糖尿病周圍神經(jīng)病變運(yùn)動(dòng)療法研究進(jìn)展

陳澤瑤，賈黎靜

1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，廣東深圳 518020；2.深圳市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳518020

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)我國成人糖尿病患者發(fā)病率已達(dá)11.2%，而其中約50%的糖尿病患者合并有神經(jīng)病變[1]。早期可表現(xiàn)為感覺異常和麻木，半數(shù)患者可出現(xiàn)燒灼樣或針刺樣疼痛。晚期可累及患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能，出現(xiàn)足部無力，并可逐步累及腳踝、小腿。隨著疾病進(jìn)展，感覺、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)進(jìn)一步受損，可表現(xiàn)為感覺遲鈍和共濟(jì)失調(diào)，平衡能力下降，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。目前臨床上治療DPN 多以血糖調(diào)控、神經(jīng)修復(fù)、改善循環(huán)等藥物治療為主，但效果欠佳。運(yùn)動(dòng)療法是糖尿病患者自我管理的重點(diǎn)內(nèi)容，但出于對(duì)DPN 患者安全的考量，其并沒有在臨床中普遍接受。多項(xiàng)針對(duì)DPN 患者負(fù)重運(yùn)動(dòng)的臨床研究表明，在專業(yè)人士嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)下，運(yùn)動(dòng)的不良事件沒有增加[3-4]。同時(shí)，越來越多研究表明，長(zhǎng)期、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)不僅有助于改善血糖，減輕神經(jīng)病變癥狀，還可以改善神經(jīng)纖維功能，延緩DPN 的發(fā)生發(fā)展。此外，運(yùn)動(dòng)還可以改善全身機(jī)能以及平衡能力，提升患者日常活動(dòng)能力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。

1 DPN 患者的運(yùn)動(dòng)現(xiàn)狀

1.1 DPN 患者的運(yùn)動(dòng)能力及運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)

肌萎縮、肌肉力量下降是衰老的常見表現(xiàn)，然而與同齡人相比，DPN 患者的癥狀更為明顯[5]。Stouge A 等[6]通過等速測(cè)力法對(duì)膝蓋和腳踝力量進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)相較于非DPN 組和健康組，DPN 組膝關(guān)節(jié)伸肌、屈肌和足底屈肌的最大等速肌力明顯降低（P<0.05）。研究認(rèn)為，當(dāng)糖尿病患者伴發(fā)DPN時(shí)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的軸突可出現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘，引起軸突萎縮、末端失神經(jīng)支配，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉信息傳遞障礙。同時(shí)，因神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力逐漸下降，肌肉末端代償性的神經(jīng)支配不足，最終導(dǎo)致孤立肌纖維的丟失、功能性運(yùn)動(dòng)單位數(shù)減少，出現(xiàn)骨骼肌功能障礙、肌萎縮，運(yùn)動(dòng)能力下降[7]。此外，DPN 患者感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷可出現(xiàn)本體感覺下降、平衡功能障礙，導(dǎo)致活動(dòng)能力受限、步態(tài)改變，增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)。因DPN 患者足部受力不均，進(jìn)一步使得DPN患者的足部潰瘍、感染風(fēng)險(xiǎn)增加。而出于對(duì)步態(tài)不穩(wěn)定、跌倒的恐懼，DPN 患者身體活動(dòng)常減少，身體活動(dòng)的缺乏反過來會(huì)加重患者的肌無力、運(yùn)動(dòng)障礙，形成惡性循環(huán)。

