歐洲肝臟研究協(xié)會及國際肝癌協(xié)會2023版《肝內(nèi)膽管癌治療臨床實踐指南》更新解讀

覃德龍，陳家璐，唐玥，湯朝暉，全志偉

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092）

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）是發(fā)病率僅次于肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的人類第二大常見肝臟惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的10%～15%，近年來在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率和病死率都呈明顯上升趨勢[1-2]。iCCA發(fā)病隱匿、進展迅速，早期臨床癥狀不明顯且缺乏特異性，很快便會進展至晚期階段，表現(xiàn)出顯著的周圍臟器、血管、神經(jīng)侵犯特性，并且在較早期就易發(fā)生外周轉(zhuǎn)移，患者極易錯過最佳的手術(shù)治療時間窗，預(yù)后往往很差[3-4]。如何走出iCCA病死率高、生存期短、疾病預(yù)后差的臨床困境，是擺在全世界肝膽外科醫(yī)生面前的一道難題。

歐洲肝臟研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）及國際肝癌協(xié)會（International Liver Cancer Association，ILCA）是世界著名的肝病領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)組織，一直致力于提高iCCA的診療水平。早在2014年，EASL-ILCA首次發(fā)布《肝內(nèi)膽管癌的診斷和治療指南》[5]（簡稱舊版指南）。近年來，iCCA相關(guān)研究取得了令人樂觀的進展，例如進一步加深對iCCA病理生物學(xué)理解、確定了一系列有樂觀藥物開發(fā)前景的分子靶點等。出于對認識的更新以及澄清臨床管理各個方面的需要，2020年EASL-ILCA理事會聯(lián)合委托國際專家小組起草了最新版本的《肝內(nèi)膽管癌治療臨床實踐指南》[6]（簡稱新版指南）。為幫助促進我國肝膽外科同道對新版指南的認識以及對國內(nèi)外iCCA臨床診療最新進展的了解，本文對新版指南的更新要點進行詳細解讀，并結(jié)合國內(nèi)外現(xiàn)有iCCA指南的相關(guān)內(nèi)容進行比較和討論，以資參考。

與舊版指南順序遞進的闡述方式不同，新版指南采取全新的“提出問題—回答問題—討論問題”問題導(dǎo)向式文章架構(gòu)，精準(zhǔn)聚焦iCCA領(lǐng)域亟待回答的關(guān)鍵臨床問題，尤其是舊版指南未包括的或需要根據(jù)最近的科學(xué)進展加以更新的問題，并通過提出與關(guān)鍵問題所對應(yīng)的推薦意見，在分類、風(fēng)險因素、診斷、分期及治療等幾個方面對iCCA的臨床診療指導(dǎo)意見進行了大幅更新。新版指南旨在指導(dǎo)參與iCCA患者診療的全科醫(yī)師和專業(yè)臨床醫(yī)師采用循證方法來管理iCCA的診斷、預(yù)后和治療（表1）。

表1 新版指南更新要點匯總Table 1 Summary of updated points in the new guidelines

新版指南的制定過程中成立了專家組和Delphi小組。專家組由與iCCA相關(guān)的各領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者廣泛地組成，負責(zé)確定指南所要解決的關(guān)鍵臨床問題以及提出相應(yīng)的推薦意見（最終均須取得專家組內(nèi)75%以上的同意）。每個關(guān)鍵問題的提出都遵循詳細嚴謹?shù)腜ICO[人群（population）/問題（problem）、干預(yù)（intervention）、比較（comparison）和結(jié)果（outcome）]路徑。Delphi小組由34名性別平衡、有地域代表性和能力出眾的醫(yī)生以及1名患者代表組成，負責(zé)對專家小組所提交的問題及推薦意見進行投票。根據(jù)其投票結(jié)果判定該推薦意見的共識強度：投票一致度＞95%為強共識，一致度＞75%～95%為共識，一致度＞50%～75%為多數(shù)同意，一致度＜50%為無共識。指南采用的證據(jù)水平（level of evidence，LoE）和推薦強度評價方法見表2-3。

