2型糖尿病患者脂質(zhì)比值、胰島β細(xì)胞功能指數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白與胰島素抵抗的相關(guān)性研究*

劉亞琴，連明珠，趙淑杰

（1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 內(nèi)分泌科，吉林 長春 130025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院哈密路院區(qū) 老年醫(yī)學(xué)科，上海 200050）

糖尿病已經(jīng)成為最嚴(yán)重最常見的慢性代謝性疾病。國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2045年，全球?qū)⒂?.832億糖尿病患者，其中，中國糖尿病患者數(shù)將超過1.76億[1]。2021年絕大多數(shù)糖尿病患者為2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus,T2DM），到2045年同樣如此[1]。胰島素抵抗（insulin resistance,IR）不僅是T2DM的發(fā)病機(jī)制之一[2]，還是疾病進(jìn)展的主要危險(xiǎn)因素[3]。研究表明，運(yùn)動(dòng)、肥胖、睡眠、脂代謝紊亂等多種因素與IR有關(guān)[4-7]，腹部脂肪能夠增加游離脂肪酸的釋放，增加甘油三酯（Triglyceride,TG）在肌肉和肝臟中的累積，進(jìn)而抑制胰島素的作用[8]。TANG等[9]研究表明，T2DM患者的高IR與血脂異常風(fēng)險(xiǎn)有相關(guān)性。研究表明單純脂質(zhì)比值對(duì)其他代謝性疾病的預(yù)測(cè)效能有限[10]，因此，探討脂質(zhì)比值能否作為一種簡(jiǎn)單的臨床指標(biāo)識(shí)別脂代謝相關(guān)疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有一定臨床價(jià)值。脂質(zhì)比值包括總膽固醇（total cholesterol,TC）與高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）比值、TG與HDL-C比值、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）與HDL-C比值。ARTHA等[11]研究表明TC/HDL-C和LDL-C/HDL-C是預(yù)測(cè)T2DM患者血糖控制情況的潛在指標(biāo)。XUE等[12]研究表明TG/HDL-C是預(yù)測(cè)尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR）升高較好的指標(biāo)，而UACR與糖尿病腎病的診斷有關(guān)。YU等[13]研究發(fā)現(xiàn)，中國高血壓人群高脂質(zhì)比值與高尿酸血癥存在相關(guān)性。LIN等[14]的研究也發(fā)現(xiàn)了血清TG/HDL-C與急性A型主動(dòng)脈夾層患者的住院病死率有相關(guān)性，是該類患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。每個(gè)脂質(zhì)比值與不同疾病有不同程度的相關(guān)性，對(duì)TG/HDL-C的研究更多，但關(guān)于脂質(zhì)比值和胰島β細(xì)胞功能與IR相關(guān)性的研究相對(duì)較少。本研究擬探討TG/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C及胰島β細(xì)胞功能與IR的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2022年1月—2022年8月于吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的134例T2DM患者，年齡18～80歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡滿18歲且符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》[15]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿?。虎诖嬖诩毙源x紊亂，如高滲高血糖綜合征、糖尿病酮癥酸中毒等；③惡性腫瘤、近期接受過化療或免疫治療；④近期服用過可能影響糖脂代謝的藥物；⑤臨床資料不全或生化指標(biāo)出現(xiàn)極值。根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR）四分位數(shù)間距將患者分為4組：A組（HOMA-IR <3.6889），共34例；B組（3.6889 ≤ HOMA-IR <5.5793），共33例；C組（5.5793 ≤ HOMA-IR <8.6986），共34例；D組（HOMA-IR ≥ 8.6986），共33例。