1.2 DPN 患者的運(yùn)動(dòng)處方局限

指南推薦無明顯禁忌的DPN 患者每周應(yīng)完成足夠的身體活動(dòng)量，但目前臨床上對(duì)運(yùn)動(dòng)療法的重視程度不足，僅僅把運(yùn)動(dòng)療法作為教育宣傳的一部分。同時(shí)，DPN 患者足部受傷的風(fēng)險(xiǎn)較大，在運(yùn)動(dòng)類型、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和時(shí)間的制訂上要求更高，在保證患者運(yùn)動(dòng)安全性的前提下，合理的運(yùn)動(dòng)方案才能使運(yùn)動(dòng)效益最大化，但醫(yī)務(wù)人員對(duì)專業(yè)運(yùn)動(dòng)知識(shí)掌握不足，導(dǎo)致處方往往過于保守及模板化，缺乏DPN針對(duì)性。同時(shí)，大多數(shù)患者僅了解運(yùn)動(dòng)處方的內(nèi)容，缺乏系統(tǒng)的專業(yè)指導(dǎo)及長(zhǎng)期督促，患者運(yùn)動(dòng)的依從性較低，運(yùn)動(dòng)的有效性及安全性也難以保證。因此，目前運(yùn)動(dòng)處方多停留在理論成面。

2 運(yùn)動(dòng)療法的作用機(jī)制

2.1 改善機(jī)體代謝能力

持續(xù)高血糖、微循環(huán)障礙、氧化應(yīng)激等可通過多種機(jī)制破壞神經(jīng)組織及其功能。研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)能夠通過促發(fā)一系列復(fù)雜的分子途徑，增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)血糖[8]。同時(shí)，運(yùn)動(dòng)還可以改善血管內(nèi)皮功能障礙，增加內(nèi)皮一氧化氮（nitric oxide, NO）合成酶活動(dòng)，強(qiáng)化內(nèi)生的抗氧化能力，減少氧化應(yīng)激[9]。

2.2 改善神經(jīng)纖維功能

運(yùn)動(dòng)可以改善神經(jīng)纖維脫髓鞘、軸突變性，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能改善。研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)還可以誘導(dǎo)腦源性神經(jīng)因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的分泌，重塑神經(jīng)肌肉突觸，并促進(jìn)神經(jīng)損傷后的軸突再生[10]。

2.3 改善DPN 引起的感覺障礙

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可以有效緩解DPN 患者的疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量。一方面，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)內(nèi)源性大麻素水平，激活大麻素受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[11]。另一方面，運(yùn)動(dòng)還可以通過降低炎癥因子如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1， IL-1β）和白介素6（interleukin-6， IL-6）的水平及下調(diào)其受體表達(dá)，減輕糖尿病小鼠的神經(jīng)痛癥狀[12]。此外，部分運(yùn)動(dòng)還可以改善患者的平衡能力，降低患者的跌倒風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 改善肌肉功能

運(yùn)動(dòng)能作用于骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、增殖和代謝中的多條重要信息通道，促進(jìn)肌耗氧量增加、肌肉毛細(xì)血管擴(kuò)張，誘導(dǎo)肌蛋白質(zhì)合成、優(yōu)化骨骼肌質(zhì)量和功能，從而延緩DPN 患者的肌量減少和肌力喪失[13]。

3 不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)DPN 的影響

3.1 有氧運(yùn)動(dòng)

