擴(kuò)大肝切除與局限肝切除治療Ⅲ、Ⅳ型肝門部膽管癌有效性和安全性的Meta分析

陳文，林曉丹，林彬生，黃小靖

（福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院 1.普通外科 2.檢驗(yàn)科，福建 福州 350009）

方法：檢索多個國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集研究對象為比較擴(kuò)大肝切除和局限肝切除治療Ⅲ、Ⅳ型HC的臨床對照研究文獻(xiàn)，檢索時間為各數(shù)據(jù)庫自建庫截至2022年11月30日。由兩名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)，運(yùn)用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。

結(jié)果：共納入11篇文獻(xiàn)，844例Ⅲ、Ⅳ型HC患者；其中擴(kuò)大肝切除組423例，局限肝切除組421例。Meta分析結(jié)果顯示，與局限肝切除組比較，擴(kuò)大肝切除組根治性切除率明顯提高（OR=4.44，95% CI=2.65～7.45，P＜0.000 01），臨床預(yù)后更好（HR=0.53，95% CI=0.41～0.68，P＜0.000 01）；擴(kuò)大肝切除組術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率升高（OR=3.00，95% CI=1.07～8.40，P=0.04），但術(shù)后死亡發(fā)生率（OR=1.12，95% CI=0.25～4.99，P=0.88）、術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率（OR=1.44，95% CI=0.95～2.18，P=0.09）及術(shù)后其他單個并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（膽汁漏：OR=1.44，95% CI=0.68～3.04，P=0.34；腹腔出血：OR=0.77，95% CI=0.29～2.05，P=0.60；腹腔感染：OR=1.36，95% CI=0.50～3.71，P=0.55）。此外，與局限肝切除組比較，擴(kuò)大肝切除組術(shù)中出血量、手術(shù)時間、住院時間均明顯增加（MD=153.48，95% CI=32.63～274.33，P=0.01；MD=78.19，95% CI=54.56～101.82，P＜0.000 01；MD=2.55，95% CI=1.61～3.50，P＜0.000 01）。

結(jié)論：擴(kuò)大肝切除術(shù)可以提高Ⅲ、Ⅳ型HC的根治性切除率，明顯改善預(yù)后，并未增加術(shù)后死亡和總體并發(fā)癥發(fā)生率，但術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率升高。鑒于研究的局限性，仍需更多前瞻性隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實(shí)。

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HC）也被稱為Klatskin腫瘤，是發(fā)生于左、右肝管及其匯合部和肝總管之間的常見膽管惡性腫瘤[1]。HC解剖部位特殊，容易侵犯鄰近的肝實(shí)質(zhì)和血管，并且容易從膽管周圍的淋巴管以及神經(jīng)周圍間隙向肝內(nèi)外擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，根治性切除是HC患者獲得長期生存的最有效手段[2-3]。

目前臨床多采用Bismuth-Corlette標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行HC分型：I型腫瘤位于肝總管，未侵犯匯合部；Ⅱ型腫瘤侵及左右肝管匯合部，但未侵及左右肝管；Ⅲ型腫瘤侵犯右肝管（Ⅲa）或左肝管（Ⅲb）；Ⅳ型腫瘤同時侵犯左右肝內(nèi)膽管[4]。目前對于HC的治療方案已基本達(dá)成共識，根據(jù)Bismuth-Corlette臨床分型，結(jié)合術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果了解肝臟、血管及淋巴結(jié)受侵情況，對HC實(shí)施肝外膽管切除聯(lián)合肝葉切除、淋巴結(jié)清掃以及必要時血管切除重建[5]。對I、Ⅱ型HC采用單純肝外膽管切除或聯(lián)合小范圍肝切除治療也已基本達(dá)成一致意見[6-7]。但由于Ⅲ、Ⅳ型HC病變復(fù)雜，手術(shù)難度大，危險程度高，其肝切除范圍目前尚無統(tǒng)一意見[8]。擴(kuò)大肝切除可以將HC直接浸潤的肝組織、腫瘤周圍的血管神經(jīng)組織以及可能存在的轉(zhuǎn)移病灶整塊切除，從而提高根治性切除率，延長HC患者生存期[9-10]。但另有研究[11-12]表明，擴(kuò)大肝切除并未提高患者術(shù)后生存率，反而造成術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率升高、病死率升高。因此，對于Ⅲ、Ⅳ型HC患者實(shí)施擴(kuò)大肝切除術(shù)治療的療效和安全性尚存在爭議。本文目的是通過Meta分析以往發(fā)表過的有關(guān)文獻(xiàn)，以為擴(kuò)大肝切除治療Ⅲ、Ⅳ型HC的臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