表2 基于牛津循證醫(yī)學(xué)中心的證據(jù)水平（改編自牛津2011年證據(jù)水平）Table 2 Level of evidence based on Oxford Centre for Evidence-based Medicine (adapted from Oxford 2011 Level of Evidence)

表3 推薦等級Table 3 Recommendation grade

值得注意的是，由于新版指南是以解決關(guān)鍵臨床問題為導(dǎo)向，因此新版指南在內(nèi)容上不像舊版指南那樣涵蓋到iCCA相關(guān)的所有方面，而是集中在與這些關(guān)鍵臨床問題相關(guān)的部分。因此，對于新版指南中未提及的內(nèi)容，本文暫不予討論。

1 指南更新點解讀

1.1 分類

iCCA宏觀上可分為四個亞型：腫塊形成型（mass-forming，MF；呈結(jié)節(jié)狀）、導(dǎo)管周圍浸潤型（periductal-infiltrating，PI；沿膽管浸潤）、腫塊形成+導(dǎo)管周圍浸潤型（MF+PI；沿膽管浸潤的同時向外侵犯形成腫塊）、導(dǎo)管內(nèi)生長型。根據(jù)《WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類（第5版）》[7]，iCCA包括大導(dǎo)管型和小導(dǎo)管型，兩者表現(xiàn)出完全不同的臨床病理特征和突變譜。新版指南建議將iCCA細分為大導(dǎo)管型和小導(dǎo)管型（LoE 4/5，弱推薦，共識），因為這可能具有基于其預(yù)后和治療意義的臨床應(yīng)用，尤其是考慮到IDH1/2和FGFR2的遺傳改變主要發(fā)生在小導(dǎo)管型中，有著進行靶向治療的樂觀前景。此外，考慮到MF+PI亞型常被誤認為是MF亞型，新版指南建議iCCA宏觀分類應(yīng)該與病理亞分類相結(jié)合，這樣更可靠（LoE 4，弱推薦，共識）。

1.2 風(fēng)險因素及其預(yù)防

歐洲膽管癌研究網(wǎng)絡(luò)（European Network for the Study of Cholangiocarcinoma ，ENS-CCA）共識[4]總結(jié)了iCCA特有的風(fēng)險因素與相對優(yōu)勢比（odds ratio，OR）。新版指南明確建議PSC患者使用無創(chuàng)放射技術(shù)（如超聲、MRCP、CT）進行年度監(jiān)測（LoE 4，弱推薦，強共識）。研究[8-10]表明，使用非侵入性工具對iCCA進行年度監(jiān)測可有效提高PSC患者的生存率。新版指南進一步提出，根據(jù)現(xiàn)有的文獻證據(jù)，對于PSC患者CCA的監(jiān)測，在不同的成像方式中，建議選擇MRI+MRCP，因為它具有最高的診斷準(zhǔn)確性（LoE 4；弱推薦，共識）[11]。此外，新版指南建議肝硬化患者每6個月進行1次超聲檢查，因為它可能對早期發(fā)現(xiàn)iCCA有效（LoE 4，弱推薦，共識）[12-13]，感染肝吸蟲的患者，每6個月進行腹部超聲監(jiān)測（LoE 2，強推薦，強共識），這與患者的病死率降低相關(guān)[14-15]。新版指南認為患者教育及預(yù)防宣教可能是改變患者行為以預(yù)防肝吸蟲感染和再感染的有用手段（LoE 4，弱推薦，強共識）[16]。而對于肝內(nèi)膽管結(jié)石而言，鑒于相互矛盾的研究結(jié)果以及已發(fā)表研究的性質(zhì)和低質(zhì)量性（回顧性、觀察性、單中心和僅限于特定地理區(qū)域），新版指南明確指出無法推薦肝切除術(shù)作為預(yù)防肝內(nèi)膽管結(jié)石患者iCCA的策略（LoE 4，無法提供建議，強共識）。根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，新版指南建議僅在特定情況下（即單葉肝結(jié)石、結(jié)石導(dǎo)致肝臟萎縮、狹窄持續(xù)時間超過10年、膽腸吻合史長）才能考慮肝切除術(shù)[17]。

