1 例兒童輸注萬古霉素致全血細胞減少癥合并遲發(fā)型藥物熱的病例分析Δ

陳曉旭 ，吳非燃 ，李洪盟 ，荊自偉 ，張 輝 （.鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 45005；.河南省洛陽正骨醫(yī)院脊柱微創(chuàng)外科，鄭州 45006；3.鄭州大學第一附屬醫(yī)院小兒外科，鄭州 45005）

萬古霉素是一種糖肽類抗菌藥物，臨床主要用于治療革蘭氏陽性球菌引起的嚴重感染，尤其是甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA）引起的感染。其常見藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）為過敏反應(yīng)、紅人綜合征、腎毒性、耳毒性等[1]。隨著萬古霉素在臨床的廣泛應(yīng)用，關(guān)于藥物熱[2]和一些罕見且嚴重的ADR 如中性粒細胞減少[1]、血小板減少[3]、Stevens-Johnson綜合征[4]等陸續(xù)被報道。迄今為止，國內(nèi)外關(guān)于萬古霉素導(dǎo)致全血細胞減少癥的報道僅有5 例[4—8]，其中1 例為16 個月大的幼兒，其余均為成年人。

本文針對1 例10 歲化膿性髖關(guān)節(jié)炎患兒輸注萬古霉素導(dǎo)致全血細胞減少癥合并遲發(fā)型藥物熱的發(fā)生及治療過程進行介紹，并結(jié)合相關(guān)指南及文獻資料進行分析，旨在提高臨床醫(yī)務(wù)人員對全血細胞減少癥等萬古霉素罕見ADR的敏感性，為臨床安全用藥提供參考。

1 病例資料

男性患兒，10歲，體重35 kg。2022年2月患兒無誘因出現(xiàn)左髖關(guān)節(jié)疼痛，無發(fā)熱，于當?shù)乜h醫(yī)院門診就醫(yī)，行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：左側(cè)髖關(guān)節(jié)積液，滑膜炎（？）；經(jīng)口服藥物治療（具體不詳）后，疼痛進行性加重，后入院治療（具體藥物不詳）。住院期間患兒持續(xù)發(fā)熱，峰值39.8 ℃，發(fā)熱時伴左髖關(guān)節(jié)脹痛，考慮左髖關(guān)節(jié)化膿性感染。后患兒轉(zhuǎn)至市級醫(yī)院，給予抗感染、營養(yǎng)、退熱等對癥治療，于3月1日行左髖關(guān)節(jié)超聲引導(dǎo)下穿刺術(shù)，穿刺液培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，建議手術(shù)治療?；純河? 月5 日轉(zhuǎn)入河南省洛陽正骨醫(yī)院，于3月6日開始經(jīng)驗性使用阿米卡星、頭孢西丁聯(lián)合抗感染治療，于3月8日行“左髖關(guān)節(jié)化膿性感染切開清理術(shù)+左髖關(guān)節(jié)感染引流術(shù)”，術(shù)后膿液送檢，培養(yǎng)出甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（methicillin-sensitiveS.aureus，MSSA）（對青霉素、氨芐西林、紅霉素耐藥），繼續(xù)上述抗感染治療。患兒癥狀減輕、病情穩(wěn)定后，于4月1日出院，出院后口服頭孢地尼2周。