在線檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)。檢索期限為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2022年11月30日。中文檢索詞為：“肝門部膽管癌”“Bismuth-Corlette Ⅲ、Ⅳ型”“擴(kuò)大肝切除”“局限肝切除”“局部肝切除”；英文檢索詞為：“Hilar Cholangiocarcinoma”“Bismuth-Corlette type Ⅲand Ⅳ”“Extended Hepatectomy”“Limited Hepatectomy”“Local Hepatectomy”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ HC臨床對照研究；⑵ 確診為Ⅲ、Ⅳ型HC患者，并接受擴(kuò)大肝切除或局限肝切除術(shù)；⑶ 結(jié)局觀察指標(biāo)包括總生存率、根治性切除率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、住院時間。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 二次手術(shù)或膽囊癌侵犯肝門部；⑵ 單組病例數(shù)＜10例的研究；⑶ 病例報道、摘要、綜述等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)確定文獻(xiàn)后，兩名研究者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，如有分歧，雙方討論或請第三者判定。生存數(shù)據(jù)如果文獻(xiàn)未直接描述，則從提供的Kaplan-Meier生存曲線圖進(jìn)行估算。

1.4 質(zhì)量評價

使用Newcastle-Ottawa Scale（NOS）評分系統(tǒng)對非隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。涉及三個方面，即人群選擇、可比性及暴露評價或結(jié)果評價，總分0～9分，＞6分及以上認(rèn)為高質(zhì)量文獻(xiàn)。采用改良Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）進(jìn)行質(zhì)量評價，主要包括四個方面，即隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法和退出，總分0～7分，＞3分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差（MD），計數(shù)資料采用比值比（OR），均計算其95%可信區(qū)間（CI），P＜0.05為兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異。異質(zhì)性評估采用I2檢驗(yàn)，如異質(zhì)性小I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型（F模型）；如異質(zhì)性大I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（R模型）。通過漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的文獻(xiàn)特點(diǎn)

最初檢索到可能符合的文獻(xiàn)1 103篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終11篇文獻(xiàn)[13-23]納入分析，其中10篇為回顧性隊(duì)列研究[13,15-23]，1篇為RCT[14]，共844例患者，其中擴(kuò)大肝切除組423例，局限肝切除組421例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入研究的基本特征及質(zhì)量評分見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 術(shù)后死亡 4個研究[13,16-17,23]報告了術(shù)后死亡情況，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.50，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，兩組術(shù)后死亡發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.12，95%CI=0.25～4.99，P=0.88）（圖2）。

圖2 兩組術(shù)后死亡發(fā)生率的比較Figure 2 Comparison of postoperative mortality between the two groups

2.2.2 術(shù)后并發(fā)癥 7個研究[14-15,17,20-23]報告了術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.26，I2=22%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，兩組術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.44，95%CI=0.95～2.18，P=0.09）（圖3A）。進(jìn)一步對術(shù)后單個并發(fā)癥進(jìn)行Meta分析顯示，擴(kuò)大肝切除組術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率明顯高于局限肝切除組（OR=3.00，95%CI=1.07～8.40，P=0.04）（圖3B）；兩組術(shù)后膽汁漏、腹腔出血、腹腔感染等并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=1.44，95%CI=0.68～3.04，P=0.34；OR=0.77，95%CI=0.29～2.05，P=0.60；OR=1.36，95%CI=0.50～3.71，P=0.55）（圖3C-E）。

