含貝達(dá)喹啉方案治療耐多藥結(jié)核病的效果研究

周開(kāi)元　周紅麗

【摘要】? 目的? ? 研究含貝達(dá)喹啉方案對(duì)耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）患者癥狀改善、免疫功能、不良反應(yīng)的影響。方法? ? 選取貴州航天醫(yī)院2020年8月—2021年8月收治的101例MDR-TB患者，將他們隨機(jī)分為2組，乙組50例，給予常規(guī)MDR-TB治療方案，甲組51例，加用貝達(dá)喹啉治療。對(duì)2組癥狀改善情況、免疫功能以及不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行比較。結(jié)果? ?治療24周后，甲組痰菌陰轉(zhuǎn)率為90.20%，空洞閉合有效率為92.16%，均高于乙組的74.00%、78.00%（P<0.05）；甲組CD₄⁺、IgG、IgM水平均高于乙組，CD₈⁺、IgA水平均低于乙組（P<0.05）；甲組不良反應(yīng)發(fā)生率（17.64%）與乙組（16.00%）對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? ? 含貝達(dá)喹啉方案治療能夠通過(guò)改善MDR-TB患者免疫功能，提高其痰菌陰轉(zhuǎn)率，以促進(jìn)空洞閉合，有效緩解臨床癥狀，且并未增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】? 耐多藥結(jié)核??； 貝達(dá)喹啉； 免疫功能

中圖分類號(hào)：R521? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ?文章編號(hào)：1672-1721（2023）20-0142-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.20.047

肺結(jié)核常因大量結(jié)核分枝桿菌定植于肺部而引起內(nèi)毒素大量釋放，導(dǎo)致肺組織損傷，從而介導(dǎo)機(jī)體炎癥免疫，致使肺組織出現(xiàn)免疫損傷，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[1]。臨床常以藥物進(jìn)行治療，主要通過(guò)阿米卡星、對(duì)氨基水楊酸鈉、丙硫異煙胺等抗結(jié)核藥聯(lián)合使用阻斷結(jié)核桿菌復(fù)制，抑制病菌生長(zhǎng)，從而達(dá)到快速降低肺部細(xì)菌載量、逆轉(zhuǎn)組織損傷的目的。但肺結(jié)核有一個(gè)漫長(zhǎng)的治療過(guò)程，長(zhǎng)期經(jīng)多種藥物治療極易增加機(jī)體耐藥性，導(dǎo)致免疫功能下降，病菌抑制性降低，影響痰菌陰轉(zhuǎn)率[2]。貝達(dá)喹啉具有獨(dú)特的抗耐多藥結(jié)核?。∕DR-TB）位點(diǎn)，可直接作用于三磷酸腺苷（ATP）質(zhì)子泵，誘發(fā)細(xì)菌死亡，且該藥與抗結(jié)核藥物無(wú)交叉耐藥。本次研究觀察了含貝達(dá)喹啉方案治療MDR-TB的臨床效果。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 以貴州航天醫(yī)院2020年8月—2021年8月收治的101例MDR-TB患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)分組法分為甲組（n=51）和乙組（n=50）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）心電圖QT間期在450 ms及以下；（3）免疫系統(tǒng)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究所使用藥物過(guò)敏；（2）合并嚴(yán)重心臟病史；（3）伴有影響QTc間期的危險(xiǎn)因素；（4）合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)缺陷等疾病；（5）依從性差。甲組男性34例，女性17例；年齡38～50歲，平均年齡（43.84±4.47）歲；病程1～3年，平均（2.15±0.26）年；耐藥程度：2種20例，3種22例，4種9例；體質(zhì)量指數(shù)19～24 kg/m²，平均（22.15±0.67）kg/m²。乙組男性32例，女性18例；年齡37～49歲，平均年齡（43.79±4.52）歲；病程1～3年，平均（2.04±0.36）年；耐藥程度：2種21例，3種23例，4種6例；體質(zhì)量指數(shù)19～24 kg/m²，平均（22.09±0.74）kg/m²。2組基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2? ? 方法? ? 乙組予以常規(guī)藥物治療。肌內(nèi)注射由大理藥業(yè)生產(chǎn)的規(guī)格為2 mL/0.2 g的阿米卡星（國(guó)藥準(zhǔn)字H53021600），0.4 g/次，1次/d；口服由華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)生產(chǎn)的規(guī)格為0.5 g的對(duì)氨基水楊酸鈉片（國(guó)藥準(zhǔn)字H11021485），4～6片/次，4次/d；口服由沈陽(yáng)紅旗制藥生產(chǎn)的規(guī)格為0.1 g的丙硫異煙胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H21022339），250 mg/次，2～3次/d；口服由沈陽(yáng)紅旗制藥生產(chǎn)的規(guī)格為0.25 g的吡嗪酰胺片（國(guó)藥準(zhǔn)字H21022354），2～3次/d，每次15 mg/kg；口服由第一三共制藥生產(chǎn)的規(guī)格為0.5 g的左氧氟沙星（國(guó)藥準(zhǔn)字H20040091），0.4 g/次，1次/d。

