雙下肢乏力伴葉酸缺乏患者臨床特征的研究

余愛(ài)勇 薛冬梅 楊 柳 趙迎春 周克貴

上海市松江區(qū)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（上海 201699）

葉酸參與核苷酸合成、半胱氨酸再甲基化，對(duì)發(fā)揮神經(jīng)細(xì)胞功能至關(guān)重要［1］。本課題組發(fā)現(xiàn)葉酸缺乏雖然與腦血管的狹窄分布、病因?qū)W分型無(wú)關(guān)［2］，但是發(fā)現(xiàn)了54例葉酸缺乏相關(guān)的表現(xiàn)為“行走不穩(wěn)”的患者［3］。葉酸缺乏，肌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)提示會(huì)導(dǎo)致肌肉損傷［4-5］，但臨床未發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致肌力下降［6-8］，可能與疲勞的評(píng)價(jià)過(guò)于主觀有關(guān)，本課題組在臨床中搜集到臨床表現(xiàn)為“雙下肢乏力”的患者23例，合并嚴(yán)重的低葉酸血癥，本研究擬揭示肢體乏力與葉酸缺乏可能存在的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇自2017年1月1日—2020年12月31日在我院神經(jīng)內(nèi)科住院中心登記的患者3 840例，將葉酸＜3.1 ng/mL者，定義為葉酸缺乏，共291例。分3組：①雙下肢乏力伴葉酸缺乏組：從162例未合并腦血管病者，搜索出首發(fā)癥狀為“雙下肢乏力”者，共23例入組，葉酸水平低，為（2.26±0.63）ng/mL，其中男16例，女7例，平均年齡（63.82±20.24）歲；②葉酸缺乏合并腦血管病組：129例入組，有腦血管病者+葉酸水平低，為（2.29±0.60）ng/mL，其中男105例，女24例，平均年齡（73.30±12.42）歲，其中腦栓塞17例、腦梗死109例、腦出血3例；③葉酸缺乏的健康體檢者：來(lái)我院行健康體檢、發(fā)現(xiàn)葉酸水平降低者，共42例，葉酸水平為（2.89±0.58）ng/mL，其中男18例，女24例，平均年齡（70.48±10.25）歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)照組腦血管病診斷按照《中國(guó)腦血管病診治指南與共識(shí)》［9］。②所有患者在試驗(yàn)前簽署知情同意書(shū)，經(jīng)上海市松江區(qū)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)以“快速審查”方式審批同意（審批號(hào)：2017審005）。③“雙下肢乏力”的主訴經(jīng)Lovett 肌力分級(jí)法得以客觀確認(rèn)［10］，肌力均處于2～4級(jí)之間。④所有患者均完成頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查。⑤病程在30 d之內(nèi)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①因體內(nèi)有鋼材料、起搏器、支架以及有幽閉恐懼癥、頸椎病等頭部無(wú)法平放、無(wú)法完成頭顱MRI者。②排除脊髓疾病、周?chē)窠?jīng)病、肌病、重癥肌無(wú)力、感染、惡性腫瘤、心肝腎基礎(chǔ)疾病、癔癥導(dǎo)致的雙下肢乏力。③顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)血栓形成。④合并糖尿病者。⑤合并雙上肢乏力者。⑥貧血、部分炎癥性腸病患者。

1.2 臨床資料記錄

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng)導(dǎo)出，以雙下肢乏力為伴葉酸缺乏組患者的年齡、性別、癥狀、合并疾病和頭顱MRI結(jié)果。

1.3 代謝指標(biāo)評(píng)估

由松江區(qū)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心測(cè)定3組患者的葉酸（羅氏e602免疫分析儀，電化學(xué)發(fā)光法）、同型半胱氨酸 、維生素B12、血糖、糖化血紅蛋白、血脂以及甲狀腺激素等指標(biāo)。雙人復(fù)核結(jié)果，由檢驗(yàn)科信息系統(tǒng)導(dǎo)出。數(shù)據(jù)由課題組指定雙人獨(dú)立錄入。

1.4 頭顱MRI檢查

1.5T雙梯度磁共振，橫斷面：T1WI，T2WI、T2 FLAIR及DWI；矢狀面：T1WI。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

工具為統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 27.0版本，定量資料的多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；定性資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者的資料記錄

本研究共收集到葉酸缺乏癥者23例，發(fā)病年齡在19～88歲之間，平均（63.82±20.24）歲，80～90歲共7例（30.43%），70～79歲6例（26.09%），69～69歲2例（8.70%），50～59歲2例（8.70%），50歲以下6例（26.09%）。男女發(fā)病率比為2.3∶1。起病時(shí)間5 h～30 d，其中0～1 d者7例（30.43%），2～7 d者7例（30.43%），8～30 d者9例（39.13%）。葉酸水平處于0～1 ng/mL極重度降低1例，1～2 ng/mL重度降低7例，2～2.8 ng/mL中度降低9例，2.8～3.1 ng/mL輕度降低6例。伴同型半胱氨酸升高15例?？崭寡牵?.1 mmol/L者20例，6.1～7.0 mmol/L者1例，＞7.0 mmol/L者2例。合并維生素B12缺乏者2例（見(jiàn)表1）。

