沙庫巴曲纈沙坦鈉治療不同類型心力衰竭研究進展

李主云,錢寶堂,郝應祿,李燕萍,李璽臣

作者單位: 653100 云南省玉溪市人民醫(yī)院/昆明醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院心內科

心力衰竭是各種心臟結構和功能性疾病導致心室充盈和(或)射血功能受損,心排血量不能滿足機體組織代謝需要,以肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血,器官、組織血液灌注不足為臨床表現(xiàn)的一組綜合征。心力衰竭不但住院率高,經濟負擔沉重,而且病死率也高;在傳統(tǒng)抗心力衰竭“金三角”[血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(ARB)類、β受體阻滯劑、螺內酯)及強心、利尿等治療,可明顯改善心力衰竭癥狀,但住院率和病死率仍較高;沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種新型抗心力衰竭藥物,與傳統(tǒng)抗心力衰竭藥物比較,能更有效抑制心室重構、改善心力衰竭癥狀,同時還能降低因心力衰竭再住院率和病死率。現(xiàn)對沙庫巴曲纈沙坦鈉治療各種不同類型心力衰竭的研究進展進行綜述。

1 心力衰竭概述

心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的終末階段,其中主要臨床表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難、咳嗽、咯痰、外周水腫、乏力、納差等癥狀。在《中國心血管健康與疾病報告2020》[1]中指出,2020年醫(yī)院質量監(jiān)測系統(tǒng)(HQMS)共有心力衰竭住院患者4 516 432例,醫(yī)囑離院率為89.5%,院內病死率為1.6%,非醫(yī)囑離院率為5.1%;30 d再入院率為4.7%,平均住院時間9 d;其中目前我國心力衰竭患者已超過450萬人數(shù),其5年病死率仍>50%,高于腫瘤及其他疾病,占居民疾病死亡構成的40%以上。

心力衰竭有很多不同分類方式,現(xiàn)臨床上主要采用按解剖、左室射血分數(shù)及病程分類,解剖分類為:左心力衰竭、右心力衰竭、全心力衰竭;據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]按左室射血分數(shù)(LVEF)分為:LVEF<40%者稱為射血分數(shù)降低型心力衰竭(HFrEF),40%≤LVEF<50%者稱為射血分數(shù)中間型心力衰竭(HFmrEF),50%≥者稱為射血分數(shù)保留型心力衰竭(HFpEF);按病程可分為急性心力衰竭、慢性心力衰竭及難治性心力衰竭等。目前發(fā)現(xiàn)主要病因為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心肌病、高血壓病、心臟瓣膜病及代謝性疾病引起心臟疾病等。而發(fā)展為心力衰竭主要的病理基礎是心室重構,心肌細胞是永久細胞,一旦心肌細胞損傷或壞死就不可再生,則出現(xiàn)交感神經興奮性增高、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)及利腦肽系統(tǒng)激活三個系統(tǒng)共同作用促進心室重構,導致心室收縮及舒張功能障礙。因此,早期干預心室重構對防治心力衰竭的發(fā)生發(fā)展至關重要。傳統(tǒng)抗心力衰竭治療包括:ACEI/ARB類、β受體阻滯劑、螺內酯、利尿劑及洋地黃類強心藥物等,利尿劑、強心藥只能改善心力衰竭癥狀,而ACEI/ARB類、β受體阻滯劑能抑制心室重構,有效改善心力衰竭預后,但患者因心力衰竭的再住院率和病死率仍較高。對于心力衰竭患者的治療目標不僅是改善臨床癥狀,提高活動耐量,更重要的是早期抑制心室重構,改善患者的預后。