1.2 研究方法

收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、身高、體重，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）。各組患者禁食8～12 h以上，于次日清晨空腹抽取肘正中靜脈血3 mL。收集患者糖脂代謝及各生化指標(biāo)，包括TG、TC、LDL-C、HDL-C、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin,HbA1c）、空腹胰島激素（fasting insulin,FINS），計(jì)算TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、HOMA-IR和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-β,HOMA-β），HOMAIR=FINS×FBG/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）；血細(xì)胞分析儀檢測(cè)血常規(guī)，包括淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白，并計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil lymphocyte ratio,NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet lymphocyte rate,PLR）、血小板與中性粒細(xì)胞比值（platelet neutrophil ratio,PNR）、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值（lymphocyte monocyte ratio,LMR）；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase,AST）、總膽紅素（total bilirubin,TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin,DBIL）、間接膽紅素（indirect bilirubin,IBIL）、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽堿酯酶、總膽汁酸、前白蛋白、纖維結(jié)合蛋白、單胺氧化酶、αL巖藻糖苷酶、5'-核糖核苷酸水解酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、α羥丁酸脫氫酶、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）、高敏促甲狀腺激素（hypersensitive thyroid stimulating hormone,hs-TSH）、25羥維生素D [25-hydroxyvitamin D,25（OH）D]等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采取SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示或中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用方差分析或秩和檢驗(yàn)（H檢驗(yàn)），兩兩比較采用邦弗倫尼分析或克魯斯卡爾-沃利斯單因素分析；計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較用χ2檢驗(yàn)的多重分析；相關(guān)分析用Spearman法；影響因素的分析用多元線性逐步回歸模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較

4組體重、BMI、TG、TG/HDL-C、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與A組比較，B組FINS和HOMA-IR升高（P<0.05），C組的體重、TG、TG/HDLC、FINS、HOMA-IR、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT升高（P<0.05），D組FBG、FINS、HOMA-IR、HOMA-β、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶升高（P<0.05）；與B組比較，C組HOMA-IR升高（P<0.05），D組FBG、HOMA-IR、FINS升高（P<0.05）；與C組比較，D組FINS和HOMA-IR升高（P<0.05）。見表1。

表1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較

2.2 HOMA-IR與一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性分析

HOMA-IR與體重（rs=0.293，P=0.001）、BMI（rs=0.291，P=0.001）、TG（rs=0.234，P=0.007）、TC/HDL-C（rs=0.234，P=0.006）、TG/HDL-C（rs=0.258，P=0.003）、FBG（rs=0.321，P=0.000）、HbA1c（rs=0.236，P=0.006）、FINS（rs=0.844，P=0.000）、HOMA-β（rs=0.265，P=0.002）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（rs=0.245，P=0.004）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（rs=0.303，P=0.000）、5'-核糖核苷酸水解酶（rs=0.261，P=0.002）、LDL-C/HDLC（rs=0.172，P=0.046）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（rs=0.177，P=0.041）、ALT（rs=0.274，P=0.001）、AST（rs=0.185，P=0.032）、單胺氧化酶（rs=0.189，P=0.029）、肌酸激酶同工酶（rs=0.185，P=0.032）、hs-CRP（rs=0.170，P=0.049）呈正相關(guān)，與PNR（rs=-0.196，P=0.023）、DBIL（rs=-0.183，P=0.034）呈負(fù)相關(guān)。見表2。

表2 HOMA-IR與一般臨床資料和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性

2.3 單因素線性回歸分析T2DM患者HOMA-IR的影響因素

以HOMA-IR為因變量（賦值為實(shí)測(cè)值），以體重、BMI、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-β、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、5'核糖核苷酸水解酶、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、AST、單胺氧化酶、DBIL、TG、TC/HDL-C、TG/HDL-C、LDL-C/HDL-C、肌酸激酶同工酶、hs-CRP、PNR（賦值為實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行單因素線性回歸分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05），結(jié)果：體重[b=0.140 （95% CI: 0.013，0.250）]、BMI [b=0.543（95% CI: 0.146，0.940）]、FBG [b=0.428 （95% CI:0.006，0.800）]、HbA1c [b=0.780 （95% CI: 0.074，1.485）]、FINS [b=0.309 （95% CI: 0.287，0.331）]、HOMA-β [b=0.013 （95% CI: 0.008，0.017）]、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)[b=9.564 （95% CI: 2.523，16.606）]、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶[b=0.068 （95% CI: 0.028，0.109）]、5'核糖核苷酸水解酶[b=1.582 （95% CI: 0.206，2.958）]、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[b=1.132 （95% CI: 0.181，2.083）]、ALT[b=0.049 （95% CI: 0.010，0.088）]、AST [b=0.105（95% CI: 0.014，0.195）]、單胺氧化酶[b=1.358（95%CI: 0.414，2.301）]、DBIL[b=-0.707（95% CI: -1.376，-0.037）]、TC/HDL-C[b=0.753 （95% CI: 0.069，1.437）]與HOMA-IR有關(guān)（P<0.05）。見表3。

