意外膽囊癌二次術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及輔助化療療效分析

李起，劉恒超，李孟柯，高琦，陳晨，張東，耿智敏

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061）

方法：回顧性收集2011年1月—2021年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科因IGBC行意向性根治術(shù)的170例患者的臨床病理資料，分析患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素（早期復(fù)發(fā)定義為二次意向根治術(shù)后12個(gè)月內(nèi)），以及患者術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存（RFS）與總體生存（OS）的影響因素。

結(jié)果：170例行IGBC意向性根治術(shù)后患者，隨訪期間復(fù)發(fā)者73例（42.94%）、早期復(fù)發(fā)者41例（24.12%）。IGBC術(shù)后早期復(fù)發(fā)患者中位OS時(shí)間明顯短于非早期復(fù)發(fā)患者（χ2=192.910，P＜0.001）。病理分化程度（OR=20.758，95% CI=5.557～80.239）、CA19-9水平（OR=7.920，95% CI=1.557～39.771）及病灶殘留（OR=8.050，95% CI=3.062～21.160）是IGBC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。病理分化程度（HR=6.160，95% CI=2.877～13.193）、CA19-9水平（HR=2.538，95% CI=1.297～4.965）、手術(shù)切除范圍（HR=2.111，95% CI=1.154～3.860）、病灶殘留（HR=2.571，95% CI=1.547～4.273）是IGBC術(shù)后RFS時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。病理分化程度（HR=3.225，95% CI=1.461～7.121）、早期復(fù)發(fā)（HR=29.558，95% CI=14.250～61.311）、病灶殘留（HR=2.416，95% CI=1.361～4.287）是IGBC術(shù)后OS時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），輔助化療是術(shù)后OS時(shí)間的獨(dú)立保護(hù)性因素（HR=0.260，95% CI=0.123～0.551，P＜0.05）。按有無(wú)病灶殘留及是否早期復(fù)發(fā)分層分析的結(jié)果顯示，輔助化療可延長(zhǎng)病灶殘留患者術(shù)后RFS時(shí)間及OS時(shí)間，亦可延長(zhǎng)早期復(fù)發(fā)患者術(shù)后OS時(shí)間（均P＜0.05）。

結(jié)論：病灶殘留是IGBC二次術(shù)后早期復(fù)發(fā)及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后輔助化療可以有效改善病灶殘留及早期復(fù)發(fā)患者的預(yù)后。

意外膽囊癌（incidental gallbladder cancer，IGBC）是因膽囊結(jié)石、膽囊息肉等膽囊良性疾病行膽囊切除術(shù)，術(shù)中或術(shù)后病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)的膽囊癌[1-2]。近年來(lái)，隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)在各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的廣泛應(yīng)用，IGBC病例數(shù)量呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)[3-4]。目前，二次根治性切除手術(shù)仍然是治愈IGBC，使患者獲得長(zhǎng)期生存的有效方式[5]。然而，膽囊癌患者即使行根治性切除術(shù)，術(shù)后發(fā)生局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率可高達(dá)30%～50%。根治性切除患者一旦出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)，即使接受輔助治療或再次手術(shù)切除，5年總體生存（overall survival，OS）率僅為15%～20%[6-9]。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，術(shù)后早期復(fù)發(fā)是膽囊癌[6-7]、肝內(nèi)膽管癌[10]、肝門部膽管癌[11]、胰腺癌[12]等肝膽胰惡性患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，輔助化療可使肝門部膽管癌[11]、胰腺癌[12-13]術(shù)后早期復(fù)發(fā)患者獲益，可作為輔助化療選擇潛在的客觀指標(biāo)。因此，IGBC早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素識(shí)別及其是否可以獲益于輔助化療具有重要的臨床價(jià)值有助于臨床治療方案的制定。基于此，本研究回顧性分析因IGBC行二次意向性根治術(shù)患者的臨床病理資料，探討術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，以及輔助化療對(duì)于早期復(fù)發(fā)患者的預(yù)后影響，以期為IGBC的綜合治療提供臨床決策支持。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2011年1月—2021年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科因IGBC行意向性根治術(shù)的170例患者的臨床病理資料，其中男性41例（24.1%），女性129例（75.9%）；年齡30～83歲，平均（57.79±10.34）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 初次膽囊切除術(shù)后病理證實(shí)為膽囊癌者；⑵ 行二次意向性根治術(shù)者，病理切緣為R0/R1者；⑶ 術(shù)前未接受新輔助治療或其他針對(duì)惡性腫瘤治療者；⑷ 臨床病理及隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 合并消化系統(tǒng)其他惡性腫瘤者；⑵ 姑息性手術(shù)切除者；⑶ 存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1）者；⑷ 因?yàn)榉悄懩野┺D(zhuǎn)移復(fù)發(fā)者；⑸ 術(shù)后圍術(shù)期30 d內(nèi)死亡者。本研究通過(guò)西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：XJTU1AF2022LSK-089）。所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 手術(shù)治療及二次術(shù)后病理情況

