靶向腸道菌群治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究進展

洪玉芳,吳雄健

作者單位: 341000 江西省贛州市,贛南醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院(洪玉芳) 341000 江西省贛州市,贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(吳雄健)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是廣泛累及直腸、結(jié)腸黏膜和黏膜下層的一種非特異性炎性反應性病變,以里急后重、黏液膿血便等為主要臨床特點,青壯年為主要高發(fā)人群。雖然歐美國家發(fā)病率一直高于亞洲地區(qū),但近年流行病學調(diào)查結(jié)果顯示我國UC發(fā)病率正在逐年上升,約為0.011 6%[1]。而且由于UC的病因和發(fā)病機制尚未清楚,治愈方法也尚未發(fā)現(xiàn),且具有臨床復發(fā)和緩解不斷交替的特點,造成患者生活質(zhì)量下降、情緒抑郁、家庭經(jīng)濟負擔和社會醫(yī)療支出的加重。因此,UC的治療已成為我們需要引起重視和研究探討的問題。臨床上UC的治療方案多為5-氨基水楊酸、皮質(zhì)類固醇、免疫抑制劑、生物制劑,但不良反應較多。有多項研究發(fā)現(xiàn)UC的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群改變密切相關,腸道菌群紊亂、腸道微生物生態(tài)失衡是誘發(fā)UC的重要因素[2-3]。調(diào)節(jié)腸道菌群成為一種治療UC的新研究方向,目前靶向腸道菌群治療有益生菌、益生元、合生元、糞菌移植、腸菌代謝產(chǎn)物、中醫(yī)藥、飲食療法等。本文就腸道菌群與UC的關系及治療UC的靶向腸道菌群策略進行概述,以期為靶向菌群治療的應用提供借鑒。

1 腸道菌群與UC

人體腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門四大類組成, 其中厚壁菌門和擬桿菌門約占90%;按生理功能可分3種,雙歧桿菌、乳桿菌、普氏菌等為有益菌,腸球菌、腸桿菌等為條件致病菌,變形桿菌、金黃色葡萄球菌等為病原菌[4]。微生物與宿主之間的相互作用在維持腸道正常生理功能、維護腸道上皮屏障、調(diào)控機體免疫及抑制病原微生物定植等方面發(fā)揮著重要作用[5-6]。在正常生理條件下,腸道菌群組成和功能處于動態(tài)平衡;而腸道菌群失衡主要表現(xiàn)為菌群多樣性降低、菌群組成異常和空間分布變化等,當腸道菌群平衡被打破時,腸道中有害細菌迅速增加、有益菌明顯減少,這些細菌直接或其代謝產(chǎn)物間接導致腸黏膜通透性增加、腸黏膜屏障被破壞、腸道菌群易位、腸道炎性反應加重,機體免疫力下降,相對致病因素增加,從而引發(fā)疾病或加重疾病[7]。

UC病因及發(fā)病機制尚未完全明確,但已有研究提示UC的發(fā)病機制與腸道菌群密切相關,認為腸道菌群紊亂是誘發(fā)UC的重要因素,且與UC的發(fā)病有關[8-9]。UC患者與健康人群之間腸道菌群的構成和作用有明顯差異,尤其是在微生物的種類、豐富度和部分特殊菌群的相對豐富度方面。相較于健康人群,UC患者腸道菌群中雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌明顯減少,而腸球菌和侵襲性大腸桿菌等致病菌則明顯增加[10]。如果通過改變腸道菌群組成結(jié)構,調(diào)整至機體所需的菌群功能,可達到增強腸道防御能力和免疫能力的目的,腸道菌群靶向治療將會為治療UC帶來一條新思路。

2 靶向腸道菌群治療策略

2.1 益生菌 根據(jù)國際益生菌和益生元科學協(xié)會(ISAPP)專家小組的定義,益生菌是指當攝入足夠量時對宿主有健康益處的活的微生物[11]。最常用的益生菌有乳酸桿菌、雙歧桿菌、腸球菌和酵母菌等。益生菌的耐酸、耐膽鹽能力,以及在胃腸道中的存活能力和在腸道黏膜上的定植能力,是其在消化道內(nèi)發(fā)揮益生功效的重要前提條件。益生菌具有增強腸道屏障、糾正腸道菌群失衡,增強機體免疫的功能[12-15]。目前已有諸多研究表明,益生菌可有效誘導UC患者緩解癥狀并維持緩解。