表3 T2DM患者HOMA-IR影響因素的單因素線性回歸分析

2.4 多元線性回歸分析T2DM患者HOMA-IR的影響因素

以HOMA-IR為因變量（賦值為實(shí)測(cè)值），以體重、BMI、FBG、HbA1c、FINS、HOMA-β、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、AST、單胺氧化酶、DBIL、TC/HDL-C（賦值為實(shí)測(cè)值）為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05），結(jié)果：FBG [b=0.786 （95% CI:0.628，0.943）]、HbA1c [b=-0.336 （95% CI: -0.580，-0.091）]、FINS [b=0.323 （95% CI: 0.305，0.341）]、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)[b=2.043 （95% CI: 0.073，4.013）]是T2DM患者HOMA-IR的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。見表4。

表4 T2DM患者HOMA-IR影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與體重、BMI、TG、TC/HDL-C、TG/HDL-C、FBG、HbA1c、FINS、HOMAβ、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、5'-核糖核苷酸水解酶、LDL-C/HDL-C、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、ALT、AST、單胺氧化酶、肌酸激酶同工酶、超敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)，與PNR、DBIL呈負(fù)相關(guān)，且FBG、HbA1c、FINS、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)是HOMA-IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

胰島素能夠抑制激素敏感性脂肪酶的活性，減少脂肪細(xì)胞中TG的分解，抑制脂肪酸進(jìn)入血液，也能夠促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞，合成脂肪酸和α磷酸等合成TG的原料，促進(jìn)TG的合成[16]。IR是指胰島素作用的靶器官，如肝臟、肌肉和脂肪組織對(duì)胰島素作用的敏感性降低。脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性降低時(shí)，胰島素正常的生理反應(yīng)無法進(jìn)行，會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂。DU等[17]發(fā)現(xiàn)IR的關(guān)鍵代謝異常表現(xiàn)為高甘油三酯血癥和低HDL-C，這也代表了糖尿病患者的血脂異常。KARHAP??等[18]研究發(fā)現(xiàn)低HDL-C的受試者具有獨(dú)立于TG水平的IR，表明低HDL-C者的IR與高TG無關(guān)，而且該研究得出低HDL-C患者葡萄糖攝取能力降低，主要原因是高胰島素血癥可以下調(diào)骨骼肌脂蛋白脂肪酶和肝臟脂肪酶活性，導(dǎo)致HDL-C降低。IR作為T2DM的特性和始發(fā)因素，也導(dǎo)致了T2DM脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生。

一項(xiàng)針對(duì)2015天津市7個(gè)區(qū)4 356人的橫斷面研究[19]發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C與IR的關(guān)聯(lián)性最高，其次是TC/HDL-C，LDL-C/HDL-C與其關(guān)聯(lián)性最差。PANTOJA-TORRES等[20]對(duì)比了甲狀腺功能正常的非糖尿病成年人在進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后TG/HDL-C表現(xiàn)為高和低的兩組樣本IR和高胰島素血癥的發(fā)生率，結(jié)果顯示口服葡萄糖耐量試驗(yàn)后高TG/HDL-C與IR和高胰島素血癥的發(fā)生呈正相關(guān)。這說明在糖代謝正常的情況下，TG/HDL-C可以作為IR和高胰島素血癥的標(biāo)志指標(biāo)。這些研究結(jié)果與本研究部分結(jié)果相符。DU等[17]對(duì)中國7 629例成年人進(jìn)行的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)TG/HDL-C是較好的IR個(gè)體早期識(shí)別物。表明脂質(zhì)代謝紊亂可以影響糖代謝，導(dǎo)致IR的發(fā)生，糖脂代謝相互影響形成惡性循環(huán)，促進(jìn)IR的發(fā)生。但本研究結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)比值是IR的危險(xiǎn)因素，后續(xù)可繪制受試者工作特征曲線，探討TG/HDL-C對(duì)IR的預(yù)測(cè)價(jià)值，其可能成為臨床上評(píng)估IR程度的新型指標(biāo)。