在抗心力衰竭治療中,抑制交感神經系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)已受到足夠的重視,而以往對利腦肽系統(tǒng)在心力衰竭發(fā)展過程的作用缺乏研究。在正常情況下,各種腦利鈉肽大部分是通過利腦肽受體C介導的內化途徑清除,少部分經腦啡肽酶降解。當心力衰竭發(fā)生時,利腦肽系統(tǒng)激活,B型腦利鈉肽代償性分泌增加,而利腦肽受體C數(shù)量下降,經腦啡肽酶降解成為主要途徑,B型腦利鈉肽快速降解為無活性的N 末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP);沙庫巴曲纈沙坦鈉是一種新型抗心力衰竭藥物,能夠抑制腦啡肽酶的活性,減少B型腦利鈉肽的降解,促進排鈉排水,擴張血管,從而起到有效抑制心室重構、降低心力衰竭患者再住院率和病死率的作用[3]。

2 沙庫巴曲纈沙坦鈉藥物作用機制

沙庫巴曲纈沙坦鈉(諾欣妥)由諾華制藥公司生產,它由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和ARB纈沙坦以相等比例組合而成,沙庫巴曲纈沙坦鈉口服吸收后在體內分解為沙庫巴曲和纈沙坦。沙庫巴曲是一種腦啡肽酶抑制劑,在體內激活為有活性的代謝產物LBQ657,抑制腦啡肽酶的作用,阻止腦鈉肽降解為無活性的NT-proBNP,促進排鈉排水,減輕前心臟負荷和心室重構;纈沙坦能阻斷血管緊張素Ⅱ受體,同時抑制醛固酮釋放,減少血管收縮、水鈉潴留及抑制心室重構。因此沙庫巴曲纈沙坦鈉能同時抑制交感神經系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)及利腦肽系統(tǒng)激活,從而起排鈉、利尿及抑制心室重構的作用。目前藥品規(guī)格有50 mg/片、100 mg/片、200 mg/片,對于心力衰竭患者建議以50 mg每天2次起始,最大劑量200 mg每天2次。主要適應證:LVEF降低的慢性心力衰竭[LVEF≤40%,紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級];在此之前服用ACEI類患者需停用至少36 h才可啟用沙庫巴曲纈沙坦,服用ARB類患者則需停用24 h。

3 應用于不同類型心力衰竭的治療效果

3.1 HFrEF的應用 在各種心力衰竭類型中HFrEF的發(fā)病率和病情最重,病死率最高;PARADIGM-HF[4]隨機對照研究納入38 399例HFrEF患者與依那普利臨床療效比較,分析沙庫巴曲纈沙坦鈉應用于HFrEF患者心血管死亡風險下降20%,因心力衰竭住院風險降低21%。羅曉宇等[5]和陳方圓等[6]研究觀察,一致認為對HFrEF患者不僅能明顯改善心力衰竭癥狀、提高活動耐量,還可降低NT-proBNP水平,提高LVEF及增加6 min步行距離。另外,沙庫巴曲纈沙坦鈉同時具有降低血壓的作用,在《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[2]中指出對于HFrEF患者是ⅠB類推薦,但收縮壓<90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者禁用,而收縮壓90～95 mmHg的患者慎用,郝正陽等[7]對收縮壓在收縮壓90～100 mmHg的HFrEF患者用沙庫巴曲纈沙坦鈉與培哚普利比較,發(fā)現(xiàn)兩者均可降低收縮壓,但兩者在降低收縮壓方面無明顯差異。因此,目前認為沙庫巴曲纈沙坦鈉用于HFrEF患者治療效果是安全和有效的[8]。但在終末期腎病合并HFrEF患者的有效性和安全性方面的研究較少,目前無明確定論。

3.2 HFmrEF的應用 HFmrEF患者在心力衰竭人群中占比10%～20%,目前對于HFmrEF患者的發(fā)病機制、治療措施和預后尚不明確。周永越等[9]納入了200例HFmrEF患者與貝那普利比較,發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉效果優(yōu)于貝那普利,同時可以降低心力衰竭再住院風險和終點事件風險,能有效抑制心室重構,改善心功能。馬曄等[10]納入128例HFmrEF患者用沙庫巴曲纈沙坦鈉與傳統(tǒng)抗心力衰竭治療(對照組)進行比較。吳燚等[11]納入278例HFmrEF患者分別與ACEI和ARB類藥物比較,發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉在降低血漿NT-proBNP水平,提高LVEF及增加6 min步行距離方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗心力衰竭治療。特別是沙庫巴曲纈沙坦鈉用于治療年齡>65歲、女性和肥胖[體質指數(shù)(BMI)>24 kg/m2]的HFmrEF患者獲益更多[12]。

