他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌的療效觀察

王子珊

【摘要】? 目的? ? 觀察他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌的療效。方法? ? 采用隨機(jī)數(shù)字表法將遼陽市第三人民醫(yī)院2016年1月—2020年1月收治的86例子宮內(nèi)膜癌患者分為聯(lián)合組和單一組，每組各43例，聯(lián)合組應(yīng)用他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮治療，單一組應(yīng)用小劑量甲地孕酮治療。比較治療3個(gè)月后2組臨床療效差異；對比分析治療前和治療3個(gè)月后2組患者的血清腫瘤標(biāo)志物[甲殼質(zhì)酶蛋白（YKL-40）、癌胚抗原（CEA）、類胰島素一號(hào)生長因子（IGF-Ⅰ）、糖類抗原125（CA125）]、血管生長因子[血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成素-2（Ang-2）]水平變化情況；比較治療3個(gè)月內(nèi)2組患者的藥物不良反應(yīng)差異。結(jié)果? ? 治療3個(gè)月后，聯(lián)合組客觀緩解率顯著高于單一組（P<0.05）；對比治療前，2組患者治療3個(gè)月后血清YKL-40、CEA、IGF-1、CA125、VEGF、Ang-2水平均顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于單一組（P<0.05）。治療3個(gè)月內(nèi)，2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? ? 他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌療效更理想，可以促進(jìn)血清腫瘤標(biāo)志物、血管內(nèi)皮因子水平降低，安全有效。

【關(guān)鍵詞】? 子宮內(nèi)膜癌；他莫昔芬；甲地孕酮；療效；安全性

中圖分類號(hào)：R737.33? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-1721（2023）02-0037-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.02.012

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜上皮的惡性病變，是最常見的婦科惡性腫瘤之一[1]。由于其早期臨床表現(xiàn)較為隱匿，故確診時(shí)多已為中晚期，增加了臨床治療難度[2]。手術(shù)和放、化療是最常見的治療手段，但不適用于晚期或復(fù)發(fā)患者，需聯(lián)合藥物治療。甲地孕酮是臨床常用藥，可抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長，但單藥治療效果有限。而有研究表明他莫昔芬可通過調(diào)節(jié)性激素、抑制腫瘤細(xì)胞增殖等特性治療婦科惡性腫瘤[3]。本研究采用他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌并觀察其效果，報(bào)道如下。

1? ? 資料與方法

1.1? ? 一般資料? ? 選取2016年1月—2020年1月入住遼陽市第三人民醫(yī)院的86例子宮內(nèi)膜癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參考子宮內(nèi)膜癌診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合陰道超聲及診斷性刮宮確診為子宮內(nèi)膜癌[4]；（2）無甲地孕酮和他莫昔芬禁忌證；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有心理或精神病史；（2）合并嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，如心力衰竭、呼吸衰竭等；（3）無自主意識(shí)，無法正常交流。用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為聯(lián)合組和單一組各43例。聯(lián)合組年齡46～70歲，平均年齡（59.69±11.89）歲；Ⅲ期33例，Ⅳ期10例；子宮內(nèi)膜樣腺癌36例，子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀上皮化生4例，透明細(xì)胞癌3例；組織學(xué)分級(jí)為G1 2例，G2 28例，G3 13例；肌層浸潤深度>1/2 20例，≤1/2 23例。單一組年齡47～71歲，平均年齡（60.23±11.55）歲；Ⅲ期32例，Ⅳ期11例；子宮內(nèi)膜樣腺癌35例，子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀上皮化生5例，透明細(xì)胞癌3例；組織學(xué)分級(jí)為G1 1例，G2 27例，G3 15例；肌層浸潤深度>1/2 19例，≤1/2 24例。2組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），可比。

1.2? ? 方法? ? 2組均選用TP方案進(jìn)行化療，為了防止紫杉醇過敏反應(yīng)，治療前12 h和6 h時(shí)給予地塞米松（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，規(guī)格：0.75 mg）10 mg，口服，治療前45 min時(shí)給予鹽酸苯海拉明注射液（生產(chǎn)廠家：天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1 mL/20 mg）20 mg，肌肉注射，鹽酸雷尼替丁注射液（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司，規(guī)格：2 mL/50 mg）50 mg，靜脈滴注，紫杉醇（生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，規(guī)格：5 mL/30 mg）150 mg/m²用5%葡萄糖鹽水稀釋，靜滴3 h，和順鉑（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，規(guī)格：20 mg）20 mg/m²，1次/d，持續(xù)5 d，3周重復(fù)1次，共4次。單一組給予醋酸甲地孕酮分散片（生產(chǎn)廠家：青島國海生物制藥有限公司，規(guī)格：160 mg）160 mg/次，1次/d。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片（生產(chǎn)廠家：上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，規(guī)格：10 mg）20 mg/次，2次/d，均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.3? ? 觀察指標(biāo)? ? （1）臨床療效：參考實(shí)體瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)[5]，①完全緩解（CR）：所有腫瘤病灶均消失且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；②部分緩解（PR）：可測量病灶最大直徑與垂直直徑乘積較前縮小≥50%且持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；③疾病穩(wěn)定（SD）：病灶兩徑乘積較前縮小<50%或較前增大<25%；④疾病發(fā)展（PD）：病灶較前增大>25%，或有新病灶出現(xiàn)。客觀緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)志物：治療前及治療3個(gè)月后，取患者空腹靜脈血6 mL，靜置30 min離心6 min，取上層清，液采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢驗(yàn)血清中甲殼質(zhì)酶蛋白（YKL-40）、癌胚抗原（CEA）、類胰島素一號(hào)生長因子（IGF-Ⅰ）、糖類抗原125（CA125）血管生長因子水平。（3）于治療前后抽取患者2 mL空腹靜脈血，采取與腫瘤標(biāo)志物相同方法取上清液后，采用化學(xué)發(fā)光法檢測血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管生成素-2（Ang-2）水平。（4）藥物不良反應(yīng)：記錄3個(gè)月治療期間2組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4? ? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? ? 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，行χ²檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ? 結(jié)果