C反應(yīng)蛋白屬于五聚蛋白家族的多肽分子，由肝臟合成，是炎癥的主要標(biāo)志物，通過更加靈敏的檢測(cè)方法可以檢測(cè)到極低濃度的C反應(yīng)蛋白，稱為hs-CRP[21]。hs-CRP也是炎癥的標(biāo)志物和中介物，而炎癥又被認(rèn)為是IR發(fā)生的機(jī)制之一[22]。JIANG等[23]對(duì)比了妊娠糖尿病患者與健康孕婦hs-CRP與HOMA-IR的相關(guān)性，結(jié)果顯示HOMA-IR與hs-CRP呈正相關(guān)，與本研究的結(jié)果相符，但hs-CRP是否是IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素還需要進(jìn)一步調(diào)整研究策略、擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究；但該研究結(jié)果還顯示HOMA-IR與25（OH）D呈負(fù)相關(guān)，這與本研究結(jié)果不相符，可能是由于本研究樣本量較少有關(guān)。MAHDIANI等[24]對(duì)比了T2DM和健康非糖尿病患者各項(xiàng)指標(biāo)后發(fā)現(xiàn)IR患者的hs-CRP顯著升高，也與本研究結(jié)果相似。

HOMA-β是根據(jù)穩(wěn)態(tài)模型對(duì)胰島β細(xì)胞分泌功能進(jìn)行評(píng)估[25]。EZEH等[26]研究發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，多囊卵巢綜合征患者脂肪組織的IR更明顯，還表明脂肪組織中的IR與全身的胰島素敏感性受損均與胰島β細(xì)胞功能障礙有關(guān)。但黃啟亞等[27]研究未發(fā)現(xiàn)新診斷的T2DM患者胰島β細(xì)胞功能指數(shù)與IR具有相關(guān)性，本研究也未發(fā)現(xiàn)。胡建霞[28]發(fā)現(xiàn)大鼠自體脂肪間充質(zhì)肝細(xì)胞能夠通過影響胰島β細(xì)胞的凋亡與修復(fù)，改善IR，表明大鼠胰島β細(xì)胞功能與IR存在相關(guān)性，但是該研究?jī)H限于大鼠，并未延伸到人體，因此需要進(jìn)一步完善研究策略、擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深入的研究來論證胰島β細(xì)胞功能與IR的相關(guān)性。

本研究結(jié)果顯示HOMA-IR與PNR呈負(fù)相關(guān)。PLR和NLR都是一種新型的標(biāo)志物，研究表明NLR存在于包括T2DM在內(nèi)的各種慢性炎癥疾病中[29-30]。ALSEBAEY等[30]研究還發(fā)現(xiàn)丙型病毒性肝炎患者中PLR和NLR是IR的預(yù)測(cè)因子，與IR有相關(guān)性。CHEN等[29]發(fā)現(xiàn)繼發(fā)于胰腺外分泌疾病的糖尿病患者中的NLR炎癥標(biāo)志物顯著升高，并與IR相關(guān)。以上研究結(jié)果與本研究結(jié)果不符，考慮為本研究樣本量較小導(dǎo)致的，未來可以更深入地研究血細(xì)胞比值與IR的相關(guān)性。

單核細(xì)胞也是一種炎癥指標(biāo)，本研究結(jié)果表明單核細(xì)胞計(jì)數(shù)是IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。韓嘯等[31]研究表明單核細(xì)胞計(jì)數(shù)與高密度脂蛋白膽固醇酯的比值可以預(yù)測(cè)T2DM患者IR的發(fā)生，比值越大，IR越嚴(yán)重。REHMAN等[32]指出炎癥因子能夠損傷內(nèi)皮細(xì)胞，加重IR，使機(jī)體處于高糖狀態(tài)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，進(jìn)一步加重IR。而ANCUTA等[33]發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞能夠誘導(dǎo)體內(nèi)炎癥細(xì)胞向病變部位聚集，在T2DM及并發(fā)癥發(fā)生中具有重要作用。以上研究均表明單核細(xì)胞與IR存在相關(guān)性，能夠?qū)е翴R的發(fā)生，并且能夠促進(jìn)其進(jìn)展，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，TG/HDL-C、TC/HAL-C、LDL-C/HDLC、hs-CRP和HOMA-β與T2DM患者IR有相關(guān)性，但本研究結(jié)果不支持上述指標(biāo)是T2DM患者IR的危險(xiǎn)因素，只能證明FBG、HbA1c、FINS、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)是HOMA-IR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究仍存在很多局限性，如樣本量較小，僅正對(duì)T2DM患者進(jìn)行研究，未擴(kuò)大到整個(gè)人群，結(jié)果的適用性有限，未來將進(jìn)一步完善研究策略，擴(kuò)大樣本量，調(diào)整統(tǒng)計(jì)方法，使研究結(jié)果能盡可能精確的為臨床服務(wù)、指導(dǎo)臨床治療。