有氧運(yùn)動(dòng)是指人體在由氧氣充分供能、全身主要肌群參與下，持續(xù)一定時(shí)間、強(qiáng)度的鍛煉方式，例如游泳、快走、騎自行車、健身操等。Balducci S等[14]進(jìn)行了一項(xiàng)為期4 年的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，將78 名非DPN 糖尿病患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行每周240 min 的跑步機(jī)快走運(yùn)動(dòng)，對(duì)照組則不予干預(yù)，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組腓神經(jīng)及腓腸神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度（nerve conduction velocity, NCV）以及下肢振動(dòng)感知閾值優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。該隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)樣本量適中，觀察時(shí)間長(zhǎng)，具有較高的可信度，同時(shí)應(yīng)用了神經(jīng)電生理作為觀察指標(biāo)，更為客觀地評(píng)價(jià)了有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)延緩DPN 發(fā)生發(fā)展的作用效果。Gholami F 等[15]進(jìn)一步證實(shí)，經(jīng)過3 次/周、持續(xù)50 周的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，DPN 患者的腓腸感覺NCV 顯著提高。國內(nèi)學(xué)者劉靜等[16]還發(fā)現(xiàn)為期8 周的中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)可以有效減輕DPN 患者神經(jīng)疼痛癥狀，提高生存質(zhì)量。此外，為進(jìn)一步探討不同強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)的作用效果，Morrison S 等[3]對(duì)16 名DPN 患者進(jìn)行每周3 次的跨步運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，并根據(jù)患者心肺測(cè)量結(jié)果進(jìn)行運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度分級(jí)，即儲(chǔ)備心率（hearth rate reserve, HRR）50%、45 min 的中等強(qiáng)度有氧訓(xùn)練和HRR 75%、30 min 的高強(qiáng)度有氧訓(xùn)練，兩組總熱量消耗相同，持續(xù)觀察12 周后發(fā)現(xiàn)DPN 患者的步速、步幅、步長(zhǎng)、平衡能力和四肢反應(yīng)時(shí)間較前明顯改善（P<0.05），但不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。然而，此實(shí)驗(yàn)樣本量較小，代表性較低，未來仍需要進(jìn)行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入探究。

總而言之，中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN 患者的作用效果是肯定的，但目前國內(nèi)外有氧運(yùn)動(dòng)的相關(guān)臨床試驗(yàn)存在高度異質(zhì)性，不同的運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率以及運(yùn)動(dòng)時(shí)間是否會(huì)對(duì)DPN 產(chǎn)生不同的作用效果仍需進(jìn)一步探討。

3.2 抗阻運(yùn)動(dòng)

抗阻運(yùn)動(dòng)指的是肌肉在克服外來阻力時(shí)進(jìn)行的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)，是增強(qiáng)肌肉力量和耐力的主要手段，主要形式有仰臥起坐、俯臥撐、舉重杠鈴、彈力帶等。一項(xiàng)薈萃分析顯示，抗阻運(yùn)動(dòng)可明顯改善DPN患者的肌肉力量和運(yùn)動(dòng)功能，且相較于其他運(yùn)動(dòng)，其在改善運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)速度、神經(jīng)病變癥狀和血糖控制方面作用效果更佳[17]。然而，其納入的分析實(shí)驗(yàn)較少，樣本量小，存在一定的局限性。國內(nèi)學(xué)者胡慧英等[18]將90 名老年DPN 患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上開展每周3 次、60 min/次以彈力帶為主的漸進(jìn)式抗阻訓(xùn)練，對(duì)照組則進(jìn)行常規(guī)治療，干預(yù)12 周后，實(shí)驗(yàn)組下肢周圍神經(jīng)NCV、神經(jīng)病變癥狀較對(duì)照組明顯改善（P<0.05），并通過對(duì)照兩組干預(yù)前后的下肢運(yùn)動(dòng)評(píng)分以及周圍神經(jīng)病變生活質(zhì)量表，發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動(dòng)可有效改善DPN 患者的下肢運(yùn)動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量。此外，Singleton JR 等[19]將100 名非DPN 糖尿病患者隨機(jī)分成兩組，實(shí)驗(yàn)組接受持續(xù)12 周、30~90 min/周以腿部鍛煉為主的抗阻運(yùn)動(dòng)，同時(shí)輔以家庭運(yùn)動(dòng)，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的下肢表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度（intra epidermal nerve fiber density, IENFD）顯著高于對(duì)照組（P<0.05）。通過皮膚活檢IENFD 是目前評(píng)估糖尿病小纖維神經(jīng)功能的重要工具，IENFD 減少不僅是DPN 的早期標(biāo)志，且與DPN 的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[20]。然而，近年有學(xué)者在針對(duì)DPN 患者開展的為期12 周的漸進(jìn)性抗阻訓(xùn)練中得出了不同的結(jié)論，實(shí)驗(yàn)組的下肢肌肉力量雖然得到改善，但是下肢I(xiàn)ENFD 未觀察到明顯變化[21]。這可能與IENFD 本身的病變程度相關(guān)，未來需要更進(jìn)一步研究評(píng)估抗阻運(yùn)動(dòng)對(duì)下肢I(xiàn)ENFD 的影響。