由于現(xiàn)有文獻中缺乏足夠的數(shù)據(jù)，對具有iCCA剩余已知危險因素的患者實施監(jiān)測或預(yù)防方案的益處無法進行評估。

1.3 診斷和分期

與傳統(tǒng)觀點一致，新版指南建議必須進行腫瘤活檢才足以獲得明確的診斷，它仍然是評估包括成像在內(nèi)的非侵入性工具診斷準(zhǔn)確性的參考金標(biāo)準(zhǔn)[18-19]。盡管證據(jù)質(zhì)量較低，但由于明確診斷具有重要的臨床意義，這一建議還是被提出來（LoE 4，強推薦，強共識）。舊版指南對于轉(zhuǎn)移性肝腫瘤與原發(fā)性iCCA的鑒別是否需要進行免疫組織化學(xué)檢測持謹慎態(tài)度，而新版指南明確免疫組化可以用于鑒別（LoE 4，弱推薦，強共識），尤其是考慮到形態(tài)學(xué)上的解釋在低分化腫瘤的情況下可能不夠或通過細針活檢獲得的組織樣本有限，并且免疫組化檢查有助于區(qū)分大導(dǎo)管型和小導(dǎo)管型[20-21]。對于最新的分子診斷技術(shù)，新版指南建議復(fù)發(fā)風(fēng)險高（如淋巴結(jié)或切緣陽性、血管侵犯或多灶性肝內(nèi)疾病）的iCCA患者在診斷時進行全面的分子譜分析[實際上是下一代DNA測序（nextgeneration DNA sequencing，NGS）]（LoE 5；弱推薦，共識）。分子譜分析技術(shù)在診斷時的臨床應(yīng)用目前存在著爭議，歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)學(xué)會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南[21]推薦所有CCA患者使用NGS?；卺槍Ψ肿佣x的晚期CCA患者亞群中選擇這些畸變的抑制劑的臨床益處的證據(jù)，以及在二線化療有限療效的背景下，多個國家和國際組織指南[22-24]推薦腫瘤分子譜來指導(dǎo)晚期CCA患者的治療決策并且建議在診斷晚期或轉(zhuǎn)移性CCA時進行腫瘤分子譜分析。

對于iCCA的分期，新版指南首次明確提出應(yīng)考慮MRI而不是CT掃描（LoE 2，強推薦，共識），在評估iCCA的關(guān)鍵分期系統(tǒng)的時候，MRI對T1B，T2，甚至T3/T4腫瘤的分期優(yōu)于CT[25]。舊版指南認為PET掃描作為一種分期方式的作用存在爭議，新版指南對此明確，在分期評估期間，明顯可切除的iCCA患者應(yīng)常規(guī)進行FDG-PET掃描，以便識別標(biāo)準(zhǔn)CT掃描或MRI未顯示的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（LoE 2，強推薦，共識），兩項系統(tǒng)綜述/Meta分析[26-27]的結(jié)果支持新版指南的這一建議。明顯可切除的iCCA患者應(yīng)在分期評估期間接受內(nèi)鏡超聲細針穿刺淋巴結(jié)取樣，以確定是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，陽性結(jié)果將改變治療（LoE 2，強推薦，共識）[28]。

