1例罕見反轉(zhuǎn)型濾泡性淋巴瘤的診斷、鑒別診斷及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳少紅 王小拍

廣州市第一人民醫(yī)院病理科（廣州 510180）

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是由生發(fā)中心性B細(xì)胞性（由中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞）構(gòu)成的腫瘤性病變，并且至少具有部分濾泡生長(zhǎng)模式。2017年WHO造血淋巴組織腫瘤分類中，提到幾種特殊類型的生發(fā)中心性腫瘤，如原位FL，兒童FL，睪丸FL，十二指腸FL，彌漫性FL，F(xiàn)L伴邊緣區(qū)分化等，本文介紹一種罕見的具有獨(dú)特生長(zhǎng)方式的生發(fā)中心性淋巴瘤。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

男，12歲，發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部包塊半年余，無紅腫熱痛；核磁共振：雙側(cè)頸部多發(fā)小淋巴結(jié)，最大約2 cm；外周血檢查：未見異常。

1.2 方法

切除淋巴結(jié)經(jīng)10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色。免疫組織化學(xué)染色采用 EnVision 兩步法，原位雜交檢測(cè)EB病毒編碼的小RNAs（EBV-encoded RNA，EBER）評(píng)估EB病毒的感染。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）法檢測(cè)BCL-2基因是否有斷裂。

2 結(jié) 果

2.1 HE組織形態(tài)學(xué)

淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)大部分破壞，淋巴竇消失，可見大小不等的結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)及局灶稍彌漫區(qū)域（圖1A）。結(jié)節(jié)中央可見生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，由中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞樣細(xì)胞組成，可見星空現(xiàn)象。周圍可見套區(qū)樣結(jié)構(gòu)，由深染的小淋巴細(xì)胞組成。緊接著最外層為淡染區(qū)，由中心樣細(xì)胞及中心母細(xì)胞樣細(xì)胞組成，染色質(zhì)疏松，胞漿稍豐富，未見星空現(xiàn)象（圖1B-1F）。局灶區(qū)域，可見淡染區(qū)細(xì)胞破壞套區(qū)細(xì)胞并浸潤(rùn)至中央的生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)。稍彌漫區(qū)細(xì)胞形態(tài)與結(jié)節(jié)最外圍的淡染區(qū)細(xì)胞一致。

圖1 HE組織形態(tài)學(xué)

2.2 免疫組織化學(xué)

CD20彌漫陽性（圖2A）。結(jié)節(jié)中央生發(fā)中心細(xì)胞表達(dá)CD10、BCL-6，不表達(dá)BCL-2及IgD，Ki-67高表達(dá)（約90%），周圍套區(qū)樣細(xì)胞表達(dá)BCL-2（強(qiáng)表達(dá)）及IgD，Ki-67低表達(dá)（約1%），最外周淡染區(qū)細(xì)胞表達(dá)CD10、BCL-6、BCL-2（弱表達(dá)），不表達(dá)IgD，Ki-67高表達(dá)（約60%）（圖2B-2F）。周圍稍彌漫區(qū)淡染細(xì)胞免疫組化不表達(dá)或弱表達(dá)CD10、BCL-6、BCL-2，不表達(dá)IgD。CD21顯示所有結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)都位于濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng)內(nèi)（圖2G），部分結(jié)節(jié)周圍淡染細(xì)胞位于疏松的樹突網(wǎng)結(jié)構(gòu)內(nèi)，緊密的樹突網(wǎng)結(jié)構(gòu)為套區(qū)區(qū)域（圖2H）。部分套區(qū)區(qū)域可見不完整的樹突網(wǎng)（圖2I）。

圖2 免疫組織化學(xué)

2.3 分子檢測(cè)