甲組加以Janssen-Cilag International N.V.生產(chǎn)的規(guī)格為100 mg的貝達(dá)喹啉（批準(zhǔn)文號(hào)H20160634）治療，口服用藥，初始2周，1次/d，400 mg/次，之后進(jìn)行劑量調(diào)整，3次/周，200 mg/次。2組均持續(xù)治療24周。

1.3? ? 觀察指標(biāo)? ? （1）癥狀改善情況。治療24周后，行痰結(jié)核桿菌培養(yǎng)，統(tǒng)計(jì)2組痰菌陰轉(zhuǎn)例數(shù)；采用胸部CT觀察空洞閉合情況，空洞閉合或縮小≥1/3即為空洞閉合有效，計(jì)算空洞閉合有效率。（2）免疫功能。治療前、治療24周后，晨起采集患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 000 r/min離心15 min后得到血清，采用流式細(xì)胞儀（美國(guó)貝克曼，型號(hào)Beckm Epics）測(cè)定T淋巴細(xì)胞CD8+、CD4+水平，計(jì)算CD4+/CD8+；采用全自動(dòng)生化分析儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)，型號(hào)BK-400）以免疫比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。（3）不良反應(yīng)發(fā)生率。治療期間統(tǒng)計(jì)2組胃腸道反應(yīng)、QT間期延長(zhǎng)、白細(xì)胞減少以及肝功能異常的發(fā)生情況。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 癥狀改善情況? ? 甲組痰菌陰轉(zhuǎn)率為90.20%、空洞閉合有效率為92.16%，均高于乙組的74.00%、78.00%，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2? ? 免疫功能? ? 治療前，2組CD₈⁺、CD₄⁺、IgA、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療24周后，甲組CD₄⁺、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平均高于乙組，CD₈⁺、IgA水平均低于乙組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3? ? 不良反應(yīng)發(fā)生率? ? 不良反應(yīng)發(fā)生率甲組（17.64%）與乙組（16.00%）對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表3。

3? ? 討論

MDR-TB是指結(jié)核桿菌已被證實(shí)在體外對(duì)異煙肼、利福平等一線抗結(jié)核藥同時(shí)具有耐藥性，該疾病因治療時(shí)間長(zhǎng)、治愈率低、藥物選擇有限等問(wèn)題，通常被臨床認(rèn)為是肺結(jié)核治療的難點(diǎn)[4]。既往所采用的常規(guī)治療方案主要以左氧氟沙星、吡嗪酰胺等聯(lián)合用藥為主，雖可在一定程度上抑制病菌活性，促進(jìn)疾病康復(fù)，但因MDR-TB治療周期較長(zhǎng)，大多數(shù)患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致整體藥物療效受限，影響機(jī)體免疫功能，痰菌陰轉(zhuǎn)率降低，治療效果不甚理想[5]。貝達(dá)喹啉是一種二芳基喹啉類藥，具有良好的抗分枝桿菌活性效果，由于其作用機(jī)制與其他常規(guī)抗結(jié)核藥物不同，不易產(chǎn)生耐藥性，可減輕耐多藥結(jié)核桿菌對(duì)肺組織的損傷，協(xié)助肺部病變吸收，促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰，將其用于MDR-TB患者可彌補(bǔ)既往常規(guī)用藥的不足。

