非肌層浸潤性膀胱腫瘤熱灌注化療有效性和安全性的網(wǎng)狀Meta分析

白描，李濤，周思辰，劉穎，劉玉慧

1.陜西省核工業(yè)二一五醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 咸陽 712000；

2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院長安區(qū)醫(yī)院泌尿外科，陜西 西安 710000

膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，臨床診斷時以非肌層浸潤性膀胱腫瘤(non-muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)為主要表現(xiàn)，發(fā)病率居惡性腫瘤第12 位[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國膀胱癌的發(fā)病率約為9 萬/年，死亡率為1.69/10 萬，且其發(fā)病呈現(xiàn)年輕化趨勢[2-3]。臨床上，NMIBC 患者行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection，TUR)后采用膀胱腔內(nèi)化療藥物灌注以期降低腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展成為主要治療策略，然而TUR 后仍有60%～70%的腫瘤復(fù)發(fā)以及部分進(jìn)展至MIBC[4]；雖然中高危NMIBC行BCG灌注效果顯著，但副作用發(fā)生風(fēng)險明顯增加[5]。

熱灌注化療(hyperthermic intravesical chemotherapy，HIVEC)是指將化療藥物加熱至特定溫度，在處于較高溫度時與膀胱黏膜組織發(fā)生作用，以提高化療藥物的灌注療效。研究報道，HIVEC 能夠較膀胱內(nèi)常規(guī)灌注降低約59%的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險[6]。雖然既往研究肯定了HIVEC 的臨床效果，但目前結(jié)論仍不一致。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta 分析方法，綜合評價NMIBC 患者行不同化療藥物HIVEC 的效果，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)或臨床對照試驗(yàn)(clinical controlled trial，CCT)。(2)研究對象：根據(jù)《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》[7]、《歐洲泌尿外科指南》[8]標(biāo)準(zhǔn)診斷為NMIBC 并行TUR 的患者。(3)干預(yù)措施：實(shí)驗(yàn)組在TUR后行HIVEC治療，簡要步驟如下：患者留置三腔尿管，體腔熱灌注儀的進(jìn)水管和出水管分別連接尿管的兩腔，形成循環(huán)灌注系統(tǒng)，設(shè)定溫度40℃～45℃，并設(shè)定治療時間，按照設(shè)定速度將裝有化療藥物的液體灌入膀胱腔內(nèi)。對照組在TUR后行常規(guī)膀胱內(nèi)灌注治療。(4)結(jié)局指標(biāo)：包含復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)包含肌層浸潤性膀胱腫瘤患者的研究；(2)包含其他類型尿路上皮癌的研究；(3)單組率、基礎(chǔ)、綜述、會議類的文獻(xiàn)；(4)采用或更換不同灌注藥物者；(5) HIVEC 治療的循環(huán)溫度未維持在40℃～45℃；(6)無法獲取全文、重復(fù)發(fā)表或僅有摘要的研究；(7)合并有其他影響研究的疾病。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索PubMed、Embase、ScienceDirect、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2022 年7 月，收集關(guān)于NMIBC 在TUR 治療后行HIVEC的對照試驗(yàn)，檢索并評估納入本次研究的參考文獻(xiàn)。英文檢索詞有：hyperthermic intravesical chemotherapy、thermochemotherapy、non muscle invasive bladder cancer、superficial bladder cancer。中文檢索詞有：熱灌注、膀胱腫瘤、膀胱癌。Pubmed 檢索策略如下：#1superficial bladder cancer;#2non muscle invasive bladder cancer;#3#1OR#2;#4thermochemotherapy;#5hyperthermic intravesicalchemotherapy; #6Hyperthermia;#7#4OR#5OR#6;#8#3AND#7。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩名研究者根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)以及提取資料，并交叉核對；如遇到分歧，通過與第三者討論解決。提取的資料包括：作者、國籍、例數(shù)、年齡、灌注設(shè)備型號、腫瘤分期、干預(yù)措施、復(fù)發(fā)例數(shù)、并發(fā)癥例數(shù)、隨訪時間。