原位雜交結(jié)果顯示：EBER（-）。

基因重排結(jié)果為：外院檢測(cè)IGH、IGK基因克隆性重排（+）。

FISH結(jié)果顯示：BCL-2基因未見斷裂（圖3）。

圖3 BCL-2基因未見斷裂 FISH

3 討 論

3.1 病理診斷

淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的破壞、CD20彌漫分布表達(dá)及單克隆基因重排提示，此淋巴結(jié)病變?yōu)锽細(xì)胞性淋巴瘤。進(jìn)一步的免疫組織化學(xué)檢測(cè)表明，結(jié)節(jié)中央生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)及周圍套區(qū)樣結(jié)構(gòu)均為正常的非腫瘤性生發(fā)中心及套區(qū)，分別由中心細(xì)胞、中心母細(xì)胞及套區(qū)細(xì)胞組成。最外圍環(huán)狀結(jié)構(gòu)的淡染區(qū)域及稍彌漫區(qū)域?yàn)槟[瘤性B淋巴細(xì)胞，此種細(xì)胞在形態(tài)上具有中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞的特征，并表達(dá)生發(fā)中心標(biāo)志物且部分位于疏松的濾泡樹突細(xì)胞網(wǎng)內(nèi)形成靶環(huán)樣結(jié)構(gòu)。根據(jù)2017年WHO造血淋巴組織腫瘤分類對(duì)濾泡性淋巴瘤的定義：FL是由生發(fā)中心性B細(xì)胞性（由中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞）構(gòu)成的腫瘤性病變，并且至少具有部分濾泡生長(zhǎng)模式［1］，本例初步可以診斷為FL。大部分FL病例低倍鏡下通過仔細(xì)觀察形態(tài)一般可以與反應(yīng)性濾泡增生鑒別。在FL病例中，正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失或部分消失，大小較一致的淡染結(jié)節(jié)彌漫增生，排列擁擠，結(jié)節(jié)間幾乎沒有組織；因?yàn)槟[瘤性中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞與結(jié)節(jié)間小淋巴細(xì)胞相比，前者具有更疏松的染色質(zhì)，因此會(huì)出現(xiàn)淡染的結(jié)節(jié)。在稍微疑難的FL病例中，通過其他特點(diǎn)，如細(xì)胞排列明區(qū)暗區(qū)極性消失，增殖指數(shù)降低，套區(qū)消失等，也可以與反應(yīng)性濾泡增生相鑒別。在免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果方面，腫瘤性濾泡一般會(huì)表達(dá)BCL-2蛋白，并且表達(dá)生發(fā)中心標(biāo)記物，如CD10、BCL-6等。在基因方面，F(xiàn)L一般有免疫球蛋白輕鏈及重鏈重排，以及BCL-2基因異位及融合。

3.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

1988年Chan等［2］在Histopathology上首次報(bào)道了2例在形態(tài)學(xué)上與本例相似的病例。文章描述其中1例為淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)消失，結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)節(jié)中央為深染的密集分布的中心細(xì)胞，周圍袖套區(qū)域?yàn)榈镜乃缮⒎植嫉闹行哪讣?xì)胞；深染及淡染區(qū)域均為腫瘤細(xì)胞；另1例具有相似的形態(tài)學(xué)特征。相關(guān)描述及臨床病理特征見表1。作者將此種生長(zhǎng)模式的淋巴瘤命名為反轉(zhuǎn)型濾泡性淋巴瘤（reverse variant of follicular lymphoma，RVFL）。作者還提示，RVFL并非一種獨(dú)立的病種，而是FL的一種奇特生長(zhǎng)模式。通過在PubMed查詢，結(jié)果顯示，2016年及2020年先后有2篇文章報(bào)道了RVFL［3-4］，均具有類似的形態(tài)學(xué)特征（見表1）。在中國知網(wǎng)上通過查詢關(guān)鍵字“反轉(zhuǎn)型濾泡性淋巴瘤”，未見有報(bào)道。那么，本例能否診斷為RVFL呢？從臨床病理特征來看，報(bào)道的7例中，年齡在31～62歲之間，中位年齡為50歲，大部分發(fā)生在中老年人，全身淋巴結(jié)腫大和（或）累及骨髓，而本例為12歲兒童，病灶局限于頸部，為多發(fā)小淋巴結(jié)。從組織形態(tài)學(xué)方面看，報(bào)道的7例中，6例生長(zhǎng)模式基本相同，結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，結(jié)節(jié)中央為深染的密集分布的中心細(xì)胞，周圍袖套區(qū)域?yàn)榈镜乃缮⒎植嫉闹行哪讣?xì)胞；深染及淡染區(qū)域均為腫瘤細(xì)胞（圖4A），1例結(jié)節(jié)中央為深染的中心細(xì)胞，緊接著為套區(qū)細(xì)胞，最外層為淡染的中心母細(xì)胞，中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞均為腫瘤細(xì)胞（圖4B），而本例結(jié)節(jié)中央為非腫瘤性的生發(fā)中心；緊接著為非腫瘤性套區(qū)結(jié)構(gòu)，最外面為淡染區(qū)域，由腫瘤性中心細(xì)胞及中心母細(xì)胞組成（圖4C）。在分子檢測(cè)方面，有4例可檢測(cè)到BCL-2基因斷裂，另外3例未見描述，而本例未見BCL-2基因斷裂。因此，本例具有RVFL部分特點(diǎn)，但同時(shí)也具有本身自有的一些特征，因此可以增加我們對(duì)RVFL新的認(rèn)識(shí)。