患兒于2022年4月20日出現(xiàn)左髖關(guān)節(jié)脹痛，活動受限，進行性加重，于4 月29 日到鄭州大學第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）就診，以“左髖部疼痛2月余”為代主訴入院。入院查體：急性面容，神志清，精神可，雙下肢血運良好，肌力及肌張力正常，左腹股溝區(qū)可見一長約6 cm 手術(shù)瘢痕，愈合良好，左髖關(guān)節(jié)及周圍壓痛明顯，4字試驗陽性，體溫36.5 ℃；實驗室檢查示：白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）6.15×109個/L，中性粒細胞計數(shù)（neutrophil count，NEUT） 3.51×109個/L，血小板計數(shù)（platelet count，PLT） 367×109個/L，血紅蛋白（hemoglobin，HGB）含量134.5 g/L，紅細胞計數(shù)（red blood cell count，RBC） 4.81×1012個/L，C 反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）含量11.07 mg/L，紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR） 33 mm/h，降鈣素原（procalcitonin，PCT）含量0.036 ng/mL；雙髖CT示：左側(cè)股骨頭及髖臼骨質(zhì)破壞，髖關(guān)節(jié)周圍組織腫脹。初步診斷：左側(cè)髖關(guān)節(jié)化膿性感染；左側(cè)股骨頭壞死。主要給予患兒抗感染及營養(yǎng)骨質(zhì)治療，于4月30日下午開始輸注萬古霉素0.35 g+0.9%氯化鈉注射液100 mL，q6 h（0：00、6：00、12：00、18：00），ivgtt，鹿瓜多肽 8 mg+5%葡萄糖注射液250 mL，qd，ivgtt。用藥1 周后，患兒癥狀明顯減輕，左髖活動度基本正常，無疼痛、壓痛等不適，5月9日髖關(guān)節(jié)MRI示：左側(cè)股骨頭骨質(zhì)破壞，左側(cè)髖臼、左側(cè)股骨頸、左側(cè)大小股骨轉(zhuǎn)子間骨髓水腫；左側(cè)髖關(guān)節(jié)腔積液。5 月10 日實驗室復(fù)查示：WBC 4.57×109個/L，NEUT 2.76×109個/L，PLT 235×109個/L，HGB 含量126.0 g/L，RBC 4.59×1012個/L，ESR 16 mm/h，CRP 含量2.15 mg/L，PCT含量0.059 ng/mL。5月12日骨盆正位數(shù)字X線攝影示：左側(cè)股骨頭及髖臼骨質(zhì)破壞并關(guān)節(jié)囊腫脹。5 月14 日清晨患兒突發(fā)高熱，熱峰39.8 ℃，口服布洛芬混懸液配合物理降溫后，體溫降至38 ℃。5月15日患兒持續(xù)發(fā)熱，熱峰40 ℃，行物理降溫、口服布洛芬混懸液對癥處理，效果不佳。5 月16 日清晨患兒仍發(fā)熱，于6：00 左右急查血常規(guī)示：WBC 1.23×109個/L，NEUT 0.40×109個/L，PLT 100×109個/L，HGB 含量112.0 g/L，RBC 4.14×1012個/L。遂請兒童血液內(nèi)科醫(yī)師及臨床藥師會診，考慮不排除再生障礙性貧血、急性白血病等血液系統(tǒng)疾病，不排除ADR，建議檢測萬古霉素血藥濃度并停用萬古霉素。臨床醫(yī)師采納會診意見，立即停用萬古霉素，并于當日12：00 送檢血樣，復(fù)查血常規(guī)、CRP、PCT及肝腎功能，行骨髓穿刺活檢術(shù)并行骨髓培養(yǎng)。血常規(guī)等檢查示：WBC 1.34×109個/L，NEUT 0.49×109個/L，PLT 115×109個/L，HGB含量115.0 g/L，RBC 4.39×1012個/L；CRP 含量18.55 mg/L，PCT 含量0.200 ng/mL；電解質(zhì)、肝腎功能正常；萬古霉素血藥谷濃度9.13 mg/L。骨髓涂片結(jié)果示：活躍骨髓象，粒系比、紅系比、淋巴細胞比值均正常。肌骨超聲示：左側(cè)髖關(guān)節(jié)積液（中等量）；左側(cè)髖關(guān)節(jié)髂腰肌深方混雜回聲伴局部骨皮質(zhì)破壞（考慮感染所致）。骨髓及血液細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性。5 月17 日，患兒體溫36.4 ℃，精神可。5 月18 日行超聲引導(dǎo)下左髖關(guān)節(jié)腔穿刺術(shù)，液體送檢，細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性。5月19日，復(fù)查血常規(guī)示：WBC 3.46×109個/L，NEUT 1.50×109個/L，PLT 162×109個/L，HGB 含量122.0 g/L，RBC 4.50×1012個/L?；純翰∏楹棉D(zhuǎn)，于5月22日出院，出院后口服頭孢地尼膠囊（0.1 g，tid）2周。6月8日患兒于我院門診復(fù)查，髖關(guān)節(jié)平掃MRI 示：左側(cè)股骨頭骨質(zhì)破壞，左側(cè)髖臼、左側(cè)股骨頸、左側(cè)大小股骨轉(zhuǎn)子間骨髓水腫，與5 月9 日MRI 結(jié)果相比水腫范圍減小。7 月12日電話隨訪，患兒體溫正常，無不適，于當?shù)蒯t(yī)院復(fù)查血常規(guī)示血細胞計數(shù)正常?；純褐饕毎麢z查結(jié)果見表1。