本研究中甲組痰菌陰轉(zhuǎn)率、空洞閉合有效率均高于乙組（P<0.05），說(shuō)明含貝達(dá)喹啉方案治療可促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn)和空洞閉合。研究顯示[6]，在常規(guī)藥物治療初期，結(jié)核分枝桿菌的ATP基本處于正常水平，經(jīng)過(guò)幾天的治療后，其ATP水平顯著降低，導(dǎo)致病菌細(xì)胞死亡，在此期間，未被殺死的結(jié)核分枝桿菌的ATP水平低于正常菌群。而貝達(dá)喹啉可在體外條件下，結(jié)合ATP合成酶低聚物亞基C阻斷質(zhì)子轉(zhuǎn)移鏈，以對(duì)結(jié)核分枝桿菌合成所需能量進(jìn)行抑制，快速殺滅結(jié)核耐藥菌，防止ATP長(zhǎng)期滯留于菌體引發(fā)痰菌陽(yáng)性，從而提高痰菌陰轉(zhuǎn)率。同時(shí)貝達(dá)喹啉具有組織滲透性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)的特點(diǎn)，它與血漿的結(jié)合可以影響ATP生物功能，阻止ATP合成，以加速結(jié)核分枝桿菌分離，抑制細(xì)菌復(fù)制和繁殖，促進(jìn)空洞閉合。任鵬飛等[7]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉對(duì)MDR-TB菌株具有良好的殺滅作用。裴異等[8]對(duì)基線痰培養(yǎng)陽(yáng)性的44例患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)38例患者在經(jīng)貝達(dá)喹啉治療24周后痰轉(zhuǎn)陰性，且陰轉(zhuǎn)率明顯高于常規(guī)治療組。吳國(guó)蘭等[9]研究的16例MDR-TB患者中，貝達(dá)喹啉方案治療24周后，有15例出現(xiàn)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，中位轉(zhuǎn)陰時(shí)間為8周；在13例肺部空洞患者中，胸部CT掃描顯示11例治療后空洞變小，2例治療后空洞閉合?？梢?jiàn)貝達(dá)喹啉方案治療能夠快速殺滅MDR-TB結(jié)核桿菌，促進(jìn)痰菌轉(zhuǎn)陰，具有良好的療效。

IgG、IgA作為免疫球蛋白，廣泛存在于人體血管，當(dāng)機(jī)體受到病菌侵襲時(shí)，體內(nèi)免疫球蛋白可主動(dòng)激活抗體活性，促進(jìn)病菌細(xì)胞溶解，增加抗體含量，使機(jī)體免疫應(yīng)答保持平衡，防止病菌入侵。同時(shí)有研究顯示[10]，耐多藥結(jié)核桿菌能夠與宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)相對(duì)抗，促進(jìn)菌體定植繁衍，故相較于健康人群，MDR-TB患者CD₄⁺、IgG、IgM水平更低，CD₈⁺、IgA水平更高，導(dǎo)致細(xì)胞免疫抑制增加，影響結(jié)核病治愈進(jìn)程。本研究中甲組CD₄⁺、IgG、CD₄⁺/CD₈⁺、IgM水平均高于乙組，CD₈⁺、IgA水平均低于乙組（P<0.05），說(shuō)明含貝達(dá)喹啉方案治療可改善患者免疫功能。這可能是因?yàn)樨愡_(dá)喹啉可直接作用于T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)外周血細(xì)胞增殖，增強(qiáng)細(xì)胞免疫，促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)，從而減輕病理性傷害。同時(shí)該藥可對(duì)機(jī)體炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，以防止因炎癥細(xì)胞因子大量分泌而導(dǎo)致的免疫調(diào)節(jié)受限，從而增加機(jī)體免疫球蛋白生成，有效改善機(jī)體免疫能力。

本研究中甲組不良反應(yīng)發(fā)生率與乙組對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明含貝達(dá)喹啉方案治療不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。其原因可能是貝達(dá)喹啉可對(duì)ATP合成進(jìn)行抑制，影響ATP鉀離子外流，從而產(chǎn)生去極化效應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體膜電位被破壞，引起QT間期延長(zhǎng)。研究證實(shí)[11]，QTc≥500 ms即屬于QT間期延長(zhǎng)，可增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。而本研究中QTc間期延長(zhǎng)主要表現(xiàn)為450 ms≤QTc<500 ms，表明貝達(dá)喹啉雖會(huì)導(dǎo)致患者的QT間期延長(zhǎng)，但發(fā)生嚴(yán)重心臟事件概率很低，故不會(huì)增加整體不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，謝莉等[12]通過(guò)16例MDR-TB病例研究發(fā)現(xiàn)，使用貝達(dá)喹啉期間未出現(xiàn)QTc>500 ms的情況，沒(méi)有嚴(yán)重的心臟事件，也沒(méi)有因貝達(dá)喹啉不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷。陳艷等[13]在研究中還發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉在24周治療過(guò)程中的不良反應(yīng)主要集中在QT間期延長(zhǎng)、可耐受的胃腸道反應(yīng)和肝功能異常及白細(xì)胞減少，部分患者QT間期延長(zhǎng)發(fā)生在貝達(dá)喹啉停藥后4～48周，因此，QT間期沒(méi)有病理延長(zhǎng)。以上研究也進(jìn)一步說(shuō)明貝達(dá)喹啉不良反應(yīng)不影響持續(xù)用藥，安全性較高。

綜上所述，將含貝達(dá)喹啉方案治療應(yīng)用于MDR-TB患者中，可通過(guò)改善患者免疫功能提高痰菌陰轉(zhuǎn)率及空洞閉合有效率，有效緩解臨床癥狀，且并未增加不良反應(yīng)發(fā)生率，值得借鑒。

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（收稿日期：2023-04-23）