本研究納入170例患者中，其中3例（1.8%）患者為院內(nèi)術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)行二次根治手術(shù)；初次膽囊切除術(shù)后病理提示，膽囊腫瘤位置：頸部14例、體部29例、底部10例、體底部9例、彌漫6例、位置不詳102例；腫瘤細(xì)胞病理類型：腺癌157例、黏液腺癌5例、腺鱗癌2例、神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例、不詳5例。二次手術(shù)中，152例患者行根治性切除術(shù)（肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴結(jié)清掃），18例患者行擴(kuò)大根治術(shù)（肝楔形切除/IVb+V段切除+淋巴結(jié)清掃+胃部分切除/膽管切除/門靜脈部分切除/結(jié)腸部分切除），二次術(shù)后病理切緣R0165例、R15例。根據(jù)第8版AJCC分期對(duì)170例患者重新分期，T1b 42例、T2期14例、T3期110例、T4期4例；N0期135例、N1期26例、N2期9例；TNM分期：I期38例、ⅡA期8例、ⅡB期3例、ⅢA期83例、ⅢB期25例、ⅣA期4例、ⅣB期9例。病灶殘留指二次術(shù)后病理標(biāo)本中任何組織經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，包括鄰近臟器、脂肪組織、結(jié)締組織及淋巴結(jié)[14]。本組病例中病灶殘留68例（40.0%），其中I期3例、ⅡB期1例、ⅢA期26例、ⅢB期25例、ⅣA期4例、ⅣB期9例。

1.3 輔助化療情況

輔助化療方案的采用美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）制定的《腫瘤臨床實(shí)踐指南》[15]。26例患者接受GS方案（吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天；替吉奧40～60 mg，第1～14天，每3周為1個(gè)周期）；5例患者接受GEMOX方案（吉西他濱1 000 mg/m2；第1、8天；奧沙利鉑130 mg/m2，第1天，每3周為1個(gè)周期）；3例患者接受GP方案（吉西他濱1 000 mg/m2+順鉑30 mg/m2，第1、8天，每3周為1個(gè)周期）；3例患者接受AG方案（白蛋白紫杉醇 125 mg/m2+吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天，每3周為1個(gè)周期）；2例患者接受SOX方案（替吉奧40～60 mg，第1～14天；奧沙利鉑100 mg/m2，第1天，每3周為1個(gè)周期）；聯(lián)合使用貝伐珠單抗4例，多西他賽2例。術(shù)后輔助化療中位周期為6（3～10）周期，化療期間無(wú)因不良反應(yīng)死亡患者，相關(guān)不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，能夠維持原劑量化療。

1.4 隨訪

所有患者術(shù)后均接受隨訪。術(shù)后以門診和電話方式進(jìn)行常規(guī)隨訪，術(shù)后1年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查肝功能、腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA125、上腹部B超、CT或MRI檢查。隨后每3～6個(gè)月隨訪1次。觀察術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存（recurrence free survival，RFS）時(shí)間及OS時(shí)間，RFS時(shí)間定義為從患者治療開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的時(shí)間；OS時(shí)間定義從手術(shù)治療開(kāi)始到死亡或末次隨訪的時(shí)間；早期復(fù)發(fā)定義為腫瘤復(fù)發(fā)在二次手術(shù)切除術(shù)后12個(gè)月內(nèi)[7,16]。觀察終點(diǎn)即為手術(shù)日期到隨訪截止日期或因腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移致死亡的日期。隨訪截至2023年4月7日。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（百分比）[n（%）]表示。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（范圍）表示，早期復(fù)發(fā)單變量分析采用χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多變量分析采用Logistic回歸模型，生存單變量分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗(yàn)，采用單變量及多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析。采用Graphpad Prism 8繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪及生存分析結(jié)果