3.3 高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練

高強(qiáng)度間歇訓(xùn)練（high intensity interval training, HIIT）是指短時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)與短時(shí)間低強(qiáng)度或無負(fù)荷運(yùn)動(dòng)快速切換的運(yùn)動(dòng)模式。與持續(xù)性運(yùn)動(dòng)相比，HIIT 對(duì)改善胰島素敏感性作用相似，但在提高運(yùn)動(dòng)能力和骨骼肌方面的作用效果更優(yōu)。且總消耗熱量相同的情況下，HIIT 總運(yùn)動(dòng)量及運(yùn)動(dòng)耗時(shí)降低，更易于為大眾接受及堅(jiān)持。一項(xiàng)研究將肥胖DPN 女性患者分為中等強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)組和HIIT 組，中等強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)組以30%~60%最大心率進(jìn)行40 min 固定式腳踏車運(yùn)動(dòng)，HIIT 組則以85%~95%最大心率進(jìn)行固定式腳踏車運(yùn)動(dòng)，再以60%~70%最大心率放松5 min，循環(huán)最多進(jìn)行30次。鍛煉15 周后發(fā)現(xiàn)兩組體質(zhì)量和下肢功能改善程度相近（P>0.05），但HIIT 組的餐后2 h 血糖、腰圍及神經(jīng)性疼痛改善更為明顯（P<0.05）[22]。這表明HIIT 更能有效緩解DPN 患者的疼痛癥狀。然而，對(duì)于年紀(jì)較大、伴有心血管病史的糖尿病患者而言，HIIT 的運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，目前有關(guān)HIIT 的臨床研究較少，對(duì)于DPN 患者以HIIT 進(jìn)行訓(xùn)練介入，是否具有更好的臨床效益，在保證安全的前提下仍需進(jìn)行更深一步的研究。

3.4 平衡運(yùn)動(dòng)

DPN 感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損最終可導(dǎo)致患者肌肉萎縮和平衡障礙，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生肌肉減少和跌倒風(fēng)險(xiǎn)較高的老年患者來說，改善平衡能力尤為重要[23]。Abdelbasset WK 等[24]開展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，28 名合并輕-中度抑郁或焦慮的DPN 患者被隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行為期8 周、3次/周的基于改善本體感覺的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，包括單腿站系列、利用腳前掌或腳后跟走路等，對(duì)照組進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，通過比較干預(yù)前后兩組的伯格平衡量表、貝克焦慮量表及漢密爾頓抑郁量表，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組的平衡能力較前改善，焦慮和抑郁狀況較前好轉(zhuǎn)（P<0.05）。值得注意的是，對(duì)于足底壓力增高或受力不均的DPN 患者而言，上述訓(xùn)練模式有可能增加潰瘍發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在運(yùn)動(dòng)方式的選擇上要根據(jù)患者的實(shí)際情況決定。此外，Kanjirathingal JP 等[25]觀察到相較于傳統(tǒng)的平衡運(yùn)動(dòng)，瑜伽體式干預(yù)訓(xùn)練在改善DPN 患者靜態(tài)和動(dòng)態(tài)平衡能力以及下肢肌肉力量方面更有優(yōu)勢(shì)。對(duì)于我國中老年人來說，太極拳是廣泛流行鍛煉平衡能力的運(yùn)動(dòng)方式。一項(xiàng)研究表明，相較于伸展運(yùn)動(dòng)、多模式運(yùn)動(dòng)結(jié)合的訓(xùn)練方案，太極拳在降低社區(qū)老年跌倒高危風(fēng)險(xiǎn)人群的跌倒事件發(fā)生率上更為顯著[26]。太極拳作為我國的一項(xiàng)傳統(tǒng)武術(shù)改良運(yùn)動(dòng)，可有效改善習(xí)練者的平衡能力，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)，值得在DPN 患者中推廣。

