恒古骨傷愈合劑內(nèi)外聯(lián)動治療膝骨關(guān)節(jié)炎30例臨床觀察*

何瀚威，匡浩銘，白林寒，劉欽岱，戎 寬，曾朝輝，尹晨東，匡建軍

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410006；3.湖南中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，湖南 株洲 412000；4.湖南省中醫(yī)藥研究院，湖南 長沙 410006）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis, KOA）是一種常見的骨關(guān)節(jié)退行性病變，以膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹為主要臨床表現(xiàn)。治療不及時或治療不當(dāng)會引發(fā)膝關(guān)節(jié)持續(xù)性疼痛，繼而活動受限，甚至引起膝關(guān)節(jié)畸形，對患者日常生活造成嚴重的影響[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國KOA的患病率較高，約為18%，且呈上升趨勢，以年齡≥40歲的中老年人群為主[2]。目前臨床治療KOA的方式分為手術(shù)治療及非手術(shù)治療。中醫(yī)藥防治KOA療效明顯且副作用少，在臨床非手術(shù)療法中，逐漸被接受、推廣[3]。本課題組長期致力于中醫(yī)藥治療KOA的研究，前期研究證實口服恒古骨傷愈合劑治療KOA具有確切療效[4]。為豐富給藥途徑，優(yōu)化給藥方案，本研究擬探討恒古骨傷愈合劑口服結(jié)合中醫(yī)定向透藥的內(nèi)外聯(lián)動療法治療KOA肝腎虧虛證的療效，具體研究報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2018年版）》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1個月內(nèi)反復(fù)的膝關(guān)節(jié)疼痛。（2）X線片（站立位或負重位）顯示關(guān)節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨贅形成。（3）年齡≥50歲。（4）晨僵時間≤30 min。（5）活動時有骨摩擦音（感）。滿足診斷標(biāo)準(zhǔn)“（1）”及“（2）”“（3）”“（4）”“（5）”條中的任意2條可診斷膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。

中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證參考《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南（2020年版）》[6]中肝腎虧虛證辨證。主癥：關(guān)節(jié)酸痛或隱痛。次癥：腰膝酸軟，無力，眩暈耳鳴，精神疲憊。舌脈：舌淡紅，苔薄白或少，脈沉細無力。具備主癥，并同時兼有次癥1項或以上，參考舌脈即可診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合KOA肝腎虧虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡40～65歲；（3）近1個月未進行KOA的治療；（4）膝關(guān)節(jié)K-L分級為Ⅰ～Ⅱ級；（5）同意參與本研究，配合本研究治療與指標(biāo)檢測，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）合并心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，無法足期、足量用藥而致使療程完整性欠缺者；（2）過敏體質(zhì)及對本研究使用藥物過敏者；（3）妊娠期、哺乳期婦女；（4）精神疾病等依從性較差且無法確切評價療效者；（5）青光眼患者；（6）患有其他引起膝關(guān)節(jié)疼痛腫脹的疾病者。

1.4 脫落、剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）各種因素導(dǎo)致無法完成治療或中斷者；（2）未按規(guī)定用藥者；（3）隨訪脫落者；（4）治療進程中病情持續(xù)加重者；（5）治療過程中接受其他KOA治療者。

1.5 研究對象 選取2022年3月1日至8月31日在湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院門診就診的KOA肝腎虧虛證患者90例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為口服組、透藥組、聯(lián)合組各30例?；颊呷虢M后，由課題組具有相應(yīng)資質(zhì)人員進行治療操作，治療期間，課題組通過電話聯(lián)系患者復(fù)診及治療。本試驗方案經(jīng)湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，批號:倫審【2022】49號。

1.6 治療方法

1.6.1 聯(lián)合組 予口服恒古骨傷愈合劑（云南克雷斯制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20025103）口服，25 mL/次，用100 mL溫開水兌服，隔天1次；予恒古骨傷愈合劑中醫(yī)定向透藥，藥透機器為電致孔治療儀（廣州市僑鑫醫(yī)療器械科技發(fā)展有限公司，粵械注準(zhǔn)：20192091262）。將恒古骨傷愈合劑（約5 mL）倒入容器中，將2塊無菌紗布折疊成與電極片大小相似（5 cm×7 cm），放入配比好的容器中，待充分浸潤后擰出多余藥液，以紗布濕潤、無藥液滴下為度，放于患者治療部位，用定向透藥儀電極片固定后，打開裝置，脈沖電的強度為1～10，溫度為40～45 ℃，脈沖電強度及透藥溫度以患者舒適為宜，持續(xù)治療30 min，隔天1次。12 d為1個療程，共治療2個療程。注：關(guān)節(jié)洗藥2 h透皮吸收率＜15%[7]，中醫(yī)定向透藥療法著重于提高局部的血藥濃度，作用于局部病變部位，循環(huán)入血效用輕微[8]。

