腫瘤壓迫或浸潤(rùn)性視神經(jīng)病變發(fā)病機(jī)制和中醫(yī)病因病機(jī)的研究進(jìn)展

周芷伊，王影，龍思羽，孫婉鈺，焦文鑫，林冀魯

腫瘤壓迫或浸潤(rùn)性視神經(jīng)病變是由于腫瘤生長(zhǎng)直接或間接損傷視覺(jué)傳導(dǎo)通路而導(dǎo)致的視神經(jīng)功能障礙[1]。顱內(nèi)腫瘤損傷視神經(jīng)機(jī)制復(fù)雜，其眼部表現(xiàn)多樣，最終均導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮。中醫(yī)學(xué)[2]認(rèn)為本病為諸多病理因素相互作用，腦病傷及目系以致“玄府閉阻，神光不明”。本文研究歸納了腫瘤壓迫性或浸潤(rùn)性視神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)病因病機(jī)，為進(jìn)一步探索腫瘤壓迫性視神經(jīng)病變的治療提供參考。

1 流行病學(xué)及臨床表現(xiàn)

對(duì)于腫瘤壓迫引起的視神經(jīng)病變，國(guó)內(nèi)外尚未有流行病學(xué)研究，多是作為顱內(nèi)腫瘤的臨床表現(xiàn)之一。近年來(lái)，顱內(nèi)腫瘤的發(fā)病率逐年上升，在兒童中尤為多見(jiàn)，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率約為十萬(wàn)分之四[3]。由于視交叉位于蝶鞍之上，故視神經(jīng)直接受到壓迫多見(jiàn)于鞍區(qū)腫瘤，如垂體瘤、顱咽管瘤和腦膜瘤等，眼部癥狀為視力緩慢下降、特征性視野缺損及動(dòng)眼神經(jīng)麻痹等。鞍區(qū)腫瘤的患病率約為0.1%[4]，其中成人中垂體腺瘤最常見(jiàn)，約占所有顱內(nèi)腫瘤的15.0%[5]；兒童中顱咽管瘤高發(fā)，約占兒童顱內(nèi)腫瘤的5.6%～15.0%，兒童鞍區(qū)腫瘤的54.0%[6]。除此之外，腫瘤的占位效應(yīng)還可引起繼發(fā)性高顱壓，間接壓迫視神經(jīng)造成視功能的下降。

癌細(xì)胞浸潤(rùn)破壞視神經(jīng)正常結(jié)構(gòu)所造成的病變，可導(dǎo)致嚴(yán)重的視功能障礙，且預(yù)后不佳，如臨床常見(jiàn)白血病、視路膠質(zhì)瘤及淋巴細(xì)胞瘤等。其中約30%的白血病患者可出現(xiàn)綠色瘤、結(jié)膜浸潤(rùn)、前房積血、繼發(fā)性青光眼、視網(wǎng)膜病變等眼部表現(xiàn)，但浸犯視神經(jīng)相對(duì)少見(jiàn)[7]；視路膠質(zhì)瘤約占兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的2%～5%[8]，其最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)即為視力下降及視野缺損。

全身其他惡性腫瘤可以通過(guò)轉(zhuǎn)移或者遠(yuǎn)達(dá)效應(yīng)損傷視神經(jīng)。視神經(jīng)轉(zhuǎn)移癌可以是鄰近組織腫瘤蔓延至視神經(jīng)，也可以是遠(yuǎn)處腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴或血液轉(zhuǎn)移到視神經(jīng)繼續(xù)生長(zhǎng)，但發(fā)生率極低，罕見(jiàn)報(bào)道，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性[9]。副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome，PNS）即腫瘤在非轉(zhuǎn)移的情況下釋放生理活性物質(zhì)損傷其他部位[10]，10%～15%的惡性腫瘤患者可合并PNS，0.01%涉及視覺(jué)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)。副腫瘤性視神經(jīng)病變（paraneoplastic optic neuropathy，PON）常表現(xiàn)為雙側(cè)、亞急性、無(wú)痛性的視力下降及視野缺損，病程可從數(shù)日到數(shù)周且進(jìn)行性加重，可伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[11]。

2 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

2.1 腫瘤直接壓迫視路

已有文獻(xiàn)[12]證明，視神經(jīng)和視交叉是最易受腫瘤直接壓迫的部位，視功能損傷可能與受壓導(dǎo)致的視神經(jīng)纖維水腫、脫髓鞘及組織缺血相關(guān)。