表1 23例雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者資料記錄

2.2 3組患者的基線資料和實(shí)驗(yàn)室資料比較

雙下肢乏力伴葉酸缺乏組起病時(shí)間為（13.34±17.88）d，高于葉酸缺乏合并腦血管病組（5.19±6.87）d，t=4.682，P=0.001。雙下肢乏力伴葉酸缺乏組中女性比例31.82%，高于葉酸缺乏合并腦血管病組18.60%，χ2=10.034，P=0.012。3組患者的其余指標(biāo)相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

表2 3組患者的基線資料和實(shí)驗(yàn)室資料比較±s，n（%），M（P25，P75）

表2 3組患者的基線資料和實(shí)驗(yàn)室資料比較±s，n（%），M（P25，P75）

注：a與葉酸缺乏合并腦血管病組相比，P=0.001；b與葉酸缺乏合并腦血管病組相比，P=0.012。

指標(biāo)雙下肢乏力伴葉酸缺乏組（n=23）葉酸缺乏合并腦血管病組（n=129）葉酸缺乏的健康體檢者（n=42）檢驗(yàn)值（F/χ2/Z）P起病時(shí)間/d13.34±7.82a5.19±6.87N/AN/AN/A年齡/歲63.82±16.83 73.30±12.4270.48±10.25F=1.4160.202女性/n（%）7（31.82）b24（18.60）24（57.14）χ2=10.030.012嗜煙/n（%）7（31.82）48（37.21）15（35.71）χ2=2.7910.593嗜酒/n（%）4（18.18）26（20.15）10（23.81）χ2=0.7280.505體質(zhì)量指數(shù)/（kg/m2）23.81±2.9024.06±3.3123.66±4.02F=0.4620.762收縮壓/mmHg 131.68±13.42136.22±13.02127.55±14.50F=0.5300.711舒張壓/mmHg74.70±9.0773.78±9.0770.65±11.25F=0.9550.410葉酸/（ng/mL）2.26±0.632.29±0.602.89±0.58F=0.5420.703甘油三酯/（mmol/L）1.38±0.841.38±0.871.25±0.76F=0.5900.673總膽固醇/（mmol/L）3.62±1.063.81±0.943.54±0.87F=0.5190.721高密度膽固醇脂蛋白/（mmol/L）1.05±0.341.11±0.361.14±0.29F=0.9220.451低密度膽固醇脂蛋白/（mmol/L）2.38±1.002.44±0.842.60±0.99F=0.5190.722尿素/（mmol/L）5.01±2.046.04±2.945.78±2.59F=0.9910.415肌酐/（μmol/L）77.14±18.3496.29±91.6479.27±26.58F=0.5750.681尿酸/（μmol/L）344.47±65.01334.47±90.06315.96±85.39F=0.0880.981紅細(xì)胞沉降率/（mm/h）21.81（6.47，40.58）26.62（3.87，51.57）22.24（5.27，44.95）Z=1.1600.333白細(xì)胞/（×109/L）7.53±3.497.29±2.466.69±2.27F=1.0660.370血紅蛋白/（g/L）135.45±16.56134.14±25.92129.68±19.57F=0.4550.768血小板/（×109/L）215.18±71.44202.63±60.80222.24±50.67F=0.7020.625血糖/（mmol/L）5.30±1.045.59±1.685.19±1.24F=0.5820.677糖化血紅蛋白/%5.28±0.635.91±1.115.35±0.70F=2.2570.064同型半胱氨酸/（μmol/L）35.56（5.16，86.24）30.38（4.28，92.47）31.29（3.57，75.28）Z=0.9100.501維生素B12/（pg/mL）371.32±203.55353.42±210.42361.23±215.20F=1.9330.106 fT3/（pmol/L）3.95±0.753.99±0.883.90±0.79F=0.6400.631 fT4/（pmol/L）16.13±2.6616.21±2.8216.05±2.57F=1.5380.192 TSH/（U/L）2.50±1.342.69±1.452.58±1.11F=0.1770.948

2.3 3組患者顱內(nèi)缺血灶的數(shù)量特征

與葉酸缺乏合并腦血管病組以及與葉酸缺乏的健康體檢者相比，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者腦葉缺血灶數(shù)量較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P分別=0.001和0.008；與葉酸缺乏合并腦血管病組相比，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者放射冠和側(cè)腦室缺血灶數(shù)量較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.027；與葉酸缺乏的健康體檢者相比，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者放射冠和側(cè)腦室缺血灶數(shù)量無(wú)變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05；與葉酸缺乏合并腦血管病組以及與葉酸缺乏的健康體檢者相比，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者整體腦組織缺血灶總數(shù)較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P分別為＜0.01和0.05（見(jiàn)表3）。

表3 3組患者M(jìn)RI缺血灶結(jié)果對(duì)比 ［（陽(yáng)性數(shù)/檢測(cè)數(shù)）/n（%）］

2.4 3組患者腦葉MRI T2 Flair圖像特征

通過(guò)頭顱磁共振 T2 FLAIR檢查，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組1例患者顯示各個(gè)腦葉缺血灶較少（見(jiàn)圖1-A），葉酸缺乏合并腦血管病組1例患者各個(gè)腦葉缺血灶較多（見(jiàn)圖1-B），葉酸缺乏的健康體檢1例各個(gè)腦葉缺血灶較多（見(jiàn)圖1-C）。