一項Meta分析顯示,益生菌可顯著提高活動期UC患者的臨床緩解率(風險比=1.51,P=0.01),并且VSL#3對UC的改善最為顯著,其次為乳酸菌和大腸桿菌[16]。Sarowska等[17]研究顯示,益生菌治療1年組的復發(fā)率低于對照組(21.0% vs. 73.0%)。還有研究表明,在常規(guī)的治療方法中加入乳桿菌可減少UC患者的復發(fā)[18]。Palumbo等[19]研究發(fā)現(xiàn),與單獨使用美沙拉嗪組相比,益生菌聯(lián)合美沙拉嗪治療組患者在疾病活動指數(shù)、醫(yī)師整體評估、大便頻率、內(nèi)鏡圖像和直腸出血方面均改善更佳。Tamaki等[20]也發(fā)現(xiàn),輕度至中度UC患者在使用長雙歧桿菌BB536治療后,其疾病活動指數(shù)下降、直腸出血可能減少,獲得了臨床緩解。Wang等[21]發(fā)現(xiàn),用5-ASA、VSL#3或同時使用5-ASA和VSL#3治療葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的結(jié)腸炎小鼠可降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)水平;細菌的補充減少了腸道黏膜中致病菌群的數(shù)量,增加了雙歧桿菌和其他非致病菌種的數(shù)量。

但有研究顯示,益生菌可促進胃腸道蠕動,導致發(fā)生腹瀉的頻率增多,從而增加疾病活動性[22]。因此需進一步的研究來評估適當?shù)幕谝嫔闹委煼椒?需要個性化的藥物,應考慮炎性反應變化的類型、疾病的嚴重程度、微生物群組成及環(huán)境和遺傳方面的因素。

2.2 益生元 益生元是可被宿主體內(nèi)的菌群選擇性利用并轉(zhuǎn)化為有益于宿主健康的物質(zhì)。益生元是不可消化的食物成分,可選擇性刺激腸道內(nèi)細菌種類的生長和活性,對宿主生物體的健康有積極影響。最常見的益生元是菊粉、低聚糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、乳果糖及半乳糖和β-葡聚糖的衍生物。益生元可不被內(nèi)源性酶消化,而是在結(jié)腸被細菌菌群發(fā)酵[23]。它們是有益細菌的滋生地,同時抑制病原體的生長;加速腸上皮細胞的愈合和再生過程;增加黏液的產(chǎn)生;維持腸道內(nèi)正確的pH值,抑制致病菌的生長;增加鈣、鐵、鎂的吸收,降低血液膽固醇水平;對肝臟中的葡萄糖和蛋白質(zhì)代謝也有積極影響[24]。益生菌還可促進吞噬作用和NK活性,誘導T細胞凋亡,刺激抗炎細胞因子[白介素-10(IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)]的產(chǎn)生,減少促炎細胞因子[轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)][25-27]。

但目前關于益生元治療UC的研究少,Hafer等[28]研究中,14例處于活動期UC的患者經(jīng)過單獨接受標準療法或聯(lián)合每天10 g乳果糖治療4個月后發(fā)現(xiàn),口服乳果糖對活動期UC,在臨床、內(nèi)窺鏡或組織病理學上無積極的影響,然而與對照組相比,乳果糖治療的UC患者生活質(zhì)量有顯著改善。Kanauchi等[29]招募了21例輕度至中度活動性UC患者,進行發(fā)芽大麥食品(GBF)治療的多中心臨床試驗,患者在氨基水楊酸酯和(或)類固醇的標準治療外給予GBF 24周,發(fā)現(xiàn)GBF組的臨床活性顯著下降,特別是大便中有血和夜間腹瀉改善明顯。

2.3 合生元 合生元是由益生菌和益生元組合而成的生物制劑,兼具益生菌和益生元的益生效果,且效果往往優(yōu)于單一使用益生菌或益生元。最常見的共生配方包括乳酸桿菌GG和(或)雙歧桿菌與低聚果糖和(或)菊粉。乳果糖和凝結(jié)芽孢桿菌合生元通過預防和治療兩種方式可降低DSS所誘導的UC小鼠疾病活動指數(shù),同時小鼠腸道內(nèi)的致病菌明顯減少,炎性反應大大緩解[30]。

一項Meta分析顯示,益生菌、益生元和合生元可緩解或改善炎性反應性腸病(尤其是UC),并顯著增加患者腸道中有益菌(尤其是雙歧桿菌)的數(shù)量[31]。與益生菌或單獨使用的益生元相比,合成菌具有更大的功效,它通過選擇性刺激一種或有限數(shù)量的促進健康的細菌生長和(或)激活代謝,對宿主產(chǎn)生有益的影響,改善活微生物膳食補充劑在胃腸道中的生存和植入。此外,根據(jù)乳酸菌或雙歧桿菌的種類或2～3株或多株的數(shù)量進行補充,對炎性反應性腸病的治療效果較好。短期干預(≤16周)對UC有改善作用,而長期干預(>16周)對炎性反應性腸病的影響有待進一步研究。針對不同人群或不同疾病的控制,制定更合適的益生菌干預策略是非常必要的。