170例行IGBC意向性根治術(shù)后患者，中位隨訪時(shí)間50個(gè)月，隨訪期間復(fù)發(fā)者73例（42.94%）、早期復(fù)發(fā)者41例（24.12%）；存活106例（62.35%），死亡64例（37.65%），死亡原因均為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移致多器官功能衰竭后死亡；術(shù)后RFS時(shí)間1～139個(gè)月、OS時(shí)間2～139個(gè)月；中位RFS時(shí)間及OS時(shí)間分別為73.0個(gè)月、85.0個(gè)月；1、3、5年RFS率分別為75.9%、59.2%、48.3%，1、3、5年OS率分別為84.7%、62.4%、51.7%。早期復(fù)發(fā)患者中位OS時(shí)間僅為10.0個(gè)月，明顯差于非早期復(fù)發(fā)患者（χ2=192.910，P＜0.001）（圖1）。

圖1 早期復(fù)發(fā)與非早期復(fù)發(fā)的IGBC患者術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival curves for IGBC patients with early recurrence and non-early recurrence after surgery

2.2 IGBC早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素分析

單變量分析顯示，初次術(shù)后T分期、病理分化程度、初次術(shù)后膽囊管切緣、CA19-9水平、CA125水平、手術(shù)切除范圍、二次術(shù)后病理切緣、N分期、肝侵犯、病灶殘留是影響IGBC術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）（表1）。多因素Logistic回歸模型分析顯示，病理分化程度、CA19-9水平及病灶殘留是影響IGBC術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）（表2）。

表1 IGBC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)影響因素的單變量分析[n（%）]Table 1 Univariate analysis of influencing factors for early postoperative recurrence in IGBC patients [n (%)]

表2 IGBC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)影響因素的多變量分析Table 2 Multivariate analysis of influencing factors for early postoperative recurrence in IGBC patients

2.3 IGBC術(shù)后預(yù)后分析

多變量Cox回歸模型分析顯示，病理分化程度、早期復(fù)發(fā)、病灶殘留是影響IGBC術(shù)后OS時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），輔助化療是術(shù)后OS時(shí)間的獨(dú)立保護(hù)性因素（P＜0.05）。病理分化程度、CA19-9水平、手術(shù)切除范圍、病灶殘留是影響IGBC術(shù)后RFS時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）（表3）。

表3 IGBC預(yù)后影響因素的單變量與多變量Cox回歸模型分析Table 3 Univariate and multivariate Cox regression model analysis of influencing factors for prognosis in IGBC patients

2.4 輔助化療對(duì)病灶殘留者預(yù)后的影響

分析輔助化療對(duì)于有無(wú)病灶殘留及是否早期復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果顯示，病灶殘留患者中，未接受輔助化療和接受輔助化療者中位RFS時(shí)間分別為11.0、52.0個(gè)月（χ2=4.722，P＜0.05），未接受輔助化療者中位OS時(shí)間為17.0個(gè)月、輔助化療者中位OS時(shí)間未獲得（χ2=8.326，P＜0.05）（圖2）；早期復(fù)發(fā)患者中，未接受輔助化療和接受輔助化療者中位OS時(shí)間分別為9.0、19.0個(gè)月（χ2=5.738，P＜0.05）（圖3）。

圖2 輔助化療對(duì)有無(wú)病灶殘留的IGBC患者術(shù)后預(yù)后的影響 A：無(wú)病灶殘留患者的RFS曲線；B：無(wú)病灶殘留患者的OS曲線；C：病灶殘留患者的RFS曲線；D：病灶殘留患者的OS曲線Figure 2 The influence of adjuvant chemotherapy on postoperative prognosis of IGBC patients with and without residual lesions A: RFS curves for patients without residual lesions; B: OS curves for patients without residual lesions; C: RFS curves for patients with residual lesions; D: OS curves for patients with residual lesions

圖3 輔助化療對(duì)是否早期復(fù)發(fā)的IGBC患者術(shù)后預(yù)后的影響 A：非早期復(fù)發(fā)患者的RFS曲線；B：非早期復(fù)發(fā)患者的OS曲線；C：早期復(fù)發(fā)患者的RFS曲線；D：早期復(fù)發(fā)患者的OS曲線Figure 3 The influence of adjuvant chemotherapy on postoperative prognosis of IGBC patients with and without early recurrence A: RFS curves for non-early recurrence patients; B: OS curves for non-early recurrence patients; C: RFS curves for early recurrence patients; D: OS curves for early recurrence patients