圖1 通過(guò)MRI T2 FLAIR顯示的3組患者中典型病例的腦葉缺血灶比較（圖A～圖C）

3 討 論

正常水平的葉酸可以減少氧化應(yīng)激，防止端粒DNA氧化損傷和磨損，抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡［11］。葉酸水平的監(jiān)測(cè)雖然早已在臨床廣泛開(kāi)展，但是其檢出率低，偶有發(fā)現(xiàn)也經(jīng)常被醫(yī)生視而不見(jiàn)。作者從3 840例患者中檢出291例葉酸水平降低，發(fā)生率7.58%。葉酸一旦缺乏，會(huì)導(dǎo)致腦缺血再灌注損傷惡化［12］，為腦梗死預(yù)示物［13］。葉酸缺乏與肢體乏力的關(guān)聯(lián)研究較少［3］。Mahajan等［14］分析了100例葉酸缺乏者癥狀包括肢體無(wú)力。葉酸缺乏，會(huì)導(dǎo)致肌肉無(wú)力和行走困難［15］。Li等［16］報(bào)道葉酸缺乏對(duì)妊娠仔豬骨骼肌發(fā)育有負(fù)面影響。但是也有相反發(fā)現(xiàn)：疲勞組患者的葉酸水平明顯高于對(duì)照組［6］，慢性疲勞綜合征患者肌內(nèi)葉酸水平無(wú)變化［7］，葉酸治療血液透析患者的肢體乏力無(wú)效［8］。

本研究在162例非腦血管病中，出現(xiàn)雙下肢乏力者23例，占14.20%。本次收集的患者中，發(fā)病年齡跨度大，年齡在19～88歲之間。本組研究病例中，男女發(fā)病率比為2.3∶1，男性發(fā)病者居多。但是雙下肢乏力伴葉酸缺乏組女性比例31.82%，高于葉酸缺乏合并腦血管病組的18.60%。本研究發(fā)現(xiàn)，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組平均發(fā)病時(shí)間為（13.3±17.88）d，高于葉酸缺乏合并腦血管病組的（5.19±6.87）d。Hwang等［4］發(fā)現(xiàn)，葉酸可促進(jìn)多核肌管的形成，增加肌酸激酶活性，提高肌肉特異性蛋白水平。葉酸可以促進(jìn)豬懷孕期間肌成熟過(guò)程［17］。葉酸缺乏抑制成肌細(xì)胞增殖、分化，減少成肌標(biāo)記物和成肌素的表達(dá)［5］，與65歲糖尿病女性腿部和手部肌力下降相關(guān)［18］，與肌肉力量生成能力、抗疲勞能力下降以及體育活動(dòng)受損有關(guān)［19］，誘導(dǎo)小鼠骨骼肌無(wú)力，肌纖維體積減少［20］。將葉酸插入到納米顆粒中，可將小鼠的強(qiáng)迫游泳時(shí)間延長(zhǎng)51%［21］。上述基礎(chǔ)研究也支持葉酸缺乏與肢體乏力有關(guān)。

葉酸缺乏引起的肢體乏力，與血管功能障礙，減少肌肉灌注有關(guān)［22］。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組的同型半胱氨酸水平無(wú)特殊變化。因?yàn)閷?duì)照組設(shè)置為低葉酸合并腦梗死組，后者也具有高同型半胱氨酸血癥的特征，因此雖然葉酸水平與對(duì)照組相比沒(méi)有變化，但實(shí)際上病例組的同型半胱氨酸水平高達(dá)（40.16±38.19）μmol/L，顯著升高，同型半胱氨酸可能參與了雙下肢乏力發(fā)生機(jī)制。葉酸將同型半胱氨酸重新甲基化，從而抑制同型半胱氨酸升高［23］，而高同型半胱氨酸，會(huì)降低老年女性的肌肉強(qiáng)度［24］。

本研究發(fā)現(xiàn)，與葉酸缺乏合并腦血管病組以及與葉酸缺乏的健康體檢者相比，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者腦葉缺血灶數(shù)量較少，雙下肢乏力伴葉酸缺乏組患者整體腦組織缺血灶總數(shù)較少。本課題組前期研究以行走不穩(wěn)的葉酸缺乏患者特征時(shí)發(fā)現(xiàn)，病例組大腦半球的缺血灶數(shù)量較對(duì)照組顯著增多，推斷可能大腦半球損害是參與行走不穩(wěn)的機(jī)制之一［2］。但本研究中，以雙下肢乏力為表現(xiàn)的低葉酸血癥患者整個(gè)顱內(nèi)缺血損害較輕，可能顱內(nèi)病變不是引起雙下肢乏力的責(zé)任病灶，因此期待對(duì)下肢乏力合并葉酸缺乏的患者展開(kāi)更多機(jī)制方面，比如肌肉損傷指標(biāo)等的研究。