3.3 HFpEF的應用 目前HFpEF患者在心力衰竭人群中占比約50%,逐漸成為最常見的類型,其中因心力衰竭再住院率和病死率與HFrEF患者相近[13]。國外研究發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦鈉與纈沙坦比較,發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉療效優(yōu)于纈沙坦,安全性無明顯差異。沙庫巴曲纈沙坦鈉對HFpEF的心力衰竭患者可降低因心力衰竭再住院率和病死率[14]。郎雪巖等[15]和楊鯤等[16]納入沙庫巴曲纈沙坦鈉治療HFpEF患者的小樣本研究,發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉在改善心功能、提高活動耐量方面優(yōu)于傳統(tǒng)抗心力衰竭治療。

3.4 難治性慢性心力衰竭的應用 難治性慢性心力衰竭是指超聲心動圖LVEF≤40%,NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級,經充分利尿、強心、擴血管等治療>2 h心力衰竭癥狀未緩解,心率>110 次/min,病情呈持續(xù)性惡化的患者,其病死率高[17]。杜健峰[18]納入94例難治性心力衰竭患者,沙庫巴曲纈沙坦鈉與傳抗心力衰竭治療(對照組)比較,結果發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉在改善臨床癥狀、提高LVEF、降低NT-proBNP方面優(yōu)于傳統(tǒng)抗心力衰竭治療,而且沙庫巴曲纈沙坦鈉組總有效率為93.62%高于對照組的72.34%,但治療3個月后收縮壓、血肌酐、血鉀無明顯差異。趙曉琴[19]用沙庫巴曲纈沙坦鈉與依那普利治療難治性心力衰竭患者的療效比較,發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉的有效率明顯高于依那普利。但此類患者的住院率和病死率方面缺乏臨床觀察。

3.5 急性心肌梗死后急性失代償性心力衰竭的應用 現(xiàn)階段冠心病是心力衰竭的主要病因,占比40%～60%,而大面積心肌梗死后心肌細胞活性的喪失,快速激活各種神經體液因素參與心室重構,導致心力衰竭[20]。對于急性心肌梗死患者,雖然急診開通病變血管能挽救更多心肌細胞,但已壞死的心肌細胞會立即啟動心肌重構病理機制,加重心力衰竭的發(fā)生發(fā)展,心肌梗死面積越大,心力衰竭發(fā)生率越高,同時急性前壁心肌梗死的患者[21]。東洋等[22]納入80例急性ST段抬高型心肌梗死患者比較行急診經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后與纈沙坦療效差異,郭佳飛[23]其他中心小樣本研究,發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死的患者行急診PCI術后在血流動力學穩(wěn)定情況下應用沙庫巴曲纈沙坦鈉療效優(yōu)于纈沙坦,能有效抑制心室重構,改善心功能。但是此類患者梗死相關血管均已開通,心功能的改善不能排除與血管開通相關,同時觀察時間較短,因此在急性心肌梗死患者行急診PCI術后合并急性心力衰竭患者應用沙庫巴曲纈沙坦鈉的療效需進一步觀察[24]。