圖3 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 A：術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率；B：術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率；C：術(shù)后膽汁漏發(fā)生率；D：術(shù)后腹腔出血發(fā)生率；E：術(shù)后腹腔感染發(fā)生率Figure 3 Comparison of postoperative complications between the two groups A: Overall postoperative complication rate; B:Postoperative liver failure rate; C: Postoperative biliary leakage rate; D: Postoperative abdominal bleeding rate; E:Postoperative abdominal infection rate

2.2.3 腫瘤學(xué)結(jié)果 5個研究[15-17,21,23]報告了根治性切除率，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.26，I2=24%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示擴(kuò)大肝切除組根治性切除率高于局限性肝切除組（OR=4.44，95%CI=2.65～7.45，P＜0.000 01）（圖4A）；7個研究[15-19,22-23]報告了總生存率，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.61，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，擴(kuò)大肝切除組預(yù)后優(yōu)于局限性肝切除組（HR=0.53，95%CI=0.41～0.68，P＜0.000 01）（圖4B）。

圖4 兩組腫瘤學(xué)結(jié)果比較 A：根治性切除率；B：術(shù)后總體生存率Figure 4 Comparison of oncological outcomes between the two groups A: Radical resection rate; B: Overall postoperative survival rate

2.2.4 其他圍手術(shù)期指標(biāo) 9個研究[14-22]報告了術(shù)中出血量情況，研究間存在異質(zhì)性（P＜0.01，I2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，擴(kuò)大肝切除組術(shù)中出血量增多（MD=153.48，95%CI=32.63～274.33，P=0.01）（圖5A）。9個研究[14-22]報告了手術(shù)時間情況，研究間發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P＜0.01，I2=87%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，擴(kuò)大肝切除組手術(shù)時間延長（MD=78.19，95%CI=54.56～101.82，P＜0.000 01）（圖5B）。7個研究[15-18,20-22]報告了住院時間情況，研究間發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性（P=0.01，I2=63%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示，擴(kuò)大肝切除組住院時間延長（MD=2.55，95%CI=1.61～3.50，P＜0.000 01）（圖5C）。

2.3 研究發(fā)表的結(jié)果偏倚分析

術(shù)后總體生存率以及術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率的漏斗圖顯示左右基本勻稱，說明無明顯發(fā)表性偏倚（圖6）。

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖分析 A：術(shù)后總體生存率；B：術(shù)后總并發(fā)癥發(fā)生率Figure 6 Publication bias funnel plot analysis A: Postoperative overall survival rate; B: Overall postoperative complication rate

3 討 論

HC，尤其是Ⅲ、Ⅳ型HC，既可以縱向沿膽管浸潤生長，也可以垂直向周圍組織侵犯。為達(dá)到根治性切除，Ⅲ、Ⅳ型HC通常采用半肝或擴(kuò)大半肝切除。van Gulik等[24]研究顯示，采取擴(kuò)大肝切除術(shù)后，HC的根治性切除率、5年生存率均較早期明顯提高[59%vs.13%；（33±9）%vs.（20±5）%]。丁建龍等[22]回顧分析了86例Ⅲ、Ⅳ型HC病例，結(jié)果顯示，擴(kuò)大肝切除組5年生存率明顯高于局限肝切除組（43.5%vs.20.0%），5年復(fù)發(fā)率明顯低于局限肝切除組（60.9%vs.85.0%）。

