花類(lèi)藥食同源中藥在眼科疾病中藥理作用的研究進(jìn)展

劉璐萍，鄭燕林

中醫(yī)學(xué)自古就有“藥食同源”理論，《黃帝內(nèi)經(jīng)·太素》[1]載：“空腹食之為食物，患者食之為藥物?！爆F(xiàn)如今，社會(huì)醫(yī)療保障和養(yǎng)老問(wèn)題突出，醫(yī)學(xué)模式由“治病醫(yī)療型”向“防病保健型”轉(zhuǎn)變。隨著“健康中國(guó)”戰(zhàn)略的提出，根植于傳統(tǒng)中醫(yī)藥文化的藥食同源理念受到了前所未有的關(guān)注，人們逐漸認(rèn)識(shí)到藥食雖同源但亦有界限，因此衍生了藥食兩用的分支。依據(jù)藥食同源原料中藥及使用人群的不同，進(jìn)一步將藥食同源食品分為藥食同源普通食品（《既是食品又是藥品的物品名單》中的食品）和中藥類(lèi)保健食品（《可用于保健食品的物品名單》中的食品）。其中，花類(lèi)中藥因具有氣味清香、質(zhì)地輕清便于攜帶和沖泡、毒性和不良反應(yīng)小等特點(diǎn)而廣受喜愛(ài)，國(guó)內(nèi)外掀起了“食花風(fēng)”。此外，花類(lèi)中藥具有向上升發(fā)、透散的特點(diǎn)，且“肝開(kāi)竅于目”是中醫(yī)臟腑理論的重要認(rèn)知[2]，而花類(lèi)中藥多入肝經(jīng)。本文基于上述中醫(yī)藥理論及2 個(gè)藥食同源食品名單，總結(jié)了眼科疾病中常用的花類(lèi)藥食同源中藥藥理作用的研究進(jìn)展，以期為合理應(yīng)用和資源開(kāi)發(fā)研究提供參考。

1 被《既是食品又是藥品的物品名單》收錄的花類(lèi)中藥

1.1 金銀花

金花銀花性甘、寒，歸肺、心、胃經(jīng)，具有清熱解毒，疏散風(fēng)熱的功效[3]?，F(xiàn)代研究[4]表明，其具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、降血脂、降血糖等多種藥理作用，在金銀花茶、金銀花飲料、金銀花保健酒等食品行業(yè)中得到廣泛開(kāi)發(fā)應(yīng)用[5]。數(shù)據(jù)[6]顯示，共有312 種中成藥和163 種國(guó)產(chǎn)保健食品含有金銀花。

1.1.1 抗新生血管 綠原酸（chlorogenic acid，CGA）類(lèi)物質(zhì)是用于評(píng)價(jià)金銀花質(zhì)量的指標(biāo)成分[7]，也是人類(lèi)飲食中最豐富的多酚化合物之一[8]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）已被證明是脈絡(luò)膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）發(fā)展過(guò)程中血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)和血管通透性增強(qiáng)因子[9]。KIM C 等[10]的研究表明，CGA通過(guò)減少血管滲漏，發(fā)揮抗血管生成作用，其作用機(jī)制可能與其抗炎和抗氧化作用有關(guān)。MEI X 等[11]的研究證明，金銀花水提液抑制了增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（proliferative diabetic retinopathy，PDR）中VEGF 誘導(dǎo)的CNV形成，且CGA是其主要活性成分。

1.1.2 抗炎 小膠質(zhì)細(xì)胞在視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)維持和免疫防御中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[12-13]。周玲玉等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，金銀花水提液及其CGA 可以抑制DR 病變過(guò)程中的小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，緩解視網(wǎng)膜的炎性損傷和血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retina barrier，BRB）的滲漏，從而緩解DR 早期進(jìn)展，其機(jī)制與抑制膠質(zhì)細(xì)胞上核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB）炎癥信號(hào)通路的激活有關(guān)。

1.1.3 抗氧化 已有研究[15-16]表明，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGC）的氧化應(yīng)激在青光眼神經(jīng)退行性變中起重要作用。GONG W 等[17]的研究顯示CGA 顯著降低了活性氧水平和RGC 凋亡，提示CGA 在青光眼治療中具有抗氧化作用。

1.2 藏紅花

藏紅花性味甘、平，歸心、肝經(jīng)，有活血化瘀、涼血解毒、解郁安神的功效[3]。藏紅花中主要的生物活性成分為藏紅花酸、藏紅花素、藏紅花醛和藏紅花苦苷[18-21]。藏紅花及其主要活性成分可以起到如抗氧化[22]、抗炎[23]、抗新生血管[24]、降血糖及血脂[25-26]、抗凋亡及神經(jīng)保護(hù)[27-28]等作用。在國(guó)內(nèi)外，它還被廣泛應(yīng)用于各類(lèi)保健食品及膳食補(bǔ)充劑中[29]。