腫瘤直接壓迫視路，可以使鄰近的視神經(jīng)或視交叉發(fā)生位移和形變，影響軸漿流的正常運(yùn)輸，造成軸漿內(nèi)物質(zhì)堆積，神經(jīng)纖維因而水腫增粗進(jìn)一步加重神經(jīng)纖維受壓受阻的程度。其次，篩板后的視神經(jīng)為有髓鞘的神經(jīng)纖維，在受到擠壓后可發(fā)生脫髓鞘病變，造成視神經(jīng)電位傳導(dǎo)異常。鞍區(qū)腫瘤與視交叉存在部分相同的血供來(lái)源，腫瘤生長(zhǎng)不僅會(huì)壓迫視神經(jīng)周?chē)墓┭?，還存在“盜血”現(xiàn)象，引起視神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)障礙。另外，視神經(jīng)是由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGC）的軸突匯集而成，當(dāng)軸突受到壓迫造成損傷時(shí)，可通過(guò)逆行軸突變性導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維和RGC 的丟失[13]。以上幾點(diǎn)共同作用，造成了視神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙、供血營(yíng)養(yǎng)不足以及RGC 的凋亡，臨床即表現(xiàn)為視力下降及視野缺損。

以往研究[14]表明，腫瘤的直徑越大，對(duì)視神經(jīng)的壓迫風(fēng)險(xiǎn)就越高，如垂體瘤在冠狀位的最大直徑＜20 mm 時(shí)對(duì)視神經(jīng)的壓迫并不顯著，超過(guò)此值則會(huì)對(duì)患者視力、視野產(chǎn)生明顯損害；97.3%的垂體腺瘤患者存在多焦視覺(jué)誘發(fā)電位（multifocal visual evoked potential，mfVEP）檢測(cè)結(jié)果的異常，14.8% 的患者存在光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）檢測(cè)結(jié)果的異常。有研究[15]通過(guò)磁共振彌散張量成像技術(shù)（diffusion tensor imaging，DTI）發(fā)現(xiàn)，視交叉的微結(jié)構(gòu)在腫瘤直接壓迫下發(fā)生了改變，結(jié)果顯示部分各向異性（fractional Anisotropy，F(xiàn)A）值減低和表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值增高，反映出視交叉由于被壓迫而發(fā)生連續(xù)性損傷和脫髓鞘病變。

2.2 繼發(fā)性顱內(nèi)高壓

視神經(jīng)鞘是由3 層腦膜延續(xù)而來(lái)的3 層被膜構(gòu)成，鞘內(nèi)有橫梁式的蛛網(wǎng)膜下腔，其內(nèi)的腦脊液與顱內(nèi)的蛛網(wǎng)膜下腔相通。由于顱內(nèi)空間有限，腫瘤的占位效應(yīng)常伴有顱內(nèi)壓升高，充盈的腦脊液可通過(guò)視神經(jīng)管進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，造成視神經(jīng)鞘內(nèi)的壓力同步升高[16]。腫脹增寬的視神經(jīng)鞘向內(nèi)壓迫視神經(jīng)纖維，軸漿流動(dòng)緩慢甚至瘀滯，造成神經(jīng)纖維水腫增粗，表現(xiàn)為視乳頭水腫和視功能下降。另外，升高的顱內(nèi)壓還會(huì)引起視乳頭供應(yīng)血管灌注壓的相對(duì)降低，使得視乳頭的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相對(duì)缺乏，影響軸突的正常運(yùn)輸功能，導(dǎo)致軸漿進(jìn)一步淤積從而加重視乳頭水腫。視乳頭水腫還會(huì)繼發(fā)盤(pán)周小靜脈受壓，使靜脈淤滯和液體外滲，損傷視神經(jīng)的結(jié)構(gòu)及功能[17]。

有研究[18]對(duì)小鼠進(jìn)行了慢性顱內(nèi)高壓實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，在顱內(nèi)高壓狀態(tài)下小鼠的視神經(jīng)軸突數(shù)量減少、組織惡化，RGC 數(shù)量減少；若顱高壓持續(xù)存在最終可導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮，從實(shí)驗(yàn)研究上證實(shí)了腫瘤繼發(fā)顱內(nèi)高壓會(huì)對(duì)視神經(jīng)造成損害。

2.3 癌細(xì)胞浸潤(rùn)視神經(jīng)

與腫瘤直接壓迫視路不同，浸潤(rùn)性視神經(jīng)病變可以侵蝕視神經(jīng)的正常生理結(jié)構(gòu)，破壞視覺(jué)傳導(dǎo)通路的完整性和神經(jīng)纖維束的連續(xù)性，使視網(wǎng)膜傳導(dǎo)的電信號(hào)不能完整地發(fā)送至視覺(jué)皮層，導(dǎo)致視力嚴(yán)重受損，且通常不可逆。

