白葡奈氏菌片與新活素聯(lián)合治療慢性肺源性心臟病急性發(fā)作的療效及安全性

范存永，宋志明，張涵

河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科1、心血管內(nèi)科2，河南 開封 475000

慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)是臨床常見心血管疾病，發(fā)病多與肺疾病、肺血管疾病、支氣管疾病等有關(guān)[1-2]。CPHD急性發(fā)作會(huì)導(dǎo)致心肌耗氧量增加，心臟負(fù)擔(dān)加重，未及時(shí)治療會(huì)危及患者生命安全[3]。目前治療急性發(fā)作期CPHD 主要采用氧療、抗感染、解除呼吸道痙攣、強(qiáng)心等方式，雖能有效緩解癥狀，但受多種因素影響整體效果不佳[4]。新活素是重組人腦利鈉肽，具有強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管、延緩心室重構(gòu)等多重作用，已被用于各類心臟疾病救治[5]。白葡奈氏菌片被用來(lái)治療呼吸系統(tǒng)疾病，在改善肺功能方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)[6]，但白葡奈氏菌片與新活素聯(lián)合治療CPHD急性發(fā)作報(bào)道較少。本研究進(jìn)行前瞻性研究，嘗試將兩者聯(lián)合應(yīng)用于CPHD 急性發(fā)作的臨床治療，以期為患者提供更有效的治療方案，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取2020年8月至2022年10月河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的114例CPHD急性發(fā)作患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2018 版《慢性肺源性心臟病基層診療指南》[7]中急性發(fā)作CPHD相關(guān)診斷，并經(jīng)影像檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)合癥狀確診；美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)[8]Ⅱ～Ⅳ級(jí)，肺功能分級(jí)[9]Ⅱ～Ⅲ級(jí)；對(duì)本研究藥物無(wú)禁忌證者；非過敏體質(zhì)者；未參加其他藥物試驗(yàn)者；患者或家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：臟器功能嚴(yán)重不全者；合并急性肺栓塞、免疫系統(tǒng)、腦血管疾病者；心臟手術(shù)史者；精神異常或意識(shí)不清醒者。每例患者隨機(jī)賦予1個(gè)隨機(jī)數(shù)，其中1～38號(hào)為A組，39～76 號(hào)為B 組，77～114 號(hào)為C組，每組38例。三組患者的一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且符合《赫爾辛基宣言》[10]中的相關(guān)原則。

表1 三組患者的一般資料比較[-x±s，例(%)]Table 1 Comparison on the general information among the three groups[-x±s，n(%)]

1.2 治療方法 所有患者均給予基礎(chǔ)對(duì)癥治療，即吸氧、糾正酸堿電解質(zhì)、擴(kuò)張支氣管、利尿、強(qiáng)心等。A組患者給予白葡奈氏菌片+新活素治療。白葡奈氏菌片(品牌：齊魯制藥；規(guī)格：0.3 mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字H37023540)口服，2 片/次，2 次/d。新活素(品牌：成都諾迪康生物制藥；規(guī)格：5 mg：500 U；國(guó)藥準(zhǔn)字S20050033)靜脈滴注，初始以1.5 μg/kg 靜脈沖擊，后0.007 5～0.01 μg/(kg·min)靜滴，靜脈滴注期間根據(jù)患者血壓調(diào)節(jié)滴速。B 組患者給予白葡奈氏菌片治療，用法用量參照A 組。C 組患者給予新活素治療，用法用量參照A組。三組患者均治療1周。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)治療效果：參照相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)[11]，顯效：癥狀消失或基本消失，心功能改善2 級(jí)；有效：癥狀較治療前減輕，心功能改善1 級(jí)；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)或病情加重。顯效、有效計(jì)入總有效率。(2)心肺功能指標(biāo)：采用2300型多普勒超聲診斷儀(品牌：BK Medical ApS)監(jiān)測(cè)治療前及治療1 周后患者安靜狀態(tài)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心肌功能綜合指數(shù)(MPI)、肺動(dòng)脈平均壓(MPAP)、肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)。(3)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)指標(biāo)：采集治療前及治療后1 周外周靜脈血5 mL，離心(轉(zhuǎn)速：3 000 r/min；半徑：8 cm)15 min 分離上層血清冷藏待測(cè)，采用發(fā)光免疫法檢測(cè)血清血管緊張素Ⅱ(ANGⅡ)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，比色法檢測(cè)血清一氧化氮(NO)水平。(4)炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)治療前及治療后1 周兩組患者的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、IL-12水平。(5)癥狀改善時(shí)間：比較兩組患者呼吸困難、肺部啰音、水腫、咳嗽咳痰癥狀的改善時(shí)間。(6)不良反應(yīng)：記錄兩組患者低血壓、頭痛、胃腸不適等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用U檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的治療效果比較 A 組患者的治療總有效率明顯高于B 組和C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.064，P=0.018＜0.05)，但B組和C組患者的治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2。