3.5 聯(lián)合運(yùn)動(dòng)

聯(lián)合運(yùn)動(dòng)是指采用多種運(yùn)動(dòng)相結(jié)合的方式，以期提高運(yùn)動(dòng)的有效性及依從性。有氧運(yùn)動(dòng)和抗阻運(yùn)動(dòng)已證實(shí)在DPN 患者中是有積極意義的，但相較于單獨(dú)的運(yùn)動(dòng)方式，聯(lián)合運(yùn)動(dòng)的作用效果是否更為顯著仍需進(jìn)一步探究。為此，Stubbs EB 等[4]將DPN患者隨機(jī)分為久坐組、有氧運(yùn)動(dòng)組、抗阻運(yùn)動(dòng)組及聯(lián)合運(yùn)動(dòng)組，干預(yù)12 周后觀察到各組的感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)電生理特性如振幅、NCV 等未見顯著改善，同時(shí)，通過定量感覺測(cè)試發(fā)現(xiàn)患者對(duì)振動(dòng)、溫涼覺和痛覺的感知無明顯改變。盡管相較于久坐組，運(yùn)動(dòng)組在跑步機(jī)上表現(xiàn)的耐力增強(qiáng)，本研究的觀察結(jié)果與前述研究仍存在矛盾。樣本量、干預(yù)時(shí)間可以做一部分解釋，各運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式、運(yùn)動(dòng)頻率、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間以及觀察指標(biāo)的不同也使得研究結(jié)果更難以定論。研究者認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)主要是通過改善血糖控制從而改善神經(jīng)病變，而此項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中患者全程血糖控制良好，一定程度上掩蓋了運(yùn)動(dòng)干預(yù)的作用效果。

Brown R 等[27]將30 名DPN 患者隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組開展每周3 次的有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)，對(duì)照組不予干預(yù)，10 周后通過MRI 定量測(cè)量發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組下肢區(qū)域脂肪分?jǐn)?shù)和腓腸肌放松時(shí)間較對(duì)照組下降（P<0.05），盡管單塊肌內(nèi)脂肪浸潤(rùn)未見明顯變化，但研究認(rèn)為放松時(shí)間縮短表示肌肉性能得到改善，這表明短期聯(lián)合運(yùn)動(dòng)有望改善骨骼肌的組成，抵抗DPN 導(dǎo)致的神經(jīng)肌肉障礙，但未來仍需進(jìn)行更深入的研究評(píng)估運(yùn)動(dòng)對(duì)肌肉成分的影響。此外，國內(nèi)一項(xiàng)研究結(jié)果表明，經(jīng)過為期3 個(gè)月的下肢肌力結(jié)合平衡運(yùn)動(dòng)干預(yù)，老年DPN 患者的異常行走步態(tài)得到有效糾正，姿勢(shì)穩(wěn)定性增加，跌倒風(fēng)險(xiǎn)下降[28]。

4 小結(jié)與展望

現(xiàn)在DPN 患者日益增多，感覺、運(yùn)動(dòng)障礙使其生活質(zhì)量下降，跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加。目前雖無特效治療方案，但越來越多資料表明運(yùn)動(dòng)療法有望成為治療DPN 的有效策略。盡管由于運(yùn)動(dòng)方式、干預(yù)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)頻率和結(jié)局測(cè)量的多樣性使得將不同的研究整合到具體、可操作的臨床上仍充滿挑戰(zhàn)，但總體而言運(yùn)動(dòng)對(duì)DPN 患者具有積極影響。可結(jié)合患者的具體情況，制訂個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)方案，改善患者的神經(jīng)病變。