若癌細(xì)胞起源于視神經(jīng)的支持細(xì)胞時(shí)，視神經(jīng)的損傷無(wú)法避免，其內(nèi)部的膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤性增殖，會(huì)首先壓迫和破壞視神經(jīng)纖維，引起視功能的減退。臨床中95%的視路膠質(zhì)瘤患者多以視力減退為首發(fā)癥狀，60%以上患者就診時(shí)視力低于0.1。其次，在腫瘤的微環(huán)境中，構(gòu)成視神經(jīng)纖維的星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活后形成反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，能分泌大量生長(zhǎng)因子、趨化因子、細(xì)胞因子和其他可溶性物質(zhì)促進(jìn)信號(hào)傳遞[19]，進(jìn)一步促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散和發(fā)展，從而加重對(duì)視神經(jīng)壓迫并侵蝕。另外與腫瘤相關(guān)的細(xì)胞因子，如C-C基序趨化因子配體2（chemokine C-C motif ligand 2，CCL2）可增加腦脊液的分泌及減少引流，使顱內(nèi)壓增高，間接壓迫視神經(jīng)。

造血系統(tǒng)的惡性腫瘤累及視神經(jīng)的機(jī)制較為復(fù)雜，如白血病相關(guān)視神經(jīng)病變多被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變擴(kuò)展到視神經(jīng)、白細(xì)胞直接浸潤(rùn)視乳頭或視神經(jīng)所致。本病多見(jiàn)單純視乳頭水腫或絨毛狀浸潤(rùn)伴視網(wǎng)膜出血，其原因可能與顱內(nèi)白細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高有關(guān)，也可能與圍繞視網(wǎng)膜中心的血管網(wǎng)受到白細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致靜脈回流受阻有關(guān)[20-21]。

2.4 副腫瘤綜合征及轉(zhuǎn)移瘤

副腫瘤綜合征主要與自身免疫反應(yīng)相關(guān)，由于某些抗原在腫瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)的同時(shí)，也在神經(jīng)元或者膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，因此視神經(jīng)亦受其影響，其損傷主要為機(jī)體惡性腫瘤引發(fā)的視神經(jīng)脫髓鞘、軸索的不可逆損傷及膠質(zhì)填充[22]。目前已知多種癌癥可累及視神經(jīng)，其中最常見(jiàn)的是小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、淋巴瘤、卵巢癌和乳腺癌等[23-24]。導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)PNS 常見(jiàn)的抗體[25]有抗坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白-5（anticollapsin response mediator protein 5，CRMP-5）、抗神經(jīng)元核抗體-1（anti-neuronal nuclear antibodies 1，ANNA-1）、抗浦肯野細(xì)胞胞漿抗體1（anti-Purkinje cell cytoplasmic antibody 1，PCA-1）、水通道蛋白-4 抗體（aquaporin-4，AQP-4），但副腫瘤綜合征中這些抗體不一定為陽(yáng)性，抗體陽(yáng)性也并非就是副腫瘤綜合征。如CRMP-5可引起宿主的自身免疫反應(yīng)，作用于視神經(jīng)則表現(xiàn)為PON，但由于CRMP-5在神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，因此抗CRMP-5陽(yáng)性的患者可出現(xiàn)多種神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，如視神經(jīng)炎、腦脊髓炎及邊緣性腦炎等[26]。副腫瘤綜合征也可能產(chǎn)生由傳出通路功能障礙引起的癥狀和體征，通常會(huì)出現(xiàn)視覺(jué)系統(tǒng)以外的其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[27]。

視神經(jīng)轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)病灶多為乳腺癌、肺癌及腸癌等各種腺癌，其具體轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不明確，視神經(jīng)的受累可能與視乳頭微循環(huán)癌栓的形成有關(guān)。視神經(jīng)轉(zhuǎn)移癌常先轉(zhuǎn)移至視神經(jīng)鞘，然后呈套狀浸潤(rùn)侵襲視神經(jīng)實(shí)質(zhì)，神經(jīng)纖維受累程度通常大于鞘膜。有研究[28]表明，在玻璃體腔注射貝伐珠單抗后，視網(wǎng)膜下積液減少，提示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可能參與其病理過(guò)程。本病眼部表現(xiàn)無(wú)特征性，不易鑒別，大多數(shù)有全身系統(tǒng)的腫瘤病史，且視神經(jīng)轉(zhuǎn)移瘤通常預(yù)示腫瘤的全身擴(kuò)散，患者視力及預(yù)后都較差[29]。