表2 三組患者的治療效果比較[例(%)]Table 2 Comparison of treatment effects among the three groups of patients[n(%)]

2.2 三組患者治療前后心肺功能指標(biāo)比較 治療前，三組患者的心肺功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療1 周后，三組患者的心肺功能指標(biāo)均較治療前改善，且A 組LVEF＞C 組＞B 組，PASP、MPAP、MPI＜C組＜B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 三組患者治療前后的心肺功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of cardiopulmonary function indexes before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表3 三組患者治療前后的心肺功能指標(biāo)比較(±s)Table 3 Comparison of cardiopulmonary function indexes before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后B組比較，bP＜0.05；與治療1周后C組比較，cP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared with that in group C after one week of treatment,cP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

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2.3 三組患者治療前后的RAAS 相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，三組患者的RAAS 相關(guān)指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療1 周后，三組患者的RAAS 相關(guān)指標(biāo)均較治療前改善，且A 組患者的血清NO水平＞C組＞B組，ANGⅡ、ET-1水平＜C組＜B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 三組患者治療前后的RAAS相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of RAAS indicators before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表4 三組患者治療前后的RAAS相關(guān)指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of RAAS indicators before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后B組比較，bP＜0.05；與治療1周后C組比較，cP＜0.05。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared withthat in group C after one week of treatment,cP＜0.05.

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2.4 三組患者治療前后的炎癥因子比較 治療前，三組患者的炎癥因子比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療1周后，三組患者的炎癥因子均較治療前改善，且A組患者的血清TNF-α、IL-12、IL-8水平明顯低于B組、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但B組和C組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表5。

表5 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 5 Comparison of inflammatory factors before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表5 三組患者治療前后的炎癥因子比較(±s)Table 5 Comparison of inflammatory factors before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后B組比較，bP＜0.05；與治療1周后C組比較，cP＜0.05。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared withthat in group C after one week of treatment,cP＜0.05.

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2.5 三組患者的癥狀改善時(shí)間比較 治療后，A組患者的呼吸困難、肺部啰音、水腫及咳痰時(shí)間明顯短于B組、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而B組和C 組的癥狀改善時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表6。

表6 三組患者的癥狀改善時(shí)間比較(±s，d)Table 6 Comparison of symptom improvement time among the threegroups of patients(±s，d)

表6 三組患者的癥狀改善時(shí)間比較(±s，d)Table 6 Comparison of symptom improvement time among the threegroups of patients(±s，d)

注：與B組比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05。Note:Compared with group B,aP＜0.05;compared with group C,bP＜0.05.

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2.6 三組患者的不良反應(yīng)比較 三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.850，P=0.241＞0.05)，見表7。

3 討論

CPHD發(fā)病初期主要表現(xiàn)為慢性阻塞性肺疾病引起的肺損傷，隨著病情進(jìn)展，氣道反復(fù)感染可導(dǎo)致低氧血癥，進(jìn)而累及心臟，誘發(fā)心力衰竭[12]。有研究表明，肺動(dòng)脈高壓是加重心力衰竭的關(guān)鍵因素，而腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)在病情發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用[13]。CPHD 發(fā)病可激活RAAS 系統(tǒng)，加重電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重?fù)p傷患者內(nèi)皮功能，使活性物質(zhì)明顯增加，促使肺動(dòng)脈高壓形成，從而加重缺氧缺血及心肌損傷，增加治療難度[14]?；贑PHD 這一發(fā)病機(jī)制，臨床治療以改善癥狀及心肺功能為原則。新活素是改善心功能的新型藥物，治療急性心力衰竭療效確切。白葡奈氏菌片可顯著改善呼吸力學(xué)狀態(tài)，在慢阻肺患者中具有較好的應(yīng)用效果。為了尋求治療CPHD急性發(fā)作更安全有效的方法，本研究嘗試將白葡奈氏菌片與新活素聯(lián)合進(jìn)行前瞻性研究，具體分析如下。