表1 反轉(zhuǎn)型濾泡性淋巴瘤的臨床病理特點(diǎn)

圖4 反轉(zhuǎn)型濾泡性淋巴瘤的生長(zhǎng)模式圖

在FL中，濾泡之間的腫瘤細(xì)胞與濾泡內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，在免疫組織化學(xué)方面可以表現(xiàn)不一致，CD10和BCL-6在濾泡內(nèi)腫瘤細(xì)胞的表達(dá)要強(qiáng)于濾泡間的腫瘤細(xì)胞，在濾泡間腫瘤細(xì)胞甚至不表達(dá)［1］，這可以解釋本例CD10和BCL-6的表達(dá)模式。本例生發(fā)中心性腫瘤細(xì)胞圍繞正常淋巴濾泡生長(zhǎng)的獨(dú)特模式，有可能提示，這種腫瘤細(xì)胞起源于后生發(fā)中心，而起源于后生發(fā)中心的FL，BCL-2往往不會(huì)發(fā)生重排［1］。

3.3 鑒別診斷

3.3.1 兒童濾泡性淋巴瘤 因本例發(fā)生于12歲的兒童頸部淋巴結(jié)，很容易被誤診為兒童濾泡性淋巴瘤（pediatric-type follicular lymphoma，PTFL）。PTFL有其獨(dú)特的組織形態(tài)學(xué)、臨床病理特征及基因表現(xiàn)。PTFL濾泡結(jié)構(gòu)是一種膨大的生發(fā)中心樣結(jié)構(gòu)，多由中心母細(xì)胞組成，因此增殖指數(shù)較高，不表達(dá)或弱表達(dá)BCL-2蛋白，沒有IG的異常重排［1］，且腫瘤細(xì)胞只局限于濾泡內(nèi)，不會(huì)擴(kuò)散到濾泡間區(qū)，這些特點(diǎn)均與本例不符。

3.3.2 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 在臨床病理特征方面，本例與兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤有相似之處，如男性兒童，局限于頭頸部；組織形態(tài)學(xué)方面，也有部分類似，如生發(fā)中心進(jìn)行性轉(zhuǎn)化樣模糊結(jié)節(jié)，但兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤腫瘤細(xì)胞不會(huì)表達(dá)生發(fā)中心標(biāo)志物如CD10和BCL-6。

3.3.3 濾泡性淋巴瘤伴邊緣區(qū)分化 FL伴邊緣區(qū)分化與本例在組織學(xué)形態(tài)學(xué)方面，均具有濾泡結(jié)節(jié)周圍袖套樣淡染區(qū)域，但前者濾泡結(jié)節(jié)為腫瘤性結(jié)節(jié)，而本例濾泡結(jié)節(jié)為正常的生發(fā)中心結(jié)構(gòu)，而且FL伴邊緣區(qū)分化周圍淡染區(qū)細(xì)胞不會(huì)表達(dá)生發(fā)中心標(biāo)志物。

綜上所述，本例與文獻(xiàn)中報(bào)道的RVFL有部分相似的特征，但又具有自身的一些特點(diǎn)，因此可以增加我們對(duì)RVFL新的認(rèn)識(shí)。