3 討 論

隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)的廣泛開(kāi)展，IGBC病例數(shù)量呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。受醫(yī)療條件限制，部分患者即使術(shù)中發(fā)現(xiàn)為IGBC，也無(wú)法完成根治性手術(shù)，這對(duì)膽囊癌術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估提出更高的要求[3]。近年來(lái)，盡管更多的證據(jù)[17-18]表明新輔助或輔助治療可以使膽囊癌患者獲益，但毋庸置疑，IGBC二次根治手術(shù)切除仍是治療過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，能夠有效改善患者預(yù)后[19]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IGBC患者二次術(shù)后中位RFS時(shí)間及OS時(shí)間分別為73.0個(gè)月與85.0個(gè)月，5年RFS率及OS率分別為48.3%、51.7%，預(yù)后明顯優(yōu)于Fuks等[20]報(bào)告的IGBC二次術(shù)后的5年OS率41%。近期，四川大學(xué)華西醫(yī)院程南生教授團(tuán)隊(duì)[21]報(bào)道IGBC二次術(shù)后中位OS時(shí)間為74.52個(gè)月，5年OS率高達(dá)74.7%。因此，IGBC規(guī)范的二次手術(shù)治療對(duì)于患者預(yù)后改善十分重要。

研究[6-7]表明，早期復(fù)發(fā)是進(jìn)展期膽囊癌患者不良預(yù)后的重要原因，早期復(fù)發(fā)患者的OS時(shí)間明顯差于非早期復(fù)發(fā)者。本研究發(fā)現(xiàn)，IGBC早期復(fù)發(fā)患者中位OS時(shí)間僅為10個(gè)月，明顯差于非早期復(fù)發(fā)者，多變量分析發(fā)現(xiàn)，早期復(fù)發(fā)是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，重視識(shí)別IGBC早期復(fù)發(fā)對(duì)制定患者綜合診療策略具有重要參考價(jià)值。本研究還發(fā)現(xiàn)，初次術(shù)后T分期、病理分化程度、初次膽囊管切緣狀態(tài)、腫瘤標(biāo)志物、手術(shù)切除范圍、N分期、肝侵犯、二次手術(shù)切緣及病灶殘留等是影響IGBC術(shù)后早期復(fù)發(fā)及預(yù)后的影響因素，與既往研究[6-7,22-23]報(bào)道一致。

對(duì)于IGBC二次手術(shù)治療方案主要取決于初次手術(shù)病理T分期。遺憾的是，初次手術(shù)僅行單純的膽囊切除并不能獲得準(zhǔn)確的T分期，從而限制綜合治療方案的制定[24]。本組病例中，初次膽囊切除術(shù)后T1b期53例（31.2%）、T2期19例（11.2%）、T3期98例（57.6%），二次術(shù)后T1b期42例（24.7%）、T2期14例（8.2%）、T3期110例（64.7%）、T4期4例（2.4%），上述結(jié)果表明，初次術(shù)后T分期與患者二次術(shù)后T分期存在一定出入，T3期及以上患者比例較高，IGBC不等同于早期膽囊癌。因此，二次術(shù)前準(zhǔn)確的T分期評(píng)估對(duì)于制定IGBC綜合治療方案尤為重要。有學(xué)者[2]提出，將T3期及以上患者納入IGBC范疇，容易延誤根治手術(shù)及輔助化療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致初次手術(shù)創(chuàng)面出現(xiàn)短期復(fù)發(fā)并加速淋巴及血液轉(zhuǎn)移的進(jìn)程，是患者不良預(yù)后的重要因素，這顯示出IGBC規(guī)范診斷命名的重要性及臨床價(jià)值。

病灶殘留是指二次術(shù)后病理標(biāo)本中膽囊鄰近臟器、脂肪組織、結(jié)締組織及淋巴結(jié)等經(jīng)病理檢查發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，其能夠較好地兼顧腫瘤局部浸潤(rùn)、淋巴結(jié)狀態(tài)及腫瘤生物學(xué)行為等特征，從而為IGBC的治療方案選擇提供參考。Ramos等[14]通過(guò)回顧性分析59例IGBC患者的臨床病理資料發(fā)現(xiàn)，30例（50.8%）的患者存在病灶殘留，即使二次手術(shù)實(shí)現(xiàn)R0切除仍預(yù)后不良。本研究發(fā)現(xiàn)，病灶殘留是IGBC早期復(fù)發(fā)及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本組68例（40.0%）IGBC患者合并病灶殘留，隨著T分期的增加，病灶殘留比例亦升高，其中4例患者為T1b期。因此，病灶殘留指標(biāo)亦為T1b期行根治性切除術(shù)的必要性評(píng)估提供依據(jù)[25]。