本研究結(jié)果顯示，A 組患者的治療總有效率高于B 組、C 組，呼吸困難、肺部啰音、水腫、咳嗽咳痰等癥狀改善時(shí)間均短于對(duì)照組，治療1 周后PASP、MPAP、MPI、LVEF 均優(yōu)于B 組、C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示與單一使用兩種藥物相比，聯(lián)合治療可提高療效，有效改善心肺功能，緩解臨床癥狀。究其原因可能與以下幾個(gè)方面相關(guān)：(1)新活素是由人工基因重組技術(shù)合成的B型利鈉肽，不僅具有擴(kuò)張血管、降低心臟前后負(fù)荷的作用，而且通過靜脈滴注方法給藥可快速達(dá)到藥物濃度，提高腎小球?yàn)V過率，促進(jìn)鈉排泄，起到利尿作用。另外，新活素可舒張血管平滑肌，降低全身動(dòng)脈壓，抑制肺動(dòng)脈收縮，從而可快速減輕患者呼吸困難及其他癥狀。(2)白葡奈氏菌片由3種不同細(xì)菌的滅活菌體制成，能誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)干擾素產(chǎn)生，激活補(bǔ)體C3，使機(jī)體及呼吸道局部免疫功能得到增強(qiáng)，且可以作用于咳嗽中樞神經(jīng)，抑制咳嗽生理反射，進(jìn)而改善呼吸系統(tǒng)癥狀。新活素與白葡奈氏菌片通過不同作用機(jī)制聯(lián)合發(fā)揮藥效可起到增效作用。另外，本研究結(jié)果還顯示，三組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示聯(lián)合應(yīng)用在提高的療效的基礎(chǔ)上亦可確保治療安全性。

相關(guān)研究表明，激活RAAS 系統(tǒng)是血管重構(gòu)的促發(fā)動(dòng)力，ANGⅡ、ET-1、NO 是影響RAAS 系統(tǒng)的主要效應(yīng)成分[15]。ANGⅡ可促使血管收縮，與相應(yīng)受體結(jié)合可誘發(fā)肺血管強(qiáng)烈收縮，增加肺血管阻力，促進(jìn)ET-1分泌與釋放。NO是擴(kuò)血管物質(zhì)，NO水平降低表示血管內(nèi)皮遭受損傷。正常狀態(tài)下ANGⅡ、ET-1、NO具有拮抗作用，共同調(diào)節(jié)血管收縮與擴(kuò)張，使其處于平衡區(qū)間，當(dāng)RAAS系統(tǒng)被激活后會(huì)誘導(dǎo)肺動(dòng)脈升高，加重心臟負(fù)荷[16-17]。因此ANGⅡ、ET-1、NO 變化情況可作為判斷CPHD 病情變化、評(píng)估療效和預(yù)后的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療1 周后A組血清NO水平＞C組＞B組，ANGⅡ、ET-1水平＜C組＜B組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示聯(lián)合用藥可有效調(diào)節(jié)ANGⅡ、ET-1、NO水平，能更好地拮抗RAAS系統(tǒng)。考慮原因可能是聯(lián)合用藥能夠抑制肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞ET 分泌，促進(jìn)NO 分泌釋放，同時(shí)能拮抗ANGⅡ，從而改善心肌細(xì)胞能量代謝，抑制肺動(dòng)脈高壓，并減輕心臟負(fù)荷，改善血流狀態(tài)，最終達(dá)到改善心肺功能的效果。另外，TNF-α、IL-12、IL-8等炎性指標(biāo)在CPHD中呈高表達(dá)，三者均參與氣道炎癥形成，其水平表達(dá)與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[18-19]。劉賢兵等[20]研究表明，白葡奈氏菌片能夠較好控制機(jī)體炎性反應(yīng)，促進(jìn)氣道功能狀態(tài)改善，本研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療1 周后A 組血清TNF-α、IL-12、IL-8 水平低于B組、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示白葡奈氏菌片與新活素聯(lián)合治療CPHD急性發(fā)作在抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)方面更具優(yōu)勢(shì)。考慮原因除了白葡奈氏菌片發(fā)揮抑制炎性反應(yīng)作用外，靜脈注射新活素能夠快速減輕患者呼吸困難等癥狀，呼吸道高反應(yīng)性得到有效控制，因此炎性應(yīng)激水平更低。

綜上所述，白葡奈氏菌片與新活素聯(lián)合治療CPHD 急性發(fā)作能更好地拮抗RAAS 系統(tǒng)，降低炎癥因子水平，且有利于改善肺功能和臨床癥狀，可進(jìn)一步提高臨床療效，具有較高安全性。但本研究樣本量較小，會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏倚，后續(xù)隨著聯(lián)合治療患者增多有待進(jìn)行大樣本研究并做進(jìn)一步分析。