血栓彈力圖在小腿肌間靜脈血栓診療中的研究進(jìn)展

張中清 孫金磊

小腿肌間靜脈已被證實(shí)是發(fā)生深靜脈血栓形成（deepvenous thrombosis，DVT）最常見(jiàn)的區(qū)域之一，研究表明，23%～41%的疑似DVT患者中存在小腿肌間靜脈血栓（calf muscular venous thrombosis，CMVT）[1]。被診斷為DVT的患者中，存在CMVT的比例高達(dá)47%～79%。由于DVT是造成肺栓塞（pulmonary embolism，PE）或術(shù)后PE[1-2]并且導(dǎo)致猝死[3]的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)DVT進(jìn)行積極抗凝治療在臨床上已經(jīng)達(dá)成普遍共識(shí)[4]。但與近端DVT相比，CMVT的發(fā)病因素和治療方案等仍有許多爭(zhēng)議[5]。目前臨床診斷CMVT主要依靠下肢靜脈彩超、造影及CT等影像學(xué)檢查方法，孕婦和危重病患者可能因不能配合影像檢查而延誤治療。血栓彈性圖（thromboelastography，TEG）用全血模擬從血液凝固開(kāi)始到纖維蛋白完全溶解的整個(gè)過(guò)程，可用于血液凝固異常的篩選，血液凝固障礙和血栓形成的診斷[6]。隨著技術(shù)發(fā)展，TEG現(xiàn)被用于特殊人群的篩查和治療效果的評(píng)估等，能夠準(zhǔn)確地顯示患者的凝血狀態(tài)，用于指導(dǎo)治療[7]。本文總結(jié)了TEG近年來(lái)在CMVT診療中的進(jìn)展。

1 TEG

TEG的基本原理是物理旋轉(zhuǎn)測(cè)試杯使血液凝固，并記錄血栓形成的過(guò)程。其中包括反應(yīng)時(shí)間（reaction time，R值）、血凝塊形成時(shí)間（blood clot formation time，K值）、血凝塊形成速度（blood clot formation rate，α角）、最大振幅（maximum amplitude，MA值）、凝血指數(shù)（coagulation index，CI）、血栓溶解的百分比（the percentage of thrombi dissolved，LY30值）6項(xiàng)指標(biāo)。TEG技術(shù)從20世紀(jì)80年代開(kāi)始在臨床推廣，現(xiàn)在也被用于凝血功能的監(jiān)測(cè)和抗凝效果評(píng)價(jià)等。

2 TEG與CCT對(duì)凝血狀態(tài)評(píng)估的比較

臨床上傳統(tǒng)凝血功能檢查（conventional coagulation tests，CCT）包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT），部分凝血活酶時(shí)間（partial thromboplastin time，APTT），血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT），纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib），凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT），D-二聚體（D-dimer，D-D）等。CCT等指標(biāo)是對(duì)分離后的血漿進(jìn)行檢測(cè)。CCT可以檢測(cè)凝血的外源性、內(nèi)源性途徑，纖維蛋白原的狀態(tài)及凝血過(guò)程中的某一階段或某一成分，但很難評(píng)價(jià)血液凝固及纖維蛋白溶解的整個(gè)過(guò)程。CHOPARD等[8]研究發(fā)現(xiàn)CCT提供的凝血信息并不準(zhǔn)確，其敏感性和可靠性較差，作為目前較好反應(yīng)纖維蛋白溶解過(guò)程的D-D，其敏感性達(dá)96%，但特異性僅40%，且陽(yáng)性預(yù)測(cè)值只有48%。TEG檢測(cè)的是全血，對(duì)血液凝固、纖維蛋白溶解的全過(guò)程進(jìn)行模擬。對(duì)纖維蛋白原、血小板、凝血因子等凝血變化的檢測(cè)較為全面。其檢測(cè)結(jié)果與人體內(nèi)凝血過(guò)程頗為相似。且JING等[9]認(rèn)為在預(yù)測(cè)血液低凝方面，R、K值的靈敏度高于PT、Fib、TT。故TEG能更準(zhǔn)確反映患者體內(nèi)的凝血狀態(tài)[10]。