1.2.1 抗炎、抗氧化 藏紅花可通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗炎及抗氧化作用，在糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）、青光眼、白內(nèi)障、干眼的動(dòng)物模型中顯示較好的干預(yù)效果。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可以促進(jìn)產(chǎn)生和釋放過(guò)多的促炎和細(xì)胞毒性因子，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[30]。YANG X 等[31]在高糖和游離脂肪酸模擬的糖尿病內(nèi)環(huán)境中培養(yǎng)小膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果表明，藏紅花素通過(guò)其抗氧化和抗炎作用減輕小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，該作用可能是通過(guò)激活磷脂酰肌醇3 激酶（phosphatidylin-ositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號(hào)通路介導(dǎo)的。NITTA K 等[32]的研究發(fā)現(xiàn)，藏紅花酸通過(guò)抗炎作用保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接，并抑制小鼠視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）模型中視網(wǎng)膜水腫的形成。LV B 等[33]在H2O2誘導(dǎo)的青光眼動(dòng)物模型中展示了藏紅花素的抗氧化作用，其作用機(jī)制是通過(guò)線粒體凋亡途徑和NF-κB 活化阻止了RGC 的損傷。MAKRI OE 等[34]的研究顯示，藏紅花提取物可防止亞硒酸鹽誘導(dǎo)的大鼠白內(nèi)障形成，其機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)抗氧化狀態(tài)，從而抑制晶狀體蛋白水解。

1.2.2 抗凋亡 缺血缺氧環(huán)境下，視網(wǎng)膜中高濃度的谷氨酸（glutamate，Glu）可引起RGC的興奮性毒性損傷，進(jìn)而影響視功能[35-36]。呂伯昌等[37]用藏紅花素處理大鼠RGC 凋亡模型，發(fā)現(xiàn)藏紅花素可抑制Glu誘導(dǎo)的RGC 凋亡，其作用機(jī)制可能與抑制鈣依賴的凋亡信號(hào)通路和線粒體凋亡信號(hào)通路有關(guān)。

1.2.3 改善循環(huán) XUAN B等[38]研究了藏紅花素的類(lèi)似物對(duì)新西蘭兔視網(wǎng)膜血流量和視網(wǎng)膜功能的影響，結(jié)果表明，藏紅花素的類(lèi)似物可增加缺血性視網(wǎng)膜損傷后視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜的血液循環(huán)，并改善視網(wǎng)膜功能。

1.3 菊花

菊花歸肺、肝經(jīng)，具有散風(fēng)清熱、平肝明目、清熱解毒的功效[3]。菊花“明目”的功效廣為人知[39]，近、現(xiàn)代菊花食品類(lèi)型不勝枚舉，菊花是當(dāng)今人們餐桌上的佳饌之一?，F(xiàn)代研究[40]證明，菊花具有去除活性氧自由基和增強(qiáng)毛細(xì)血管抵抗力等功效。既往研究[41-42]表明，菊花及其有效成分（包括木犀草素和薯蕷皂苷等）有助于改善眼部健康，在干眼、白內(nèi)障、視網(wǎng)膜損傷等眼病中有較好療效。

1.3.1 抗炎和抗氧化 視網(wǎng)膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）細(xì)胞維持著光感受器和脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)的健康和功能完整性，RPE分化的喪失在許多視網(wǎng)膜疾病中起著關(guān)鍵作用[43]。HYTTI M 等[44]和MATSUDA H 等[45]的研究表明，木犀草素可保護(hù)RPE 細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和炎癥損傷，并抑制大鼠晶狀體醛糖還原酶的活性。SHEN Z 等[46]的研究提示，薯蕷皂苷可通過(guò)修復(fù)RPE 層的氧化應(yīng)激和DNA 損傷，從而發(fā)揮保護(hù)視網(wǎng)膜的作用。程昱[47]研究發(fā)現(xiàn)，明鉬菊含有虹膜的重要營(yíng)養(yǎng)成分“鉬”，從而發(fā)揮抗晶狀體氧化損傷作用。

1.3.2 抗凋亡 菊花總黃酮含藥血清可抑制淚腺上皮細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能為通過(guò)促進(jìn)淚腺上皮細(xì)胞中B 淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）表達(dá)及抑制Bcl-2 關(guān)聯(lián)x 的蛋白（Bcl-2-associated x protein，Bax）表達(dá)，其效應(yīng)與雄激素相似[48]。鞏一博等[49]用光損傷造成小鼠視網(wǎng)膜形態(tài)及視網(wǎng)膜電生理（electroretinogram，ERG）功能的異常，出現(xiàn)了類(lèi)似年齡相關(guān)性黃斑變性（age-related macular degeneration，AMD）的改變，應(yīng)用菊花提取液干預(yù)后小鼠的ERG 功能、活體及離體視網(wǎng)膜形態(tài)均顯著改善。且上述研究結(jié)果與KIM IS 等[50]的研究結(jié)論相一致，他們同樣發(fā)現(xiàn)菊花提取物的抗氧化和抗凋亡特性能對(duì)人為誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性發(fā)揮保護(hù)作用，其介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制可能與抑制線粒體凋亡途徑相關(guān)。