1.4 治療

1.4.1 手術(shù)治療 iCCA唯一有效的治療方法是根治性切除，不幸的是，大多數(shù)患者由于發(fā)現(xiàn)較晚，就診時常處于進展期或晚期，導(dǎo)致無法實現(xiàn)R0切除。根據(jù)美國國家癌癥研究所監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（the Surveillance Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，在1983—2010年間診斷為iCCA的患者中，只有15%的患者接受了切除[29]。不同的指南和共識聲明[24,30-32]強烈推薦R0手術(shù)切除，因為這比R1/R2切除具有更好的臨床結(jié)果。對于小病變和周圍病變可以進行非解剖性或解剖性切除，而對于較大的iCCAs，通常進行解剖性肝切除術(shù)[33]。Si等[34]使用傾向評分匹配分析技術(shù)分析了702例連續(xù)患者的數(shù)據(jù)，得出結(jié)論：與非解剖切除相比，IB期或無血管侵犯的Ⅱ期iCCA的解剖切除與更好的生存率相關(guān)。術(shù)后肝功能衰竭是延長肝切除術(shù)后最常見的死亡原因，殘肝體積（residual liver volume，RLV）對于避免術(shù)后肝衰竭至關(guān)重要，對于肝臟正常的患者，25%～30%的RLV足以防止術(shù)后肝衰竭，而對于慢性肝病患者，通常需要40%以上的RLV[33]。在RLV不足的情況下，肝內(nèi)門脈支栓塞（portal vein-branch embolization，PVE）是接受右肝切除術(shù)、擴大右肝切除術(shù)或其他實質(zhì)切除術(shù)患者防止肝衰竭最常用的手術(shù)。聯(lián)合肝臟分隔和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）也被認為是一種誘導(dǎo)殘肝顯著肥大的方法。

與之前的觀點一致，新版指南認為不需要常規(guī)地進行腹腔鏡分期，但也強調(diào)對于符合多灶性、高CA19-9水平、可疑血管侵犯或懷疑腹膜疾病等情況的iCCA患者，可以進行該檢查以明確排除可切除性[32]。肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃是目前大多數(shù)中心都會選擇的例行步驟，但仍然存在爭議。新版指南推薦局部淋巴結(jié)切除術(shù)作為iCCA肝切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，因為它可以正確分期以及得到更好的預(yù)后。有證據(jù)[35]表明充分的淋巴結(jié)切除術(shù)為病理上淋巴結(jié)陽性的cN0患者提供了更好的生存結(jié)果，這進一步支持常規(guī)使用充分的淋巴結(jié)切除術(shù)治療cN0 iCCA患者的建議。美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）/國際癌癥控制聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）第8版iCCA分期[36]指出，完全淋巴結(jié)分期建議至少取6枚淋巴結(jié)。一項對來自15個中心的603例患者的多機構(gòu)分析[37]表明，當(dāng)檢查超過6枚淋巴結(jié)時，鑒別力最大，并且對肝動脈共結(jié)的分析信息量很大。

由于術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高且發(fā)生早，多灶性iCCA預(yù)后不佳。AJCC/UICC第8版iCCA分期將伴有肝轉(zhuǎn)移但未累及淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移的iCCA歸類為早期疾病，ENS-CCA提出了新的“M1a期”（即肝轉(zhuǎn)移：多發(fā)性肝臟病變，伴或不伴血管侵犯）。因為與其他早期疾病相比，M1a期患者的預(yù)后較差，而與肝外轉(zhuǎn)移患者相比則預(yù)后相對較好[38]。新版指南認為，選擇性多灶、單葉iCCA患者可考慮行iCCA切除術(shù)（LoE 4，弱推薦，共識）。但對于是否將其作為首選治療手段，新版指南沒有正面回答，需要更好地比較研究資料支撐進一步的結(jié)論。對于下腔靜脈、肝靜脈或門靜脈宏觀血管累及的iCCA患者，沒有足夠的證據(jù)支持考慮切除而不是局部和/或全身治療（LoE 4，無法提供建議，共識）。