1.5 偏倚分析 由兩名研究者對納入研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行獨(dú)立評估，并交叉核對結(jié)果。隨機(jī)對照試驗(yàn)采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RCT 風(fēng)險偏倚評估工具[9]進(jìn)行評價判定，臨床對照試驗(yàn)采用ROBINS-I 量表[10]進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Revman 5.3、Stata 15.1軟件和GeMTC 0.14.3 軟件進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。二分類變量資料采用相對危險度(relative ratio，RR)為效應(yīng)指標(biāo)并評估其95%CI。當(dāng)存在閉合環(huán)時，采用不一致因子(inconsistency factors，IF)及其95%CI為指標(biāo)評價各閉合環(huán)的一致性，如果其95%CI 包含0，則認(rèn)為一致性較好，采用一致性模型進(jìn)行分析；否則認(rèn)為存在明顯不一致性。網(wǎng)狀Meta 分析中設(shè)定4 條鏈，迭代次數(shù)200 000次，其中前20 000次為退火以消除初始值的影響。以潛在的標(biāo)尺縮減參數(shù)(PSRF)評估收斂性，如果PSRF接近或等于1，提示收斂性滿意。繪制排序概率圖，評估有效性和安全性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)1 158 篇，通過逐層篩選后最終納入27 篇研究[11-37]，其中英文7 篇，中文20 篇，包含14 篇RCT，13 篇CCT。行HIVEC治療的藥物有：絲裂霉素、吉西他濱、吡柔比星和表柔比星。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征及偏倚分析 納入研究的基本特征見表1，納入研究的質(zhì)量評價見表2和圖2。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

表2 納入非隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險評價Table 2 Assessment of risk of bias for inclusion in non-randomized controlled trials

圖2 納入隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險評價Figure 2 Assessment of the risk of bias for inclusion in randomized controlled trials

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 網(wǎng)狀關(guān)系圖 4 種不同熱灌注藥物治療NMIBC 的網(wǎng)狀關(guān)系圖見圖3，共形成2 個閉合環(huán)。連接線的粗細(xì)表示研究數(shù)目的數(shù)量，圓點(diǎn)的大小表示干預(yù)措施的合并樣本量。

圖3 網(wǎng)狀關(guān)系圖Figure 3 Network relationship diagram

2.3.2 不一致性檢驗(yàn) 對納入研究進(jìn)行不一致性檢驗(yàn)，節(jié)點(diǎn)分析模型顯示不一致因子IF 為-1.41～0.08，各95%CI 均包含0，提示各指標(biāo)直接比較和間接比較結(jié)果一致，因此采用一致性模型進(jìn)行分析。

2.3.3 復(fù)發(fā)率 術(shù)后1 年復(fù)發(fā)率比較，HMMCvsHTHP、HEPI、HG、常規(guī)灌注的RR (95%CI)分別為1.00(0.23，6.18)、0.75(0.05，11.57)、2.19 (0.43，11.50)、0.26 (0.07，0.84)；HTHPvsHEPI、HG、常規(guī)灌注的RR(95%CI)分別為0.75(0.04，9.99)、2.17(0.46，8.72)、0.26(0.06，0.73)；HEPIvsHG、常規(guī)灌注的RR(95%CI)分別為2.93(0.18，49.48)、0.36(0.03，3.88)；HGvs常規(guī)灌注的RR (95%CI)為0.12 (0.03，0.45)。排序結(jié)果依次為常規(guī)灌注＞HEPI＞HTHP＞HMMC＞HG，見圖4A。術(shù)后2年及以上復(fù)發(fā)率比較，HMMCvsHTHP、HG、常規(guī)灌注的RR (95%CI)為1.17 (0.62，2.15)、1.18 (0.61，2.27)、0.35 (0.22，0.53)；HTHPvsHG、常規(guī)灌注的RR(95%CI)分別為1.00(0.53，1.93)、0.30(0.19，0.46)；Gvs常規(guī)灌注的RR (95%CI)為0.30 (0.17，0.49)。排序結(jié)果依次為常規(guī)灌注＞HMMC＞HTHP＞HG，見圖4B。

圖4 干預(yù)措施有效性和安全性排序圖Figure 4 Ranking of effectiveness and safety of the intervention

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 不良反應(yīng)兩兩比較，HMMCvsHTHP、HEPI、HG、常規(guī)灌注的RR(95%CI)分別為0.51(0.08，2.85)、1.09(0.03，35.60)、4.46(1.00，22.07)、1.21(0.43，3.36)；HTHPvsHEPI、HG、常規(guī)灌注的RR (95%CI)分別為2.18 (0.06，90.25)、8.95 (1.38，71.92)、2.39(0.57，11.56)；HEPIvsHG、常規(guī)灌注的RR(95%CI)分別為4.18 (0.11，147.74)、1.10 (0.04，29.83)；HGvs常規(guī)灌注的RR(95%CI)為0.27(0.07，0.94)。排序結(jié)果依次為HTHP＞HMMC＞常規(guī)灌注＞HEPI＞HG，見圖4C。