4 藥物不良反應

目前國內外各中心觀察沙庫巴曲纈沙坦鈉治療各種心力衰竭患者出現(xiàn)的不良反應,如高鉀血癥、腎功能惡化、低血壓、輕度頭痛、頭暈、咳嗽、惡心、血管性水腫、皮膚瘙癢等,這些不良反應停藥后可緩解。目前最常見的是低血壓反應,患者出現(xiàn)低血壓應先減劑量,若收縮壓<90 mmHg需立即停藥。另外較嚴重不良反應是出現(xiàn)高鉀血癥、腎功能惡化,一旦出現(xiàn)需立即停藥,且必要時需降鉀或血液透析治療,保護腎臟功能的藥物無需常規(guī)加用[25]。國內一項納入348例服用沙庫巴曲纈沙坦鈉的心力衰竭患者回顧性研究分析發(fā)現(xiàn),觀察期間出現(xiàn)低血壓和高鉀血癥各6例(3.06%)[26]。肖春慶等[27]提出長期用沙庫巴曲纈沙坦鈉可能導致認知功能障礙或者阿爾茨海默病,特別是年齡>65歲患者,但其機制尚不明確。本藥上市時間及隨訪時間尚短,雖然療效已經得到廣泛認可,并且對血肌酐、血鉀及收縮壓方面與ACEI和ARB類比較無明顯差異,但其他臨床相關不良反應需進一步觀察。

5 討論與展望

心力衰竭的發(fā)生發(fā)展心室重構是重要病理基礎,目前認為導致心室重構是因交感神經系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)及利腦肽系統(tǒng)共同的作用。另外利腦肽系統(tǒng)作用減弱在心室重構中起著重要的作用,國內外很多研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦鈉能抑制心室重構,但從分子層面研究沙庫巴曲纈沙坦鈉作用甚少,張志敏等[28]進行一項沙庫巴曲纈沙坦對心室重塑的分子機制的研究,沙庫巴曲纈沙坦鈉通過抑制心肌細胞內質網應激,下調GRP78及CHOP蛋白表達保護心肌細胞,從而逆轉心室重構和改善心臟功能?？剐牧λソ咧委熡行гu價為:癥狀緩解、活動耐量提高、血漿NT-proBNP水平下降、超聲心動圖指標改善及6 min步行距離增加,更重要的是降低因心力衰竭再住院率和病死率。目前研究發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦鈉在改善心功能和預后方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)抗心力衰竭治療。

另外《沙庫巴曲纈沙坦在高血壓患者臨床應用的中國專家建議》[29]指出,沙庫巴曲纈沙坦鈉應用于高血壓患者中,能增強腦利鈉肽的作用、抑制RAAS系統(tǒng),發(fā)揮全面降壓效果。對于原發(fā)性高血壓患者,200 mg的沙庫巴曲纈沙坦鈉能降低診室收縮壓12.57 mmHg,降低舒張壓7.29 mmHg[30]。高血壓患者主要適應證:老年性高血壓、鹽敏感性高血壓、高血壓合并心力衰竭患者、高血壓合并左心室肥厚、高血壓合并慢性腎臟病(CKD)(1～3期)和高血壓合并肥胖患者。建議使用200 mg每天1次起始降壓,難治性高血壓患者可增加至300～400 mg每天1次,但對于高齡患者、CKD(3～4期)建議以50～100 mg每天1次起始治療[31]。目前認為沙庫巴曲纈沙坦鈉在高血壓患者中應用可有效保護心臟、腎臟、血管等。在使用五大降壓藥物情況下,降壓效果顯著,但對于難治性高血壓患者沙庫巴曲纈沙坦鈉的誕生是一個福音。

綜上所述,沙庫巴曲纈沙坦鈉對于HFrEF、急性心肌梗死后急性失代償性心力衰竭及難治性慢性心力衰竭等可顯著改善患者癥狀,提高LVEF和增加6 min步行距離,降低左室收縮末期容積及血清NT-proBNP水平,但對于急性心肌梗死患者研究仍不足,療效需繼續(xù)研究觀察;對于HFmrEF及HFpEF患者可有效改善心力衰竭癥狀及活動耐量,但此兩種類型心力衰竭患者中的應用研究較少,需更多應用觀察。總之,沙庫巴曲纈沙坦鈉對于不同類型心力衰竭患者均能明顯降低住院率和病死率,有效改善心功能、提高生活質量。

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