3 TEG在CMVT診斷中的應(yīng)用

隨著血管超聲的廣泛應(yīng)用和檢測(cè)儀器精準(zhǔn)度的提高[11]，CMVT的檢出率也隨之增高，在臨床上較為常見(jiàn)。研究表明，血管超聲對(duì)下肢深靜脈血栓的敏感度和特異度已超過(guò)90%[12]。但對(duì)于部分高?；颊邅?lái)說(shuō)并不太適用。而TEG為CMVT診斷的補(bǔ)充提供了新的可能性。朱家佳[13]對(duì)75例接受單側(cè)全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）治療的膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）患者進(jìn)行了研究，術(shù)后下肢靜脈血栓者13例（胭靜脈血栓 1例，脛周?chē)o脈血栓3例，CMVT 9例），無(wú)靜脈血栓者62例，將其分成血栓組和非血栓組，發(fā)現(xiàn)CMVT患者K、α、MA、CI指標(biāo)相比無(wú)血栓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明TEG能較靈敏的反應(yīng)異常凝血狀態(tài)，該研究中，TEG的α，MA，CI指標(biāo)的ROC曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.739，0.692，0.850；CCT中D-D的AUC為0.916。該結(jié)果中CCT指標(biāo)僅有 D-D有較高診斷CMVT的價(jià)值，而TEG指標(biāo)比例則占到了75%。通過(guò)綜合D-D與TEG指標(biāo)可提高診斷效能，成為診斷CMVT的依據(jù)。在郭瑛等[14]對(duì)1 512 例腫瘤患者的研究中亦發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組中DVT 患者的 α、MA 值、CI 值均高于對(duì)照組，TEG結(jié)合D-D對(duì)DVT的較高診斷率為DVT的診斷依據(jù)提供了新的參考。但在ABU ASSAB等[15]研究中，分析了不同的TEG 參數(shù)，無(wú)論是連續(xù)變量還是分類變量，TEG在陽(yáng)性與陰性患者數(shù)據(jù)做組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。暫時(shí)無(wú)法證明TEG在CMVT、DVT等引起靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）方面是否有診斷價(jià)值。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于CMVT的無(wú)創(chuàng)診斷仍存在廣泛爭(zhēng)議，TEG能否用于CMVT的輔助診斷，還需要進(jìn)一步的研究。

4 TEG在CMVT治療中的應(yīng)用

4.1 CMVT抗凝治療的爭(zhēng)議

目前對(duì)于CMVT是否需要抗凝治療尚有爭(zhēng)議。一部分學(xué)者認(rèn)為CMVT抗凝治療帶來(lái)的出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于抗凝治療帶來(lái)的收益，建議采用非抗凝治療手段。MACDONALD等[16]對(duì)135例CMVT患者進(jìn)行前瞻性分析，3個(gè)月的隨訪顯示，非抗凝組中只有16.3%的血栓擴(kuò)散到鄰近的脛前、后靜脈和腓靜脈，發(fā)生DVT和PE的概率極低，另外45.9%的靜脈血栓會(huì)在隨訪過(guò)程中自然消退，因此對(duì)CMVT患者建議采用非抗凝治療。LAUTZ等[17]回顧分析了抗凝療法對(duì)CMVT進(jìn)展和PE等預(yù)后發(fā)生的影響，結(jié)果顯示，不接受抗凝治療患者的VTE發(fā)生率為30%，而進(jìn)行抗凝治療患者的VTE發(fā)生率僅為12%（P=0.000 3），非抗凝治療的栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著高于抗凝治療，在患者排除出血危險(xiǎn)的情況下建議采用適當(dāng)劑量的抗凝藥物治療CMVT。趙紀(jì)春等[18]在骨科大手術(shù)加速康復(fù)圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥防治專家共識(shí)中指出：對(duì)于術(shù)前單純肌間靜脈血栓患者不予處理，術(shù)后常規(guī)按照DVT預(yù)防方案執(zhí)行。但目前針對(duì)CMVT臨床治療的選擇仍有很大差異。