表1 患兒主要血細胞檢查結(jié)果

2 分析與討論

2.1 萬古霉素與全血細胞減少伴發(fā)熱的關(guān)聯(lián)性評價

全血細胞減少一般指外周血中白細胞、血小板及血紅蛋白（紅細胞）水平均低于正常值[9]。兒童全血細胞減少癥在臨床較常見，常見誘因為再生障礙性貧血、急性白血病等疾病以及病毒或細菌嚴重感染等[10]。在兒童感染性疾病的治療過程中，萬古霉素引起的遲發(fā)型藥物熱合并全血細胞減少癥與感染加重導(dǎo)致的發(fā)熱、血細胞減少較難區(qū)分。本例患兒在輸注萬古霉素第11天時，與用藥前相比，WBC、NEUT、PLT 及HGB 均有所下降；用藥第17天時，與用藥前相比，WBC、NEUT、PLT、HGB分別下降約80%、89%、73%、17%，其中NEUT 下降最嚴重。停藥后骨髓、血液及關(guān)節(jié)穿刺液的細菌培養(yǎng)結(jié)果為陰性，排除了感染加重的可能。骨髓涂片結(jié)果排除了再生障礙性貧血、急性白血病等血液系統(tǒng)疾病。之前使用的頭孢西丁、阿米卡星等抗生素間隔時間較長，基本可以排除這些藥物引起的ADR。查閱鹿瓜多肽說明書及文獻均未顯示其可致血細胞減少[11—12]。本例患兒發(fā)熱時身體及精神狀態(tài)良好，且停用萬古霉素后，在未給予其他抗感染治療的情況下，體溫在24 h 內(nèi)恢復(fù)正常，排除了感染加重導(dǎo)致的發(fā)熱。另外，鹿瓜多肽說明書及文獻報道顯示其可致藥物熱[11]，但患兒出現(xiàn)發(fā)熱至體溫恢復(fù)正常的過程中并未停用該藥，可排除鹿瓜多肽引起藥物熱的可能。

萬古霉素說明書顯示其ADR 可能有發(fā)熱（發(fā)生率0.1%～2%）、多種血細胞減少（發(fā)生率＜0.1%）；且萬古霉素所致藥物熱[2，13]和全血細胞減少癥[5—8]均有文獻報道。文獻指出，萬古霉素引起的藥物熱多發(fā)生在用藥第7～15 天，停藥后1～3 d 內(nèi)可自行消退[14—15]。本例患兒在使用萬古霉素第15 天時出現(xiàn)發(fā)熱，停用萬古霉素后24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，與文獻報道一致。患兒停用萬古霉素后24 h 內(nèi)復(fù)查血常規(guī)，血細胞計數(shù)即有回升趨勢，停藥第4 天血常規(guī)基本恢復(fù)正常，說明萬古霉素與該ADR的出現(xiàn)和消失符合時間相關(guān)性。根據(jù)我國ADR因果關(guān)系判定標準[16]，將萬古霉素與該ADR的關(guān)聯(lián)性判定為“很可能”。根據(jù)Naranjo評分法[17]判定該ADR與藥物有關(guān)的因果關(guān)系，得分為7分（表2），提示為“很可能”有關(guān)。