2.4 發(fā)表偏倚分析 針對1年復(fù)發(fā)率和2年及以上復(fù)發(fā)率主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行偏倚分析，圖形結(jié)果對稱，分布在漏斗內(nèi)部，提示發(fā)表偏倚可能性較小(圖5)。

圖5 偏倚風(fēng)險漏斗圖Figure 5 Funnel plot of risk of bias

3 討論

本研究率先采用網(wǎng)狀Meta 分析方法系統(tǒng)評價不同化療藥物熱灌注治療NMINC行TUR后的有效性和安全性，主要從1 年復(fù)發(fā)率、2 年及以上復(fù)發(fā)率和不良反應(yīng)發(fā)生率方面進(jìn)行評估。研究發(fā)現(xiàn)，吉西他濱、絲裂霉素、吡柔比星熱灌注均能改善NIMBC患者預(yù)后；其中以吉西他濱療效最佳，且安全性最好。

臨床上，NMIBC 患者采用TUR 術(shù)后膀胱腔內(nèi)化療藥物灌注為主的治療方法，但是存在腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展以及副作用明顯的缺陷[4-5]。因此，有必要尋求新的NMIBC 治療方法。臨床研究數(shù)據(jù)表明，HIVEC 能有效降低膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)率。LAMMERS等[6]研究報道HIVEC組的復(fù)發(fā)率比MMC常溫灌注組降低59%。另有研究表明，HIVEC 和常溫灌注化療的2 年腫瘤復(fù)發(fā)率分別為17.1%和57.5%，10 年無病生存率分別為53%和15%[38]。在2021 年發(fā)表的一篇包含879 例NMIBC患者的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，HIVEC治療NMIBC的有效性優(yōu)于常溫膀胱灌注化療，可顯著降低兩年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率，且不增加毒副反應(yīng)[39]；然而，不同藥物HIVEC治療的有效性和安全性差異仍不清楚。

HIVEC 治療NMIBC 行TUR 后的有效性獲益主要集中在復(fù)發(fā)率的降低上。本研究結(jié)果顯示，在1 年復(fù)發(fā)率方面，吉西他濱、表柔比星、吡柔比星、絲裂霉素HIVEC 治療均優(yōu)于膀胱常規(guī)灌注組，吉西他濱、吡柔比星和絲裂霉素組的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；根據(jù)療效指標(biāo)累積排序概率秩次顯示，吉西他濱HIVEC治療NMIBC 的1 年復(fù)發(fā)率最低。在2 年及以上復(fù)發(fā)率方面，所有藥物HIVEC 治療均優(yōu)于常規(guī)灌注，其中以吉西他濱HIVEC 可能獲益最為顯著。由此可推論，NMIBC 患者TUR 后選擇吉西他濱作為HIVEC 藥物可能取得更為滿意的臨床效果。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，吡柔比星、絲裂霉素HIVEC 后不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險較常規(guī)灌注增加，然而差異無統(tǒng)計學(xué)意義；表柔比星、吉西他濱HIVEC 后并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，其中以吉西他濱安全性最佳。由此可知，吉西他濱HIVEC后能取得滿意臨床效果的同時，并未增加藥物相關(guān)不良反應(yīng)；同時，HIVEC 治療需避免采用吡柔比星和絲裂霉素。然而，受納入研究樣本量的限制，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步論證。

本研究存在的局限性：(1)本Meta 分析中納入的研究中包含RCT 和CCT，不可避免地產(chǎn)生方法學(xué)偏倚，增加研究的異質(zhì)性。(2)納入研究的樣本量普遍偏小，可能存在小樣本效應(yīng)，對結(jié)果產(chǎn)生影響。(3)納入研究中僅包含已發(fā)表中英文文獻(xiàn)，可能存在語言偏倚以及灰色文獻(xiàn)的支持。(4)納入研究間HIVEC 藥物劑量、保留時間及使用周期存在差異，可能存在偏倚。(5)納入研究間膀胱常規(guī)灌注藥物種類尚不統(tǒng)一，仍需后續(xù)研究證實(shí)。(6)納入研究間的腫瘤分期、病理分級尚不一致，降低了評價力度。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，目前HIVEC 治療藥物均能降低NMIBC 患者的1 年和2 年及以上腫瘤復(fù)發(fā)率，以吉西他濱效果最為顯著。然而，HIVEC 后吡柔比星和絲裂霉素毒副作用隨之增加，臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。受納入研究質(zhì)量的限制，本結(jié)論仍需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。