4.2 TEG在抗凝療程中的監(jiān)測(cè)

在CMVT抗凝治療過(guò)程中，抗凝的藥物選擇、持續(xù)時(shí)間和劑量調(diào)整是關(guān)注的重點(diǎn)，需要更多的回顧性分析和前瞻性研究來(lái)指導(dǎo)臨床治療。既要避免抗凝時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、強(qiáng)度過(guò)高而導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)，也要規(guī)避抗凝時(shí)間過(guò)短、強(qiáng)度過(guò)低而延展成下肢深靜脈血栓的危險(xiǎn)。如果 CMVT患者抗凝藥物選擇正確、時(shí)間適當(dāng)、藥物劑量適中，那么既可以減少下肢深靜脈血栓的發(fā)生率，又能降低長(zhǎng)期抗凝所帶來(lái)的潛在性出血風(fēng)險(xiǎn)。因此為了對(duì)抗凝藥物選擇、持續(xù)時(shí)間和劑量調(diào)整給出一個(gè)較為合理的建議，則對(duì)于抗凝療程中凝血指標(biāo)變化的監(jiān)測(cè)顯得尤為重要。臨床常用CCT做凝血測(cè)試，觀察抗凝期間凝血功能的動(dòng)態(tài)變化，其中D-D是評(píng)價(jià)抗凝溶栓藥物效果的重要指標(biāo)，但只能檢測(cè)纖維蛋白原及其分解產(chǎn)物，特異度偏低，易受外界環(huán)境干擾。而TEG能全面監(jiān)測(cè)血樣的凝血變化，對(duì)抗凝療效評(píng)估起到不錯(cuò)的效果。

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是最早應(yīng)用于治療靜脈血栓疾病的一類代表性藥物 ，在治療過(guò)程中需對(duì)患者凝血功能實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，動(dòng)態(tài)調(diào)整抗凝時(shí)間和藥量，防止出血[19]。ZOSTAUTIENE等[20]采用TEG監(jiān)測(cè)LMWH治療期間患者的凝血情況，在術(shù)前1 h給予LMWH肌注，可獲得很好的抗凝療效。此外，抗Ⅹa活性濃度的監(jiān)測(cè)輔助LMWH用藥在創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者中逐漸得到重視，并發(fā)揮了降低VTE發(fā)生率的重要作用[21]。抗Ⅹa可用于肝素活性的監(jiān)測(cè)試驗(yàn)，但臨床上因其特異度偏低故不常使用[19]。TEG中的K 值對(duì)標(biāo)抗Ⅹa活性，可替代抗Ⅹa試驗(yàn)用于LMWH 的活性監(jiān)測(cè)。

澳大利亞與新西蘭血栓形成和止血協(xié)會(huì)指南建議：去除血栓形成危險(xiǎn)因素的遠(yuǎn)端深靜脈血栓患者口服抗凝藥6周；此外，持續(xù)存在危險(xiǎn)因素的患者，抗凝治療時(shí)間為3個(gè)月。遠(yuǎn)端深靜脈血栓即小腿深靜脈血栓（deep vein thrombosis in the calf，DCVT），包括發(fā)生在膝關(guān)節(jié)以下的脛前、后靜脈血栓，腓靜脈血栓和CMVT[22-23]。CMVT患者口服作用于凝血通路Ⅹa和Ⅱa靶點(diǎn)的抗凝藥利伐沙班等，目前已廣泛用于臨床。TEG可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)新型抗凝藥物的活性，如利伐沙班，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)。此外，對(duì)于口服利伐沙班抗凝期間的患者，TEG可客觀反映其當(dāng)前的凝血狀態(tài)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血全過(guò)程。綜上，TEG對(duì)于抗凝藥的效果評(píng)估起到較好的作用。

5 TEG在CMVT預(yù)防中的應(yīng)用

楊軍等[24]的研究表明，預(yù)測(cè)DVT發(fā)生的診斷價(jià)值較高的指標(biāo)依次是TEG的CI、MA、α及D-D，其中MA對(duì)DVT預(yù)測(cè)的診斷效能最好，當(dāng)MA＞68.35 mm時(shí)DVT的發(fā)生概率較高。當(dāng)R 值縮小、MA 值增大時(shí)，對(duì)DVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警也有一定提示作用[25]。GONG等[26]對(duì)172例胃癌合并門(mén)靜脈高壓癥患者行術(shù)前1 d、術(shù)后1、3 d和5 d靜脈采血，提出術(shù)后3 d的R 值、K值、α角、MA值對(duì)患者DVT起中等有效的預(yù)測(cè)作用。在SMOLARZ等[27]對(duì)病毒肺炎感染患者進(jìn)行有創(chuàng)操作前的TEG 監(jiān)測(cè)中出現(xiàn)凝血功能障礙時(shí)，這時(shí)提前使用抗凝藥物干預(yù)可減少DVT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27-29]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于血栓預(yù)防的指南指出，肌間靜脈血栓與深靜脈血栓的處理措施趨于一致。那么TEG在DVT中的預(yù)警作用對(duì)于 CMVT的預(yù)防就提供了參考價(jià)值，預(yù)測(cè)DVT發(fā)生的診斷指標(biāo)CI、MA、α及D-D亦可作為預(yù)防CMVT的參考指標(biāo)，尤其是當(dāng)MA＞68.35 mm時(shí)，CMVT發(fā)生概率增高。此時(shí)提前干預(yù)，予以預(yù)防劑量的抗凝藥物常規(guī)抗凝，如低分子肝素等（參照藥物說(shuō)明書(shū)根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量），可減少肌間靜脈血栓的發(fā)生。