1.4.2 輔助治療和新輔助治療 對于技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性但可切除的疾病，新版指南認為如果可能實現(xiàn)R1切除，則可以考慮新輔助全身化療（LoE 4，弱推薦，共識）[33,39-42]。在iCCA根治性切除后，強烈推薦6個月的口服氟嘧啶療程（卡培他濱或S-1）（LoE 2，強推薦，強共識）[43-45]。

1.4.3 移植治療 舊版指南不推薦iCCA或混合HCC-iCCA進行肝移植，新版指南則認為肝硬化背景下出現(xiàn)的早期iCCA （病灶直徑≤3 cm）可以考慮肝移植（LoE 4，弱推薦，共識）[46-47]。另外，新版指南認為局部晚期iCCA不應(yīng)在臨床試驗之外進行肝移植（LoE 4，弱推薦，共識）[48]。

1.4.4 不可切除疾病的治療 對于狀態(tài)良好的不可切除iCCA患者，新版指南強烈推薦選擇GemCis作為一線化療方案，并強調(diào)在可用的情況下應(yīng)該添加度伐利尤單抗 （LoE 1，強推薦，強共識）[49-53]。該推薦意見獲得了Delphi小組所有成員的一致贊成。而對于功能狀態(tài)受損的iCCA患者，吉西他濱單藥治療或加S-1聯(lián)合治療可提供相當(dāng)?shù)寞熜?，并且不良事件較少（LoE 2，弱推薦，共識）[54-55]。

1.4.5 局部區(qū)域的治療 與舊版指南謹慎的態(tài)度不同，新版指南認為經(jīng)動脈手術(shù)（選擇性內(nèi)放射治療、化療栓塞和動脈內(nèi)化療）是可行和安全的，盡管目前尚缺乏有力的研究證據(jù)，但對于某些不可切除的疾病患者可能是一種合理的選擇（LoE 4，弱推薦，共識）。對于無法耐受手術(shù)或手術(shù)條件不理想的單個病灶直徑＜2 cm的iCCA患者，熱消融是可行和安全的選擇（LoE 4，弱推薦，共識）[56-57]。

1.4.6 放射治療 對于不可切除、肝臟受限的iCCA，由于證據(jù)不足，新版指南不推薦支持或反對外部束消融劑量放射治療（external beam ablative dose radiation therapy，EBRT）作為不可切除的肝局限性iCCA的全身治療替代方案（LoE 4，無法提供建議，共識）。

1.4.7 靶向治療和免疫治療 在iCCA中最常見的突變或擴增基因是ARID1A、BAP1、EPHA2、FGFR2、IDH1、IDH2、KRAS、MCL1、PTEN、PTPN3、TP53，導(dǎo)致相關(guān)細胞內(nèi)通路過度激活。隨著對iCCA的分子生物學(xué)和相關(guān)的靶向治療理解的深入，新版指南首次提出，對于具有錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair deficiency，dMMR）/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（microsatellite instability high，MSI-H）特征的iCCA患者，在一線化療取得進展后，免疫檢查點阻斷應(yīng)被視為一種治療選擇（LoE 4，強推薦，強共識）[58-59]。此外，新版指南強烈推薦在標(biāo)準(zhǔn)一線化療取得進展后，iCCA和FGFR2融合或其他重排的患者使用FGFR抑制劑（LoE 2，強推薦，強共識）[60-62]。

總而言之，在一線治療取得進展的iCCA患者應(yīng)接受以下治療：⑴IDH1突變的患者應(yīng)接受FOLFOX化療（5-氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑）或艾伏尼布（IDH1抑制劑）治療；⑵FGFR2融合或重排的患者應(yīng)接受FGFR抑制劑；⑶未在一線接受度伐利尤單抗的dMMR/MSI-H患者應(yīng)接受免疫檢查點阻斷（LoE 2，強推薦，共識）[63-64]。