表2 萬古霉素引起患兒全血細胞減少癥合并遲發(fā)型藥物熱的Naranjo評估結(jié)果

2.2 萬古霉素致全血細胞減少癥合并遲發(fā)型藥物熱的可能機制

萬古霉素引起的遲發(fā)型藥物熱合并白細胞及中性粒細胞減少近年來逐漸有報道[18—20]，較多學者認為萬古霉素導(dǎo)致的藥物熱是免疫介導(dǎo)的超敏反應(yīng)[19]，即萬古霉素與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物，刺激粒細胞釋放內(nèi)源性致熱因子，從而導(dǎo)致機體發(fā)熱[2]。較多證據(jù)支持萬古霉素引起的血小板減少是由于免疫介導(dǎo)的半抗原抗體形成[3]，即萬古霉素在體內(nèi)作為半抗原與血小板膜上的膜糖蛋白（glycoprotein，GP）Ⅱb或GP Ⅲa結(jié)合形成免疫復(fù)合物，刺激機體生成萬古霉素依賴性血小板抗體，該抗體與抗原結(jié)合發(fā)生免疫反應(yīng)，進而導(dǎo)致血小板結(jié)構(gòu)破壞與功能喪失，最終引起血小板數(shù)量驟減[21—23]。全血細胞減少癥是萬古霉素較罕見的ADR，近年來國內(nèi)外僅有5例報道[4—8]，多為成年人，機制尚不明確，主流假說主要有直接的骨髓抑制和免疫介導(dǎo)機制[6—7]。一些患者在骨髓活檢時發(fā)現(xiàn)了粒細胞增生及發(fā)育不良，提示萬古霉素可能有直接的骨髓抑制作用[4—5]。2020 年文獻報道1 例16 個月大的骨髓炎患兒在輸注萬古霉素2 周時出現(xiàn)全血細胞減少，停藥后其血細胞計數(shù)迅速恢復(fù)，較符合免疫介導(dǎo)機制[7]。該患兒出現(xiàn)全血細胞減少后進行了骨髓活檢，骨髓涂片結(jié)果正常，且在未給予其他藥物干預(yù)的情況下，停藥24 h內(nèi)全血細胞水平即有所回升，停藥第4天基本恢復(fù)正常，此現(xiàn)象也更傾向于免疫介導(dǎo)機制。綜上，萬古霉素導(dǎo)致的遲發(fā)型藥物熱與全血細胞減少癥可能是單一機制也可能是復(fù)雜的多機制并存，具體尚待進一步研究。

2.3 用藥方案評價

本例患兒在2022年3月8日的藥敏試驗結(jié)果提示致病菌為MSSA，在手術(shù)及應(yīng)用阿米卡星、頭孢西丁、頭孢地尼等抗感染治療后病情復(fù)發(fā)；臨床醫(yī)師考慮為耐藥菌的產(chǎn)生，于是在4 月29 日患兒收入我院后，直接經(jīng)驗性選用萬古霉素進行治療。由于MRSA 感染的化膿性關(guān)節(jié)炎預(yù)后差，較多學者認為經(jīng)驗性使用抗生素應(yīng)覆蓋MRSA，待細菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果回示后應(yīng)立即切換敏感抗生素[24—25]。輸注萬古霉素1 周后患兒癥狀緩解，用藥第11 天復(fù)查CRP、ESR 等指標下降至正常，但患兒后續(xù)未及時進行細菌培養(yǎng)及藥敏試驗，直到用藥第17天發(fā)生全血細胞減少癥而停藥。停藥后患兒的關(guān)節(jié)穿刺液及骨髓、血液細菌培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，肌骨超聲提示左側(cè)髖關(guān)節(jié)有中等量積液。臨床上治療骨關(guān)節(jié)感染一般需用抗生素4～6周[26—27]，近年來較多研究支持早期抗感染治療由靜脈用藥轉(zhuǎn)為口服抗生素[24]，其中第二、三代頭孢菌素類藥物推薦用于懷疑MRSA 感染的化膿性髖關(guān)節(jié)炎患兒，這是由于兒童骨組織中的血供豐富，口服抗生素也可達到較好的抗炎效果[25]。因此本例患兒在停用萬古霉素后繼續(xù)服用頭孢地尼2周。結(jié)合其病史資料及治療效果，說明藥品遴選基本合理。

本例患兒萬古霉素用量為10 mg/kg，q6 h，符合藥品說明書推薦劑量。發(fā)生ADR 后，測量其萬古霉素血藥濃度為9.13 mg/L，符合《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》（以下簡稱《指南》）推薦范圍[28]。近年來國內(nèi)外指南、共識推薦兒童按照15 mg/（kg·d），q6 h的初始劑量給藥[28—32]?！吨改稀方ㄗh：1 個月～18 歲兒童，于首次用藥48 h后進行血藥濃度監(jiān)測，推薦萬古霉素谷濃度維持在5～15 mg/L[28]。有文獻指出，兒童使用40 mg/（kg·d）的保守劑量可能難以達到預(yù)期效果，使其錯過最佳治療時機[31]。本例患兒采用40 mg/（kg·d）的保守劑量持續(xù)用藥16 d，直到發(fā)生ADR 停藥，由于用藥期間未監(jiān)測血藥濃度，對于萬古霉素何時達到推薦血藥濃度、是否延緩治療效果，均無法評判。