1.6.2 口服組 予恒古骨傷愈合劑口服，具體方案同聯(lián)合組。12 d為1個療程，共治療2個療程。

1.6.3 透藥組 予恒古骨傷愈合劑中醫(yī)定向透藥，具體方案同聯(lián)合組。12 d為1個療程，共治療2個療程。

1.7 觀察指標(biāo) （1）視覺模擬評分法（VAS）評分[9]：治療前與治療后根據(jù)患者自身膝關(guān)節(jié)的疼痛程度進行評分，總分為10分。評分越高，疼痛程度越重。（2）西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評分[10]：治療前與治療后通過患者膝關(guān)節(jié)的疼痛、僵硬、功能等多方面進行評估。根據(jù)每項癥狀嚴重程度，可計為0～4分，總分為96分。總分越低提示膝關(guān)節(jié)功能越好。（3）中醫(yī)證候評分[11]：治療前與治療后根據(jù)關(guān)節(jié)酸痛或隱痛、眩暈耳鳴、腰膝酸軟、無力評定，每項根據(jù)無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分。（4）實驗室指標(biāo)：治療前與治療后均采集空腹靜脈血3 mL并離心得到血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA試劑盒為深圳晶美生物制劑有限公司產(chǎn)）測定血清白介素-6（IL-6）、IL-1、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。（5）安全性：觀察記錄患者治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，并給予相應(yīng)處理。

1.8 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[12]擬定。（1）臨床控制：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀消失，無活動受限、晨僵、骨擦音等，癥狀積分減少≥95%；（2）顯效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等明顯改善，活動受限、晨僵、骨擦音等不明顯，癥狀積分減少≥70%且＜95%；（3）有效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等有所好轉(zhuǎn)，活動受限、晨僵、骨擦音等輕度體現(xiàn)，癥狀積分減少≥30%且＜70%；（4）無效：關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等無改善，活動受限、晨僵、骨擦音等明顯，甚至加重，癥狀積分減少＜30%?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。癥狀積分[13]根據(jù)KOA癥狀分級量化評定，從疼痛、活動與疼痛的關(guān)系及功能障礙檢查的角度，對夜間臥床疼痛、日?；顒?、晨僵或起床后痛加重、行走時疼痛、最大行走距離、坐位站立疼痛、登上或走下標(biāo)準(zhǔn)登機梯、膝關(guān)節(jié)屈曲、不平路面行走等項目進行評分，輕度計1分，中度計3分，重度計5分，總分為50分。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以“均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差”（±s）表示。計量資料同組治療前后的數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布時，采用配對樣本t檢驗進行比較，組間數(shù)據(jù)滿足正態(tài)分布及方差齊性，采用單因素方差分析進行比較，兩兩比較采用LSD法；不滿足正態(tài)分布或方差不齊時，計量資料同組治療前后比較采用Wilcoxon秩和檢驗，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 無脫落、剔除病例。3組患者基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。（見表1）

表1 3 組患者基線資料比較

2.2 3組患者臨床療效比較 3組患者臨床療效比較，聯(lián)合組總有效率高于口服組及透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（見表2）

表2 3 組患者臨床療效比較

2.3 3組患者中醫(yī)證候評分比較 治療前3組患者中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者中醫(yī)證候評分均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯(lián)合組患者中醫(yī)證候評分低于口服組及透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；口服組患者中醫(yī)證候評分與透藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表3）

表3 3 組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 （±s，分）

表3 3 組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 t P口服組 30 11.03±3.00 6.43±1.17 9.662 0.000透藥組 30 11.13±2.93 6.57±1.94 9.840 0.000聯(lián)合組 30 11.23±3.27 4.63±1.94 13.524 0.000檢驗統(tǒng)計量 F=0.032 H=22.630 P 0.969 0.000

2.4 3組患者WOMAC評分比較 治療前3組患者WOMAC評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者WOMAC評分均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯(lián)合組患者WOMAC評分低于口服組及透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；口服組患者WOMAC評分與透藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表4）

表4 3 組患者治療前后WOMAC 評分比較 （±s，分）

表4 3 組患者治療前后WOMAC 評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 檢驗統(tǒng)計量 P口服組 30 67.20±12.87 45.43±14.20 t=7.489 0.000透藥組 30 66.50±12.43 46.10±10.84 t=9.317 0.000聯(lián)合組 30 66.67±15.31 36.10±13.42 Z=-5.185 0.000檢驗統(tǒng)計量 F=0.022 H=12.630 P 0.979 0.002