2 被《可用于保健食品的物品名單》收錄的花類(lèi)中藥

2.1 紅花

紅花性味辛、溫，歸心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)、散瘀止痛的功效[3]。紅花也是民間佳肴中的珍品配料，比如知名的丹參紅花粥、紅花鯰魚(yú)和紅花酒?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[51]表明，紅花中的紅花黃色素、羥基紅花黃色素A等主要成分具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抗氧化、抗炎等作用。

2.1.1 抗凋亡 陳燕等[52]研究證明，紅花黃色素可抑制糖尿病大鼠RGC凋亡，其作用機(jī)制可能是通過(guò)抑制p38促分裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）磷酸化及其下游半胱天冬酶-3（Caspase-3）的表達(dá)，抑制RGC 凋亡信號(hào)通路從而提高其存活率。紅花注射液主要成分為紅花黃色素，已有研究[53]表明，紅花注射液可能是通過(guò)下調(diào)Bax及上調(diào)Bcl-2 蛋白的表達(dá)，從而抑制視網(wǎng)膜缺血再灌注損傷時(shí)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮視網(wǎng)膜保護(hù)作用。

2.1.2 抑制新生血管生成 黃沁園等[54]研究發(fā)現(xiàn)，羥基紅花黃色素A 能夠抑制高糖誘導(dǎo)的恒河猴脈絡(luò)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，其機(jī)制可能與下調(diào)VEGF mRNA的表達(dá)有關(guān)。

2.2 野菊花

野菊花味苦、辛，性微寒，歸肝、心經(jīng)，具有清熱解毒、瀉火平肝的功效[3]。藥理研究[55]表明，野菊花的主要成分具有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。目前野菊花已被開(kāi)發(fā)為多種中成藥、保健品。

2.2.1 抗炎、免疫調(diào)節(jié) 姚向超等[56]的研究表明，野菊花滴眼液可減輕蒸發(fā)過(guò)強(qiáng)型干眼兔眼表的炎癥反應(yīng)，增加淚液分泌，促進(jìn)角膜損傷修復(fù)。姚向超的另一項(xiàng)研究[57]中，使用野菊花滴眼液處理光化學(xué)損傷誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜變性大鼠，顯示出明顯的視網(wǎng)膜保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。吳明俠等[58]的研究以珍珠明目滴眼劑作對(duì)照，用野菊花水煎劑處理兔眼斑蝥酊刺激性結(jié)膜炎模型，結(jié)果提示野菊花水煎劑對(duì)急性結(jié)膜炎有顯著療效。

2.2.2 抗病毒 單純皰疹性角膜炎是常見(jiàn)致盲性眼病。研究[59]顯示，野菊花滴眼液在單純皰疹病毒性角膜炎的兔模型的整個(gè)病理進(jìn)程中均能發(fā)揮治療作用。

3 小結(jié)

花類(lèi)中藥匯聚自然本草之精髓，涉及的藥理作用機(jī)制廣泛：（1）金銀花、藏紅花、菊花均可通過(guò)抗炎、抗氧化的共性在眼病中發(fā)揮作用，涉及的機(jī)制包括抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化（通過(guò)激活PI3K/Akt 通路、抑制炎癥相關(guān)NF-κB 通路的激活）。（2）藏紅花、菊花、紅花均可通過(guò)抗凋亡的共性保護(hù)RGC，涉及的機(jī)制有抑制Glu 毒性作用、抑制p38 MAPK 通路和線粒體凋亡途徑的激活。（3）金銀花和紅花均可通過(guò)下調(diào)VEGF含量從而抑制新生血管生成。然而，這類(lèi)中藥的相關(guān)研究仍然存在許多問(wèn)題：（1）因?yàn)橹兴幊煞值膹?fù)雜性，這些花類(lèi)中藥作用于眼部組織的有效成分的研究尚不充分，藥動(dòng)學(xué)細(xì)節(jié)尚未完全闡明。了解攝取和組織分布的差異可能進(jìn)一步解釋不同的潛在途徑或機(jī)制。（2）現(xiàn)有的大部分研究都是基于動(dòng)物模型，理想情況下動(dòng)物模型不能完全解釋人體大多數(shù)眼病的多因素和漸進(jìn)性。（3）營(yíng)養(yǎng)或膳食補(bǔ)充劑也有多種劑型，如膠囊、丸劑、片劑等，未來(lái)更多的研究還應(yīng)放在新的給藥方式和劑型改進(jìn)上，從而提高生物利用度，實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室研究向臨床治療的高效轉(zhuǎn)化。