利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素對糖尿病足炎癥反應(yīng)的改善作用

劉海霞，李桂平，崔麗娟，王素妍，李榮忠

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬惠州醫(yī)院（惠州市第三人民醫(yī)院）內(nèi)分泌科，廣東惠州 516002

糖尿病足是糖尿病的一種嚴(yán)重的外周血管并發(fā)癥，其發(fā)生的原因大多是由于長期高血糖導(dǎo)致的微血管損傷，如果得不到有效治療，將引起感染、壞疽，甚至截肢。既往，對糖尿病足的治療方式主要采用胰島素泵或者多次胰島素皮下注射的強(qiáng)化降糖方案，這種治療方式在臨床上有一定的作用，但其整體費用比較高，而且患者的依從性不佳，總體療效不理想[1]。因此，有必要尋求一種療效顯著、費用低廉、患者依從性好的治療方案。利拉魯肽是一種人胰高血糖素樣肽1 類似物，能促進(jìn)腸道胰島素分泌，促進(jìn)β 細(xì)胞分泌胰島素，抑制α 細(xì)胞分泌胰高血糖素，還能減緩胃排空，抑制食欲，從而減輕體重，德谷胰島素則是通過促進(jìn)肝臟肝糖原和脂肪酸的合成起到降糖效果[2]。利拉魯肽結(jié)合德谷胰島素可以使降低患者的血糖，而且患者的依從性也將更高。選取2021 年7 月—2022 年12 月惠州市第三人民醫(yī)院收治的2 型糖尿病足患者80 例為研究對象，將利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素用于糖尿病足治療，發(fā)現(xiàn)其療效確切，不良反應(yīng)小，并具有降糖以外的其他獲益?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)納入本院收治的2 型糖尿病足患者80 例。隨機(jī)分為兩組，治療組44 例，對照組36 例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬已知情同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合中國糖尿病足防治指南(2019 版)中的相關(guān)診治指南[3]；②患者糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin, HbA1c）≥7.0%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①18 歲以下的患者；②1 型糖尿病的患者；③有任何一種藥物禁忌的患者。

1.3 方法

1.3.1 對照組 以德谷胰島素治療，并輔以口服降血糖藥物二甲雙胍（國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g/片×20 片）和二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4,DPP4）抑制劑達(dá)格列凈片（國藥準(zhǔn)字JX20140204，規(guī)格：10 mg×10 片×3 板），口服，4~7 d 為1 個療程，共12 周。同時給予積極清創(chuàng)換藥、營養(yǎng)神經(jīng)、擴(kuò)充血管和抗感染等針對足部潰瘍的治療，必要時修建殘端并實時給予負(fù)壓吸引局部減輕張力等治療措施。

1.3.2 治療組 在對照組基礎(chǔ)上，加用如下措施：睡前1 次/d，德谷胰島素[國藥準(zhǔn)字S20217017，3 mL∶300單位（筆芯）]腹部皮下注射，初始給藥量10 U，根據(jù)患者當(dāng)日空腹血糖值變化，每次調(diào)整劑量2~4 U。利拉魯肽注射液（國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3mL∶18 mg/支）初始給藥量為0.6 mg/d，1 次/d，每次給藥需要在每日固定的時間點進(jìn)行皮下給藥，根據(jù)治療后患者血糖的變化，1 周后調(diào)整劑量為1.2~1.8 mg/d，共治療12 周。

1.4 觀察指標(biāo)

①血管內(nèi)皮生長因子水平檢測：分別于治療前和治療12 周后抽取患者靜脈血3 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法法測定血清血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平，操作嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行。

②血糖檢測：在治療前和治療后，抽取空腹靜脈血3 mL，高速離心10 min，用全自動生化儀檢測空腹血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c)。

③炎癥因子的測定：用ELISA 法測定血清中C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein, CRP），降鈣素原（procalcitonin, PCT），白細(xì)胞（white blood cell, WBC）的水平。

④不良反應(yīng)：觀察兩組在治療過程中出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腹瀉、低血糖、肝腎損傷、胰腺炎的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料用(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）和率表示，采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較

治療前，兩組糖代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，治療組空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較(±s)

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2.2 兩組患者治療前后VEGF 和炎癥指標(biāo)比較

治療前，兩組VEGF、炎癥指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療后，治療組VEGF 明顯高于對照組，WBC、CRP、PCT 均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后VEGF 和炎癥指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后VEGF 和炎癥指標(biāo)比較(±s)