2.5 3組患者VAS評分比較 治療前3組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者VAS評分均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯(lián)合組患者VAS評分低于口服組及透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；口服組患者VAS評分與透藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表5）

表5 3 組患者治療前后VAS 評分比較 （±s，分）

表5 3 組患者治療前后VAS 評分比較 （±s，分）

組別 n 治療前 治療后 Z P口服組 30 6.03±1.35 3.83±1.18 -4.728 0.000透藥組 30 6.13±1.31 4.03±0.93 -4.974 0.000聯(lián)合組 30 6.10±1.40 2.63±1.22 -5.179 0.000 H 0.091 21.837 P 0.955 0.000

2.6 3組患者血清IL-6水平比較 治療前3組患者血清IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者血清IL-6水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯(lián)合組患者血清IL-6水平低于口服組及透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；口服組患者血清IL-6水平與透藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表6）

表6 3 組患者治療前后血清IL-6 水平比較 （±s，ng/L）

表6 3 組患者治療前后血清IL-6 水平比較 （±s，ng/L）

組別 n 治療前 治療后 檢驗統(tǒng)計量 P口服組 30 197.00±25.90 167.49±16.54 Z=-5184 0.000透藥組 30 195.79±24.63 168.59±16.65 t=9.942 0.000聯(lián)合組 30 194.96±21.58 154.02±18.17 t=12.531 0.000 H 0.020 11.644 P 0.990 0.003

2.7 3組患者血清IL-1水平比較 治療前3組患者血清IL-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者血清IL-1水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯(lián)合組患者血清IL-1水平低于口服組及透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；口服組患者血清IL-1水平與透藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表7）

表7 3 組患者治療前后血清IL-1 水平比較 （±s，ng/L）

表7 3 組患者治療前后血清IL-1 水平比較 （±s，ng/L）

組別 n 治療前 治療后 Z P口服組 30 13.27±2.62 9.90±2.53 -4.745 0.000透藥組 30 13.54±2.49 9.79±2.24 -5.004 0.000聯(lián)合組 30 13.51±3.42 7.29±1.51 -5.232 0.000 F 0.075 14.288 P 0.928 0.000

2.8 3組患者血清TNF-α水平比較 治療前3組患者血清TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，3組患者血清TNF-α水平均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后3組比較，聯(lián)合組患者血清TNF-α水平低于口服組及透藥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；口服組患者血清TNF-α水平與透藥組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表8）

表8 3 組治療前后血清TNF-α 水平比較 （±s，ng/L）

表8 3 組治療前后血清TNF-α 水平比較 （±s，ng/L）

組別 n 治療前 治療后 t P口服組 30 134.18±14.68 105.09±18.94 8.229 0.000透藥組 30 133.05±17.45 107.54±16.26 8.637 0.000聯(lián)合組 30 134.51±23.36 83.82±13.32 14.093 0.000 H 0.253 31.141 P 0.881 0.000

2.9 不良反應(yīng) 研究過程中，口服組出現(xiàn)3例臉紅潮熱，透藥組出現(xiàn)3例皮膚泛紅、瘙癢，聯(lián)合組出現(xiàn)2例臉紅潮熱及4例皮膚泛紅、瘙癢。3組不良反應(yīng)癥狀程度均較輕，且不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.731，P=0.421＞0.05）。所有不良反應(yīng)病例均未予相關(guān)對癥治療即自行緩解，治療后相關(guān)指標(biāo)皆處于極值范圍內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)其對研究的不良影響，遂未予剔除。研究過程中并未出現(xiàn)致幻等精神類變化。

3 討 論

膝骨關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)軟骨退變、骨贅形成、軟骨下骨硬化、滑膜炎癥等為主要特征的慢性退行性疾病。臨床上KOA的治療多采取分階段治療的方法，早中期以非手術(shù)治療為主，可采取藥物治療、理療、健康教育等方式。晚期則選用手術(shù)治療居多，大部分患者需進行人工膝關(guān)節(jié)置換。術(shù)后仍有可能出現(xiàn)疼痛，且人工關(guān)節(jié)作為耗材，具有相應(yīng)的使用年限，需適時更換，給患者經(jīng)濟及身心造成沉重負擔(dān)。故KOA的治療重點常集中于早中期的非手術(shù)治療。西醫(yī)早中期非手術(shù)治療以控制疼痛、緩解癥狀等對癥治療為主，代表藥物為非甾體抗炎藥。而中醫(yī)治療KOA的優(yōu)勢在于辨證論治，治病求本，針對病因。中醫(yī)特色療法有中藥外用、中藥內(nèi)治、練功療法、針灸、推拿、穴位注射等方法[14-15]。