在二次手術(shù)時(shí)間窗方面，目前推薦的二次手術(shù)最佳時(shí)期為膽囊切除術(shù)后4～8周[26]。張寶華教授團(tuán)隊(duì)[27]發(fā)現(xiàn)，2周內(nèi)二次手術(shù)預(yù)后優(yōu)于＞2～4周以及＞4周者，這表明二次手術(shù)最佳時(shí)期仍需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，二次手術(shù)時(shí)間間隔并非患者早期復(fù)發(fā)及不良預(yù)后的影響因素，但筆者團(tuán)隊(duì)[28]既往發(fā)現(xiàn)，病灶殘留患者二次手術(shù)時(shí)間在初次膽囊切除4周內(nèi)可明顯改善預(yù)后，無(wú)病灶殘留患者預(yù)后與二次手術(shù)時(shí)間無(wú)關(guān)。近年來(lái)新輔助化療理念在膽囊癌綜合治療中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視，病灶殘留的患者新輔助治療周期延長(zhǎng)了二次手術(shù)時(shí)間窗，但其對(duì)于患者預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步研究，從而為患者個(gè)體化治療提供依據(jù)。

膽囊癌的輔助治療目前缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍存在一定爭(zhēng)議，如何篩選出輔助化療潛在獲益的膽囊癌患者仍是膽道外科醫(yī)生關(guān)注熱點(diǎn)及難點(diǎn)，適應(yīng)證主要包括T2期以上、淋巴結(jié)陽(yáng)性或R1切除或合并神經(jīng)浸潤(rùn)或脈管侵犯等不良預(yù)后病理特征者[29-30]。本研究中，26例患者接受GS方案，5例接受GEMOX方案，3例接受GP方案，3例接受AG方案，2例接受SOX方案，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，預(yù)后多變量分析顯示，輔助化療是患者OS時(shí)間的獨(dú)立保護(hù)性因素。分層分析發(fā)現(xiàn)，輔助化療可以改善病灶殘留患者預(yù)后，亦可以延長(zhǎng)早期復(fù)發(fā)患者術(shù)后OS時(shí)間。Xiang等[31]也發(fā)現(xiàn)輔助化療可以改善合并有病灶殘留的高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的IGBC患者的OS。因此，對(duì)于病灶殘留患者可以在二次術(shù)后行輔助化療以降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)OS時(shí)間。

本研究初步發(fā)現(xiàn)，病理分化程度、CA19-9及病灶殘留與IGBC二次術(shù)后早期復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)，術(shù)后輔助化療可以有效改善病灶殘留及早期復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，但仍存在以下不足：⑴本研究納入大多數(shù)患者為基層醫(yī)院的轉(zhuǎn)診患者，初次膽囊切除術(shù)中是否完整切除、有無(wú)膽汁漏等，病理診斷水平差異及報(bào)告不規(guī)范等可能造成研究偏倚；⑵ 本研究為單中心回顧性研究，輔助化療樣本量相對(duì)較小，仍需多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估輔助化療對(duì)于早期復(fù)發(fā)患者預(yù)后的有效性及安全性；⑶ 輔助化療方案及周期不同可能是影響輔助化療有效性的潛在因素。

綜上所述，病灶殘留是IGBC早期復(fù)發(fā)及預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，輔助化療可以改善早期復(fù)發(fā)患者OS；在有病灶殘留的患者中，接受輔助化療可有助于改善患者RFS及OS。規(guī)范IGBC的管理，詳細(xì)記錄初次膽囊切除術(shù)中情況，二次手術(shù)前進(jìn)行病理組織標(biāo)本會(huì)診，明確初次術(shù)后腫瘤T分期、腫瘤分化程度、手術(shù)切緣、腫瘤細(xì)胞類型、有無(wú)神經(jīng)浸潤(rùn)及脈管癌栓等重要病理特征，將為患者綜合治療決策制定提供參考依據(jù)，有效改善患者的預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李起、耿智敏設(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究并進(jìn)行了數(shù)據(jù)分析、圖表繪制和寫作；劉恒超、李孟柯、高琦負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集；陳晨、張東、耿智敏負(fù)責(zé)文章審閱。