators between the two groups of patients before and after treatment (±s)

表4 兩組患者治療前后的血清生化指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of serum biochemical indicators between the two groups of patients before and after treatment (±s)

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

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2.5 兩組患者的不良事件發(fā)生率比較 觀察組患者治療期間的不良事件總發(fā)生率為12.24%，略低于對(duì)照組的18.37%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.708，P=0.400＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良事件發(fā)生率比較(例)Table 5 Comparison on incidence of adverse events between the two groups of patients(n)

3 討論

AIS 可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、誘發(fā)凝血功能障礙、增加腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是全球常見的致殘、致死疾病之一[6]。溶栓是公認(rèn)治療AIS有效方法之一，rt-PA是被廣泛應(yīng)用于臨床的溶栓藥物，可通過阻礙纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗纖溶、溶栓作用，利于疏通血管，減輕腦組織神經(jīng)損傷。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病后3～4.5 h予以rt-PA靜脈溶栓治療大血管獲益為13%～18%[7-8]。阿加曲班具有輔助溶栓、抑制血管收縮、擴(kuò)張血管、防止血栓形成等作用，可選擇性與凝血酶因子結(jié)合，阻礙血栓形成，以此達(dá)到抗凝的目的。研究指出，阿加曲班抗凝效果較強(qiáng)，且不易引發(fā)血小板減少等出血事件的發(fā)生[9]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，MBI、WHOQOL-100 評(píng)分高于對(duì)照組，NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，PT、APTT、TT 水平高于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥療效確切，可有效改善癥狀、凝血功能。究其原因，rt-PA 纖維酶原親和力較強(qiáng)，可介導(dǎo)纖維酶原刺激纖維蛋白溶解，以此到達(dá)溶栓的目的，且本研究入組患者溶栓時(shí)間窗均在4.5 h以內(nèi)，溶栓效果較為理想。阿加曲班選擇性、親合性較高，可通過與凝血酶活性位點(diǎn)相結(jié)合，影響血小板聚集，發(fā)揮抗凝作用。因此，兩藥聯(lián)合治療優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可達(dá)到提高療效、改善凝血功能的治療效果。此外，阿加曲班具有抑制血栓再形成的作用，利于促進(jìn)病情轉(zhuǎn)歸。

既往研究發(fā)現(xiàn)，AIS導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的病理、生理機(jī)制包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)等，且表明AIS發(fā)生、發(fā)展與炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的炎性因子聯(lián)系密切[10]。研究報(bào)道，AIS 患者發(fā)病時(shí)，機(jī)體可分泌大量IL-6、TNF-α、IL-2、CRP等炎性因子，誘導(dǎo)炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，致使腦損傷加重[11]。IL-6在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用較為復(fù)雜，其水平呈低表達(dá)時(shí)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，其水平呈高表達(dá)時(shí)可導(dǎo)致腦血管細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，致使血管損傷[12]。TNF-α屬于神經(jīng)炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，可激活A(yù)IS患者機(jī)體內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，正常生理狀態(tài)下，其水平呈低表達(dá)，AIS發(fā)病時(shí)TNF-α水平異常升高，且對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有毒性作用[13]。IL-2 參與AIS 患者的炎癥反應(yīng)進(jìn)程，其水平上升可介導(dǎo)IL-6、TNF-α分泌，加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而加重血管損傷[14]。CRP是炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，研究發(fā)現(xiàn)，AIS發(fā)病數(shù)小時(shí)內(nèi)，CRP 水平顯著上升，可加劇神經(jīng)功能損傷[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者的IL-6、TNF-α、IL-2、CRP 水平低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療可抑制炎性因子分泌，并保障安全性。原因在于阿加曲班可通過抑制凝血酶活性，下調(diào)誘發(fā)血栓、炎癥的細(xì)胞因子，發(fā)揮抗凝作用，且出血風(fēng)險(xiǎn)較小，利于控制病情。其聯(lián)合rt-PA治療可從多種途徑抑制血栓形成，提高療效。但本研究樣本量較少，待后續(xù)增大樣本量開展多中心研究，以提高阿加曲班序貫療法與rt-PA溶栓聯(lián)合治療AIS患者的療效證據(jù)強(qiáng)度。

綜上所述，阿加曲班序貫療法+rt-PA 溶栓治療AIS患者療效顯著，可有效抑制炎性因子分泌，改善凝血功能，且安全性較高。