KOA屬于中醫(yī)學(xué)中“膝痹病”范疇，其核心病機為“本痿標(biāo)痹”。肝腎虧虛、筋骨失養(yǎng)為本，風(fēng)寒濕盛、瘀血阻滯為標(biāo)，疼痛為其主要癥狀。同時本病夾雜脾虛、痰濕、血瘀等病理特點[16]。肝腎虧虛證是KOA最常見證型之一[17-18]。恒古骨傷愈合劑是根據(jù)彝族古方研制而成的復(fù)方制劑，由三七、紅花、陳皮、黃芪、人參、杜仲、鱉甲、洋金花、鉆地風(fēng)等組成，具有補益肝腎、益氣填精、消腫化瘀、舒筋通絡(luò)、活血止痛的功效。方中以杜仲為君藥，補肝腎，強筋骨。紅花、三七共為臣藥，活血止痛。鱉甲、陳皮、黃芪、人參共為佐藥；鱉甲填精益髓，滋陰潛陽，其補益之力更顯；陳皮、黃芪、人參益氣理氣，補后天脾土。洋金花、鉆地風(fēng)共為使藥，舒筋通絡(luò)，引藥入經(jīng)絡(luò)。諸藥合用，共達補肝益腎、活血益氣之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，恒古骨傷愈合劑可以作用于TGF-β/BMP、Wnt等通路，促進成骨細胞分化，抑制破骨細胞增殖，調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)，促使血管生成，改善微循環(huán)，增強免疫，消炎鎮(zhèn)痛，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等[19-20]，對于膝關(guān)節(jié)的修復(fù)維穩(wěn)具有促進作用。

課題組前期采用恒古骨傷愈合劑口服治療KOA肝腎虧虛證，療效明確，為進一步提升治療療效，本研究優(yōu)化了治療方式：在恒古骨傷愈合劑口服的基礎(chǔ)上結(jié)合中醫(yī)定向透藥療法外用的特色康復(fù)療法。中醫(yī)定向透藥療法是結(jié)合現(xiàn)代物理治療的技術(shù)與中藥外用熏蒸的理論而產(chǎn)生的新型治療方法，具有簡易、便捷、高效、副作用小的特點。其作用機制為通過電致孔治療儀上的電極板將藥物經(jīng)皮引導(dǎo)入毛細血管中，并迅速到達局部病灶處，發(fā)揮藥效，并有效地結(jié)合了遠紅外線熱療與針刺穴位的效用[21-23]。中醫(yī)定向透藥治療能提高膝關(guān)節(jié)局部的血藥濃度，增強藥物效力，促進藥物吸收，且在局部熱磁療效用下，膝關(guān)節(jié)局部血運能得到有效疏通[24]。恒古骨傷愈合劑口服結(jié)合中醫(yī)定向透藥的特色形式聯(lián)合運用，有利于藥力直達病灶，藥效內(nèi)外相合，針對性更強。

本研究顯示：治療后聯(lián)合組總有效率優(yōu)于口服組及透藥組，治療后3組患者中醫(yī)證候評分、WOMAC評分、VAS評分、血清IL-6水平、血清IL-1水平、血清TNF-α水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組患者治療后中醫(yī)證候評分、WOMAC評分、VAS評分、血清IL-6水平、血清IL-1水平、血清TNF-α水平均低于口服組及透藥組（P＜0.05）。恒古骨傷愈合劑口服結(jié)合中醫(yī)定向透藥治療KOA肝腎虧虛證具有明顯療效，且療效優(yōu)于單純口服或單純中醫(yī)定向透藥。3組采取的治療方式均能改善KOA肝腎虧虛證患者的癥狀、體征及實驗室指標(biāo)，且恒古骨傷愈合劑口服結(jié)合中醫(yī)定向透藥效果優(yōu)于單純口服或單純中醫(yī)定向透藥。

綜上所述，恒古骨傷愈合劑口服結(jié)合中醫(yī)定向透藥治療KOA肝腎虧虛證有較好療效，可以明顯緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，減輕關(guān)節(jié)活動受限程度，穩(wěn)定關(guān)節(jié)，減輕關(guān)節(jié)乏力等癥狀，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，值得臨床推廣。但本研究樣本量較小，聯(lián)合療法存在一定的不明確因素，可能對研究結(jié)果造成干擾，尚需大樣本、多中心的深入研究。后續(xù)研究應(yīng)采取多中心、大樣本、長期追蹤的方式，進一步驗證恒古骨傷愈合劑口服結(jié)合中醫(yī)定向透藥療法治療KOA肝腎虧虛證的臨床可行性。