2.4 糞菌移植 糞便菌群移植(FMT)是將健康供體的腸道菌群移植到患病個體的腸道中的一種治療方法,常見途徑有內(nèi)鏡、灌腸、口服、經(jīng)內(nèi)鏡腸植管術、經(jīng)皮內(nèi)窺鏡盲腸造口術等[32]。FMT可通過抑制促炎細胞因子的分泌和促進Th1分化、T細胞活性、白細胞黏附和免疫刺激因子來治療免疫障礙[8]。目前,FMT已適用于復發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌(CDI)感染的臨床[33]。在臨床試驗中FMT治療CDI的療效已被證實,其治愈率高達90%,被認為是治療CDI最有效的方法。因此,FMT作為一種新的IBD治療策略近年來備受關注。

Paramsothy等[34]臨床試驗結(jié)果顯示,強化劑量、多來源的FMT可促進腸黏膜的愈合,并誘導UC臨床緩解,同時還發(fā)現(xiàn)活動期UC患者腸道菌群中的有益菌較前增加。Costello等[35]報道了73例活動性UC患者,并隨機分配FMT或自體FMT(安慰劑)進行灌腸,緩解率(無類固醇緩解,Mayo評分≤2,內(nèi)鏡FMT評分≤1)明顯高于安慰劑組[12/38(31.58%)vs. 3/35 (8.57%),P=0.02]。一項薈萃分析包括11項研究和133例UC患者,結(jié)果顯示,接受FMT治療的UC患者臨床緩解率為30.4%[36]。但有報道表明,重復FMT可能比單次移植更好,患者的生活質(zhì)量得到了改善[37-38]。

然而FMT的安全性也是不可忽視的。Sood等[39]研究顯示,經(jīng)多次FMT治療的活動期 UC 患者最常見的不良事件為腹部不適(30.8%),其余還可出現(xiàn)低熱、關節(jié)炎/關節(jié)痛、過敏等。FMT同樣也存在局限性,目前對FMT供體的篩查標準尚未確定,而影響糞菌移植效果的因素較多,主要包括宿主來源、菌液制備、移植途徑、移植頻次、移植劑量、移植間隔等均會影響菌群的分析結(jié)果。

2.5 腸道細菌代謝產(chǎn)物 腸道菌群的代謝產(chǎn)物主要有短鏈脂肪酸、膽汁酸和吲哚衍生物,有較多研究顯示腸道代謝產(chǎn)物對腸道有著重要的免疫保護作用,如抑制炎性反應、保護腸道黏膜屏障、調(diào)控免疫、影響宿主代謝和疾病風險。(1)SCFAs[乙酸(AA),丙酸(PA)和丁酸(BA)等]可調(diào)控多種免疫細胞下調(diào)炎性因子的表達,進而減輕腸道炎性反應,并能直接介導腸上皮細胞的生長與分化,以促進腸道黏膜愈合恢復[40-41]。BA通過調(diào)控腸上皮細胞的增殖發(fā)育,抑制腸上皮細胞的過度增殖,并且抑制結(jié)腸癌的發(fā)生[42]。(2)腸道膽汁酸主要來源于肝臟產(chǎn)生的初級膽汁酸,通過小腸細菌分解消化吸收后可誘發(fā)腸黏膜的免疫調(diào)節(jié)功能,從而抑制黏膜組織中的T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞的活化[43-44]。(3)吲哚及其衍生物是色氨酸經(jīng)大腸埃希菌及乳桿菌直接代謝的產(chǎn)物,可能通過結(jié)合孕烷X受體,降低腸道通透性,影響?zhàn)つし€(wěn)態(tài),促進腸上皮細胞的更新,作用于多種免疫細胞[44]。研究發(fā)現(xiàn),UC小鼠的腸道內(nèi)吲哚乙酸、吲哚丙酸均明顯降低,且研究人員通過給結(jié)腸炎小鼠喂食吲哚后,發(fā)現(xiàn)小鼠腸道炎性反應和腸道屏障有顯著修復效果[45]。