但擴(kuò)大肝切除不僅手術(shù)技術(shù)要求高、手術(shù)時間長、術(shù)中出血量多、膽道重建復(fù)雜，并且可能導(dǎo)致術(shù)后殘余肝體積過少，嚴(yán)重者可發(fā)生肝衰竭，導(dǎo)致患者死亡[25-26]。早期Ramesh等[12]研究顯示HC擴(kuò)大肝切除組術(shù)后住院死亡發(fā)生率達(dá)25%，而局限肝切除組無術(shù)后死亡病例。Miyazaki等[27]研究顯示，擴(kuò)大肝切除組的HC根治性切除率、5年生存率均低于局限肝切除組（71%vs.93%；27%vs.36%）；術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高于局限肝切除組（48%vs.14%）。因此，部分學(xué)者[11-13,27-28]建議采用局限肝切除治療HC以降低手術(shù)風(fēng)險。值得注意的是，上述研究中擴(kuò)大肝切除組中主要是Ⅲ、Ⅳ型HC，而局限性肝切除組為Ⅱ型和部分Ⅲ型無血管侵犯HC，擴(kuò)大切除組HC疾病分期更晚，可能是導(dǎo)致擴(kuò)大切除組根治性切除率及生存率更低的原因。

臨床實(shí)踐[29-31]已證明術(shù)前選擇性實(shí)施膽道引流和門靜脈栓塞等措施能夠有效降低擴(kuò)大肝切除術(shù)后并發(fā)癥和病死率。肝靜脈剝奪術(shù)是近年來二步法肝切除最新開展的手術(shù)方式，以聯(lián)合應(yīng)用肝靜脈栓塞和門靜脈栓塞的方式來達(dá)到使殘余肝臟快速增生的目的。多個研究[32-34]顯示，對比傳統(tǒng)的門靜脈栓塞治療，肝靜脈剝奪術(shù)顯著提高了殘余肝的功能及體積，并且兩者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相當(dāng)，這也將進(jìn)一步提高擴(kuò)大肝切除手術(shù)的安全性。

筆者通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)大肝切除和局限肝切除治療Ⅲ、Ⅳ型HC，兩組術(shù)后死亡和總并發(fā)癥發(fā)生率均無明顯差異。戴偉等[19]研究結(jié)果顯示，Ⅲ型HC擴(kuò)大肝切除術(shù)后肝衰竭發(fā)生率明顯高于局限肝切除（20.0%vs.0）。進(jìn)一步對術(shù)后單個并發(fā)癥進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后膽汁漏、腹腔出血、腹腔感染發(fā)生率均無明顯差異，擴(kuò)大肝切除組術(shù)后肝衰竭發(fā)生率明顯高于局限肝切除組。擴(kuò)大肝切除組術(shù)后肝衰竭發(fā)生率升高主要與Ⅲ、Ⅳ型HC合并肝硬化、梗阻性黃疸，行大范圍肝切除后殘余肝體積不足有關(guān)[23]。

本Meta分析的不足之處主要有：⑴ 本次納入文獻(xiàn)大部分為回顧性研究，對結(jié)果的可靠性產(chǎn)生一定的影響；⑵ 不同中心術(shù)者的操作水平有所差異，可能影響試驗(yàn)結(jié)果。鑒于本研究的局限性，仍需更多前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。綜上所述，擴(kuò)大肝切除提高Ⅲ、Ⅳ型HC根治性切除率，改善預(yù)后，并未增加術(shù)后死亡和總體并發(fā)癥發(fā)生率，然而術(shù)后肝功能衰竭發(fā)生率升高。因此應(yīng)嚴(yán)格把握手術(shù)指征，挑選合適的患者，對擬行擴(kuò)大肝切除患者進(jìn)行充分的術(shù)前管理?？紤]本研究的局限性，未來仍需更多前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：林曉丹和陳文共同設(shè)計了該課題，陳文、林彬生、黃小靖共同收集臨床數(shù)據(jù)，陳文、林彬生進(jìn)行了數(shù)據(jù)整理、分析和文章撰寫，林曉丹對文章進(jìn)行修改、審校。