2.5 手術(shù)及放化療等繼發(fā)損傷

手術(shù)摘除腫瘤是治療壓迫性視神經(jīng)病變最直接的方式。通常隨著壓迫解除，患者視力可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)明顯改善，后續(xù)還可因軸漿傳遞恢復(fù)和RGC 軸突再髓鞘化，使視功能進(jìn)一步改善。顱內(nèi)腫瘤與視路緊貼，手術(shù)本身或術(shù)后創(chuàng)傷、出血、炎癥反應(yīng)都有可能損傷視神經(jīng)[30]，圍手術(shù)期顱內(nèi)壓突然下降或視路血管供應(yīng)的中斷也會(huì)造成視功能的進(jìn)一步下降[31]?；熆捎行Э刂瓢┘?xì)胞破壞視神經(jīng)病變，但某些化療藥物（如長(zhǎng)春新堿）具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，可能產(chǎn)生動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、角膜感覺(jué)減退、視神經(jīng)萎縮及短暫性皮質(zhì)盲等眼部不良反應(yīng)[32]。放療也是治療顱內(nèi)腫瘤常用的一種方式，尤其對(duì)于毛細(xì)胞型星形膠質(zhì)瘤，其放療后的生存率可達(dá)90%，且10 年內(nèi)無(wú)進(jìn)展[33]。放射治療也可導(dǎo)致嚴(yán)重的視神經(jīng)病變，當(dāng)局部放射治療劑量為65 Gy時(shí)，患者5年內(nèi)失明概率為50%[34]；且當(dāng)平均放射劑量大于50 Gy 時(shí)，對(duì)視野和對(duì)比敏感度也有顯著影響[35]。

3 中醫(yī)病因病機(jī)

古籍中對(duì)腫瘤壓迫及浸潤(rùn)性視神經(jīng)病變無(wú)具體的病名描述，根據(jù)其視力下降但眼外觀正常多歸屬于“青盲”“目系暴盲”等眼底病范疇。腦為元神之府，主司視覺(jué)，目與腦通過(guò)“目系”緊密連接。如《醫(yī)宗金鑒·刺灸心法要訣》[36]言：“目系者，目睛入腦之系也”。腦病則精氣亂，神機(jī)失調(diào)則目失神主，即“玄府之幽源郁遏，臟腑之精華不能上歸于目”，以致神光不明之表征。

本病繼發(fā)于腦瘤，故病位在腦。腦海為腎精生髓入腦所成，后天脾胃供其生養(yǎng)，目系又歸屬肝經(jīng)，因此肝、脾、腎等臟也與發(fā)病密切相關(guān)。先天之精不足、脾胃生化乏源，臟腑功能失調(diào)，氣、血、津液不循其常，致使清陽(yáng)之氣不升，濁陰之氣不降，痰濕瘀邪內(nèi)生并相互搏結(jié)，阻塞腦絡(luò)目竅，神光泯滅，視物不明?？梢?jiàn)病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)[37]，正如《醫(yī)宗必讀》[38]所云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣居之”。

對(duì)于腦瘤引起的視物不明、視野漸窄、視赤如白等癥，諸多醫(yī)家在辨證中從原發(fā)病入手，立足腦瘤病機(jī)，在消瘤扶正的同時(shí)兼顧目系損傷。如趙曉平[39]認(rèn)為，腦瘤病人多腎精不足，腫瘤消耗腦髓則易見(jiàn)“腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)”等癥；張秋娟等[40]參考《景岳全書(shū)》[41]“夫瘤者，留也。隨氣凝滯……”的記載，認(rèn)為目病的發(fā)生與腦瘤導(dǎo)致氣滯痰凝血瘀，目失所養(yǎng)相關(guān)。韋企平[42]使用針?biāo)幗Y(jié)合的方法，立足“調(diào)肝”，或消瘀化痰或扶正補(bǔ)腎，患者視野視力均有顯著改善。故治療本病應(yīng)依據(jù)腫瘤分期有所側(cè)重，補(bǔ)虛瀉實(shí)。

4 小結(jié)

近年來(lái)顱內(nèi)腫瘤的發(fā)病率逐漸上升，視功能的損傷作為其嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的表現(xiàn)之一，越來(lái)越受臨床醫(yī)生重視。盡管諸多實(shí)驗(yàn)可證明腫瘤壓迫對(duì)視神經(jīng)及RGC 損傷顯著，但對(duì)其作用機(jī)制較少有系統(tǒng)論述。新中國(guó)成立后中醫(yī)神經(jīng)眼科學(xué)的理論不斷完善，但在診治中存在依賴(lài)醫(yī)者個(gè)人經(jīng)驗(yàn)、缺乏規(guī)范化辨證論治體系等問(wèn)題[43]。腫瘤發(fā)生發(fā)展的生理病理原因復(fù)雜，對(duì)視神經(jīng)的損傷機(jī)制仍有較大研究的空間。隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展及理論的不斷完善，以及現(xiàn)代中醫(yī)眼科學(xué)的發(fā)展，腫瘤壓迫視神經(jīng)病變的中、西醫(yī)發(fā)病機(jī)制能夠得到更加深入的探究，最終可為治療提供更多思路，惠及患者。