2.6 飲食療法 飲食療法是一種低成本、易操作的調(diào)節(jié)腸道菌群、治療菌群失調(diào)相關疾病的理想方式。Kobayashi等[46]研究表明,歐美人群UC的高發(fā)病率與西方人低纖維、高蛋白的飲食習慣密切相關。流行病學調(diào)查證實攝食過高油脂或不飽和脂肪酸、高蔗糖等可破壞結(jié)腸黏膜,進而提高UC的發(fā)生率, 高蛋白、高脂飲食可改變腸道微生物群,使腸道通透性增加進而加重腸道炎性反應[47]。反之,高纖維的食物可為有益菌的生存提供良好的生長環(huán)境,抑制腸道炎性反應[48];攝入低脂、高纖維的人患病率將降低[49]。Bolte等[50]研究認為飲食可通過調(diào)節(jié)腸道微生物群成為一種重要的補充治療策略。他們確定了飲食模式和微生物群之間的38個關聯(lián),發(fā)現(xiàn)在健康個體和炎性反應性腸病患者、克羅恩病和UC患者的薈萃分析中,61種單獨的食物和營養(yǎng)素與61種物種和249種代謝途徑相關(錯誤發(fā)現(xiàn)率<0.05)。加工食品和動物源性食品與厚壁菌屬、瘤胃球菌屬和內(nèi)毒素合成途徑的豐度較高有關。相反,植物性食物和魚類則與產(chǎn)生短鏈脂肪酸的共生體和營養(yǎng)代謝途徑呈正相關。分析食用植物性飲食增加了這些腸道微生物群的豐度,進一步增強了治療效果。因此,UC患者應長期食用豆類、蔬菜、水果和堅果;多攝入植物性食物、低脂發(fā)酵乳制品和魚類;避免飲用酒精含量高的飲料、加工過的高脂肪肉類和軟飲料。

2.7 中醫(yī)藥 目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種有效的中草藥化合物,其中部分藥物通過調(diào)節(jié)腸道微生物來實現(xiàn)緩解腸道炎性反應的目的[51]。目前UC的中醫(yī)療法主要分為中藥復方、灌腸、栓劑、灸法和穴位埋線。(1)中藥復方:趙芳超等[52]發(fā)現(xiàn)芍藥湯加減配合美沙拉嗪治療有顯著療效。黃芩湯可抑制UC小鼠的炎性反應,回調(diào)失衡的腸道菌群,修復損傷的腸黏膜屏障。姚惠等[53]研究顯示,益氣愈潰湯可調(diào)整腸道微生態(tài),緩解炎性反應,提高UC活動期患者的臨床痊愈率。(2)灌腸:UC主要累及直腸與結(jié)腸,而灌腸藥物可直接到達病灶,藥物吸收更好。于姣等[54]、杜國新[55]研究顯示,經(jīng)中藥灌腸后UC患者的腸道菌群均得到明顯改善。(3)栓劑:栓劑也能使藥物與病灶接觸,且作用時間較灌腸長。王雪明等[56]研究發(fā)現(xiàn)采用復方血竭栓劑納肛治療累及直腸的UC,可有效改善患者腸道癥狀,且較美沙拉嗪栓的不良反應少。吳亞賓等[57]應用潰瘍靈栓劑納肛聯(lián)合潰瘍靈顆粒灌腸治療活動期UC,療效顯著。(4)灸法:聞永等[58]研究顯示,應用針穴序貫法治療的患者在中醫(yī)癥狀評分、好轉(zhuǎn)狀況及復發(fā)情況方面均優(yōu)于使用單一美沙拉嗪治療的患者。鐘蕊等[59]研究證明采用隔藥灸治療的方法可改變UC患者腸道菌群結(jié)構,從而改善腸道免疫反應。(5)穴位埋線:張惠珍等[60]發(fā)現(xiàn)予穴位埋線與中藥灌腸聯(lián)合治療UC較僅口服柳氮磺吡啶片治療的效果好。宗偉等[61]研究發(fā)現(xiàn)與口服美沙拉嗪治療的患者相比,穴位埋線治療的患者腹瀉和膿血便的次數(shù)、黏膜病理改變、疾病活動指數(shù)均得到明顯改善。

3 結(jié) 語

隨著科技的進步及研究的深入,腸道菌群與疾病之間的關系不斷被發(fā)現(xiàn),人們開始認識到腸道微生物群的復雜性及其對健康、疾病的影響,并且發(fā)現(xiàn)越來越多的腸道疾病與腸道菌群相關。靶向腸道菌群的治療策略已展現(xiàn)出巨大潛力,雖然精準的靶向菌群治療策略仍處于研究階段,在臨床治療中的應用還需要克服諸多障礙,但給UC的治療帶來希望。目前靶向腸道菌群的益生菌、益生元、合生元、中醫(yī)藥、非吸收性抗生素(如利福昔明)已經(jīng)開始應用于臨床,但由于個體差異及對治療條件的嚴格要求,FMT還停留在臨床試驗階段,還未應用于臨床實踐中,需要更多的隨機對照試驗來證實其療效。腸道菌群與宿主之間的關系是復雜多樣的,還未完全清晰,還需對各菌群相關組成、結(jié)構、功能、特性及相互作用機制和對宿主的影響等進行更深層次研究,努力改進靶向腸道菌群的治療措施,解決目前治療的主要困難與不足,進一步探索更完善、簡便、高效的治療方案,進而實現(xiàn)UC的臨床精準治療。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。