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2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療12 周后，治療組有3 例出現(xiàn)惡性嘔吐、腹瀉，均在用藥后1 周內(nèi)發(fā)生，但無低血糖事件發(fā)生，而對照組有2 例出現(xiàn)輕度低血糖（2.3 mmol/L<血糖<3.0 mmol/L），但兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組均無肝腎損傷、胰腺炎等不良表現(xiàn)，見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

糖尿病足由于足部微循環(huán)障礙，患者會出現(xiàn)間歇性跛足、靜息痛等一系列并發(fā)癥，嚴(yán)重時會引起壞疽，有較高的致殘率和病死率[4]。研究表明，T2DM 診斷時，胰島素分泌功能已下降50%，經(jīng)過5~10 年的隨訪，胰島的分泌功能可能徹底消失，因此，需要通過靜脈注射胰島素，但即使是注射了胰島素，也不能很好地控制血糖，這就是難治性T2DM[5]。血糖調(diào)節(jié)需要肝臟、外周組織、胰島等多個器官的協(xié)同作用，因此，通過重構(gòu)血糖調(diào)節(jié)機(jī)制，減少肝臟的葡萄糖產(chǎn)生，減少胰島素抵抗，提高胰島素的分泌，進(jìn)而提高外周組織對葡萄糖的吸收，是糖尿病防治的重要環(huán)節(jié)[6]。德谷胰島素、利拉魯肽等能促進(jìn)糖酵解，促進(jìn)肝臟糖原和脂肪酸合成，并促進(jìn)胰島素分泌，從而起到治療效果[7]。為改善糖尿病足患者的血糖控制和加速潰瘍愈合，本研究將德谷胰島素和利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用于糖尿病足患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療12 周后，治療組空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白均明顯低于對照組（P<0.05）。利拉魯肽是一種胰高血糖素類肽，能夠促進(jìn)胰島上的β 細(xì)胞的增殖、分化及胰島素的合成、分泌，進(jìn)而提高器官對葡萄糖的吸收和利用，但其作用機(jī)制尚不明確[8]。然而，利拉魯肽卻能顯著提高器官對葡萄糖的吸收和利用，還使胃部內(nèi)容物排空的時間變長，使回腸等消化組織的蠕動受到抑制，從而影響食欲[9]。另外，他還可以調(diào)控體內(nèi)激素的釋放速率，提高肝臟的胰島素敏感性[10]，可以與德谷胰島素形成互補，提高血糖、HbA1c 的控制效果，并提高胰島素敏感性[11]。

有關(guān)研究顯示，有效控制血糖，改善炎癥因子，改善血管血流循環(huán)，是改善DM 的重要手段[12]。作為DM 的基礎(chǔ)用藥，傳統(tǒng)降糖藥如二甲雙胍等具有抗氧化和改善氧化應(yīng)激的效果，但目前尚不能徹底改善DM 外周血管微循環(huán)障礙的病機(jī)[13]。并在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步闡明利拉魯肽抗糖尿病足的作用，為臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。本研究發(fā)現(xiàn)，德谷胰島素和利拉魯肽聯(lián)合應(yīng)用后，治療組的VEGF 水平明顯高于對照組，WBC、CRP 和PCT 等炎性指標(biāo)較對照組顯著下降（P<0.05），這與相關(guān)文獻(xiàn)報道的結(jié)果相符[14]。這說明利拉魯肽可能通過促進(jìn)VEGF 分泌、抑制低氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，降低血管平滑肌細(xì)胞中的Ca2+濃度，進(jìn)而促進(jìn)周圍微循環(huán)的改善，其還可以加速超氧化陰離子、炎性因子的代謝，抑制細(xì)胞損傷對炎性因子釋放的促進(jìn)作用[15]。因此，聯(lián)合用藥可以從血糖控制、血液循環(huán)、血管功能等多個角度，加速創(chuàng)面的愈合。

綜上所述，糖尿病足采用利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素具有良好的治療效果作用，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控機(jī)體微血管增生、炎癥反應(yīng)和創(chuàng)傷修復(fù)等相關(guān)指標(biāo)實現(xiàn)的，但本研究屬于小樣本、單中心臨床研究，尚需進(jìn)一步開展大樣本并進(jìn)行多中心臨床研究，明確利拉魯肽聯(lián)合德谷胰島素對糖尿病足的療效和作用機(jī)制。