在臨床中患者術(shù)后已經(jīng)進(jìn)行規(guī)范的抗凝治療但仍有CMVT形成，甚至DVT發(fā)生VTE，而且同一抗凝強(qiáng)度下不同患者的出血副作用并不能完全規(guī)避。這類問(wèn)題在骨科、血管介入科鮮有探討。TEG在這方面可否提供幫助，根據(jù)術(shù)后第1天、第3天、第7天等時(shí)間點(diǎn)外周血中凝血功能變化，動(dòng)態(tài)調(diào)整抗凝藥物和劑量達(dá)到更為有效的預(yù)防效果。如術(shù)后采血經(jīng)TEG回報(bào)提示血液低凝，則根據(jù)其檢測(cè)值R值增大（凝血因子缺乏）、K值增大（纖維蛋白原缺乏）、MA值減小（血小板缺乏）采取對(duì)應(yīng)成分輸血；若回報(bào)提示血液正常，則常規(guī)預(yù)防劑量抗凝（如低分子肝素鈣），注意觀察皮下瘀斑情況；若回報(bào)提示血液高凝，則根據(jù)TEG檢測(cè)值如MA 值偏高（血小板增多）對(duì)應(yīng)采取抗血小板藥物（如阿司匹林），要注意采用血小板圖評(píng)估血小板抑制情況，R值偏低（凝血因子增多）對(duì)應(yīng)更換抗凝血因子藥物（如利伐沙班），注意觀察皮下瘀斑情況；如果回報(bào)提示有血栓形成，則常規(guī)治療劑量抗凝（如低分子肝素鈣）。當(dāng)然最為理想狀態(tài)若能將TEG回報(bào)的R值、K值、MA值、CI值超出正常參考范圍的具體數(shù)值進(jìn)行量化，參考對(duì)應(yīng)抗凝藥物說(shuō)明書(shū)中藥物劑量調(diào)整制定更為精確的抗凝方案，那么此項(xiàng)研究成果將會(huì)為骨科手術(shù)術(shù)后個(gè)體化抗凝預(yù)防CMVT形成的標(biāo)準(zhǔn)制定提供借鑒內(nèi)容。進(jìn)而為臨床降低VTE風(fēng)險(xiǎn)作出巨大貢獻(xiàn)。后續(xù)將采取臨床試驗(yàn)佐證其有效性、可行性。總而言之，在TEG監(jiān)測(cè)下動(dòng)態(tài)調(diào)整抗凝治療方案可能會(huì)降低CMVT發(fā)生率，仍需更多的臨床研究和試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供支持 ，進(jìn)一步明確其客觀性、準(zhǔn)確性。

綜上所述，近年來(lái)，隨著臨床對(duì)VTE疾病的重視程度以及超聲檢查水平的提高，導(dǎo)致大量孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep vein thrombosis，IDDVT）被發(fā)現(xiàn)，其中對(duì)CMVT患者[22]，有癥狀的往往能得到有效、及時(shí)的治療；而無(wú)癥狀的和高危人群的診療效果監(jiān)測(cè)目前仍是難點(diǎn)。而準(zhǔn)確了解CMVT患者的凝血狀態(tài)，對(duì)無(wú)癥狀和高危人群的診療效果監(jiān)測(cè)具有重要意義。TEG可全面直觀地反映患者的凝血狀態(tài)，在指導(dǎo)臨床用藥及預(yù)測(cè) CMVT風(fēng)險(xiǎn)方面有重大價(jià)值，為在VTE防治工作中存在的一些誤區(qū)的臨床醫(yī)師提供參考[30]。但是TEG有許多不足之處，如檢測(cè)成本較高等。對(duì)于TEG在CMVT形成診療中的應(yīng)用仍需進(jìn)一步的探究。在不久的將來(lái)，相信TEG將廣泛應(yīng)用于該疾病的診療及預(yù)防。