2.4 萬古霉素導(dǎo)致ADR的臨床管理

在明確為萬古霉素導(dǎo)致的ADR 后，應(yīng)綜合評估患者的病情及致病菌等，考慮停藥或抗生素降級治療，如本例患兒停藥后口服頭孢地尼繼續(xù)治療。若感染嚴重且未被控制時，則考慮選用替代藥物，如對于MRSA 所致的感染，除萬古霉素外，相關(guān)指南常推薦其他藥物如利奈唑胺、達托霉素、替考拉寧、磺胺甲噁唑/甲氧芐啶等[28，32—33]。選用替代藥物時，首要注意替代藥物與萬古霉素的交叉過敏性，如替考拉寧與萬古霉素的結(jié)構(gòu)相似、存在交叉過敏反應(yīng)，萬古霉素不耐受的患者用替考拉寧時發(fā)生ADR 的風險較高，尤其容易發(fā)生WBC、NEUT 減少[2—3]。但有文獻報道1 例成人患者使用萬古霉素引起NEUT減少后換用替考拉寧，NEUT逐漸回升，未再復(fù)發(fā)[34]；1 例16 個月大幼兒在使用萬古霉素引起全血細胞減少癥后換用替考拉寧，同時給予皮下注射粒細胞集落刺激因子、輸注紅細胞等，未再出現(xiàn)ADR[7]。若萬古霉素因病情需要不可替代時，需注意監(jiān)測血常規(guī)并給予對癥治療。

3 總結(jié)

本例患兒應(yīng)用萬古霉素40 mg/（kg·d）治療，用藥11 d 時復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)WBC、NEUT、PLT 及HGB 與用藥前相比均有所下降，除HGB 126.0 g/L稍低于正常值外，其余血細胞計數(shù)基本在正常范圍內(nèi)，并未引起臨床醫(yī)師警覺；用藥15 d 時患兒出現(xiàn)高熱，臨床醫(yī)師懷疑感染加重并于用藥第17天復(fù)查患兒血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)其全血細胞明顯減少，臨床藥師參與會診，結(jié)合患兒病歷和查閱資料，指出發(fā)熱及全血細胞減少癥可能為萬古霉素ADR，建議停用萬古霉素并檢測血藥濃度，臨床醫(yī)師采納建議。后續(xù)臨床藥師持續(xù)跟蹤患兒診療過程，結(jié)合資料判斷全血細胞減少癥及藥物熱與萬古霉素的相關(guān)性為“很可能”。關(guān)于萬古霉素引起的遲發(fā)型藥物熱[2]及單一血細胞減少的病例近年來逐漸被報道，且既往資料顯示，該藥導(dǎo)致的白細胞減少、中性粒細胞減少以及血小板減少等多發(fā)生在用藥7 d 后，停藥以及對癥治療可及時緩解[3，18—19]。萬古霉素引起的全血細胞減少癥較罕見，尤其是兒童患者。本例患兒在用藥第11天時，全血細胞計數(shù)已經(jīng)出現(xiàn)下降趨勢，提示臨床醫(yī)護人員在患者長期應(yīng)用萬古霉素時，應(yīng)注意監(jiān)測其血常規(guī)。

結(jié)合本病例及相關(guān)資料，建議臨床藥師應(yīng)加強兒童合理使用萬古霉素的宣教。一方面讓醫(yī)務(wù)人員熟悉全血細胞減少癥等萬古霉素罕見ADR，提高醫(yī)務(wù)人員對萬古霉素罕見ADR 的敏感性；特別是對于病程中患者感染得到緩解后再次出現(xiàn)的發(fā)熱、血細胞減少，不要盲目認為是新發(fā)感染或感染加重，從而造成誤診[35]。另一方面，建議兒童使用萬古霉素的初始劑量從60 mg/（kg·d）開始，且應(yīng)在首次用藥后48 h進行血藥濃度監(jiān)測并及時調(diào)整劑量，使萬古霉素谷濃度維持在5～15 mg/L，以防止因血藥濃度過高導(dǎo)致ADR 的發(fā)生；對于萬古霉素使用超過1周或有萬古霉素用藥史的患兒，還應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，一旦發(fā)生全血細胞減少應(yīng)立即停藥，并根據(jù)情況給予對癥治療。