2.1? ? 臨床療效? ? 治療3個(gè)月后，聯(lián)合組客觀緩解率明顯高于單一組（P<0.05），見表1。

2.2? ? 血清生化指標(biāo)? ? 2組治療前血清生化指標(biāo)差異不明顯（P>0.05）；治療3個(gè)月后，2組患者血清CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平均明顯低于治療前，且聯(lián)合組顯著低于單一組（P<0.05），見表2。

2.3? ? 血管內(nèi)皮因子? ? 2組治療前血管內(nèi)皮因子水平差異不明顯（P>0.05）；治療3個(gè)月后，2組VEGF、Ang水平均顯著降低，且聯(lián)合組明顯低于單一組（P<0.05），見表3。

2.4? ? 藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況? ? 治療3個(gè)月內(nèi)，2組患者各項(xiàng)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3? ? 討論

子宮內(nèi)膜癌現(xiàn)今已成為臨床發(fā)病率最高的婦科癌癥之一，嚴(yán)重危害女性健康及生命安全，且其發(fā)生與發(fā)展較隱匿，臨床確診時(shí)多已到達(dá)中晚期。子宮內(nèi)膜癌的主要治療方式為手術(shù)切除腫瘤或子宮以控制疾病發(fā)展，但該種方法不適用于育齡期有保存生育功能需求的女性或有手術(shù)禁忌證患者，對于此類型的患者需采用藥物治療。

甲地孕酮是一種合成孕激素[6]，為17α-羥孕酮類衍生物，可作用于下丘腦，抑制垂體分泌促性腺激素，控制卵細(xì)胞和濾泡細(xì)胞生長，同時(shí)降低雌激素水平，有明顯的抗雌激素作用，對抑制腫瘤細(xì)胞生長有利。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，聯(lián)合組的客觀緩解率明顯高于單一組（P<0.05），表明他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌的臨床療效更加理想。原因可能是，他莫昔芬既往常用于乳腺癌的治療中，為一種阻斷激素，其成分結(jié)構(gòu)和雌激素相似，故可以抑制雌激素與雌激素受體發(fā)生特異性結(jié)合形成復(fù)合物，起到拮抗作用，從而抑制雌激素的表達(dá)[7]；且他莫昔芬還可起到活化孕激素受體，增強(qiáng)其活性的作用，故兩種藥物聯(lián)合作用更有利于抑制腫瘤的發(fā)展。

有研究表明，CA125和CEA作為臨床常見的腫瘤標(biāo)志物，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)展越快，腫瘤分級(jí)越高，血清表達(dá)水平越高[8-9]，其血清濃度升高可輔助診斷晚期和復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌；IGF-1為一種促生長因子[10]，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長；YKL-40可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤血管的再生，從而加速腫瘤新生組織的形成，故CEA、IGF-1、CA125、YKL-40均可作為評估子宮內(nèi)膜癌臨床治療效果的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后2組CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平較治療前均顯著降低，且聯(lián)合組顯著低于單一組（P<0.05）。原因可能是，聯(lián)合用藥通過抑制雌激素表達(dá)，抑制子宮內(nèi)膜癌惡性程度及增殖、分化行為，降低血清CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平，更有利于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，與高天明等[11]研究結(jié)果一致。

VEGF可參與腫瘤新生血管內(nèi)皮表達(dá)與增殖，還可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，加速血管新生；Ang-2在血管重塑時(shí)表達(dá)，與血管新生關(guān)系密切，而腫瘤血管的新生貫穿內(nèi)膜癌發(fā)生及發(fā)展的全過程，故當(dāng)腫瘤增殖，細(xì)胞生長、有新血管生成時(shí)VEGF和Ang-2水平升高[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后2組VEGF和Ang-2水平均較治療降低，聯(lián)合組比單一組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮能更好地抑制腫瘤生長，阻礙腫瘤血管新生，降低腫瘤細(xì)胞活力從而降低VEFG、Ang-2水平。分析其原因?yàn)閮煞N藥物均可通過調(diào)控體內(nèi)激素水平抑制子宮內(nèi)膜癌病情進(jìn)展，減少腫瘤增殖、表達(dá)，故兩者聯(lián)合使用對腫瘤增殖的抑制效果更好，血管內(nèi)皮相關(guān)因子水平更低。本研究還發(fā)現(xiàn)2組患者治療3個(gè)月內(nèi)的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明聯(lián)合用藥的安全性良好，并未提高藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，他莫昔芬聯(lián)合小劑量甲地孕酮治療子宮內(nèi)膜癌的臨床效果良好，能夠控制血清CEA、IGF-1、CA125、YKL-40水平，下調(diào)VEGF和Ang-2表達(dá)，且安全性良好，值得臨床借鑒。

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（收稿日期：2022-10-02）