1.5 復(fù)發(fā)評估

通常在評估手術(shù)或介入治療后的復(fù)發(fā)時，應(yīng)在綜合考慮不同治療（如經(jīng)動脈化療栓塞、經(jīng)動脈放射栓塞、手術(shù)）的相關(guān)技術(shù)問題后，選擇一個正確的肝臟成像方法。在此基礎(chǔ)上，新版指南提出了一個方向性的建議：任何肝臟的影像學(xué)評估都應(yīng)輔以胸部、腹部和骨盆的CT掃描，因為復(fù)發(fā)可能發(fā)生在肝臟內(nèi)部或外部（LoE 4；弱推薦，共識），這與ESMO指南[65]觀點一致。

2 新版指南與國內(nèi)外相關(guān)指南比較

目前全球iCCA臨床實踐指南的數(shù)量仍然相對較少，并且其內(nèi)容常常被包含在膽道腫瘤或膽管癌的臨床指南中。2012—2022年間全球范圍內(nèi)發(fā)布了12篇針對或涵蓋iCCA臨床診療信息的共識、指南[66]。

部分指南[24,67-70]推薦將CA19-9、癌胚抗原（CEA）和CA125作為早期發(fā)現(xiàn)和診斷iCCA的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，但舊版指南[5]明確認為血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物如CA19-9對iCCA的診斷不敏感，不足以建立診斷，新版指南更是沒有將血清標(biāo)志物作為關(guān)鍵的臨床問題進行討論[5-6]。病理活檢仍然是iCCA確診的唯一金標(biāo)準(zhǔn)，這已經(jīng)取得了廣泛且一致的共識。除此之外，新版指南則更加強調(diào)影像學(xué)手段尤其是MRI在iCCA診斷中的地位。在臨床分期方面，目前中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）均明確建議使用AJCC/UICC第8版TNM分期系統(tǒng)，但日本肝癌研究組的指南指出該分期標(biāo)準(zhǔn)不適用于日本患者[24,67-68]。而新版指南僅強調(diào)了在分期中完整分子譜分析及PET的使用[6]。在治療方面，目前所有指南均認為手術(shù)治療，尤其R0手術(shù)切除是iCCA患者首選的可能根治的方法，并獲得強烈推薦。盡管具體術(shù)式各有不同，但均要求謹慎、妥善地處理RLV與術(shù)后肝衰竭的問題[24,31-32,68,71]。關(guān)于淋巴結(jié)清掃，雖然常規(guī)進行淋巴結(jié)清掃已成為各大指南的廣泛共識，但是清掃的范圍及數(shù)量目前仍存在較大爭議，且觀點不一。國內(nèi)指南[68,70]認為，起源于肝左葉的iCCA需清掃肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)；起源于肝右葉的需清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)；清掃數(shù)目則應(yīng)≥6枚。ENS-CCA指南[4]和AJCC/UICC 第8版TNM分期系統(tǒng)[24]也建議淋巴結(jié)數(shù)目≥6枚。美國肝膽胰協(xié)會指南[71]則認為，應(yīng)首先考慮切除肝十二指腸韌帶、肝動脈處的淋巴結(jié)，起源于右半肝的iCCA在此基礎(chǔ)上還需加做胰后淋巴結(jié)清掃，起源于左半肝的需加做胃小彎和胃心臟面淋巴結(jié)清掃，雖然其未說明確切的淋巴結(jié)切除數(shù)量，但強調(diào)了年齡、解剖結(jié)構(gòu)、病理學(xué)檢查方法和清掃的徹底性會對切除范圍造成影響。新版指南推薦將局部淋巴結(jié)切除術(shù)作為iCCA肝切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，但未予詳細討論，并傾向于贊成AJCC/UICC 第8版TNM分期系統(tǒng)提出的淋巴結(jié)清掃數(shù)量≥6枚的觀點。雖然目前肝移植仍不是iCCA的常規(guī)治療方法，但部分國內(nèi)外指南[4,68-71]提出，在無外周侵犯及遠處轉(zhuǎn)移且最大徑＜2 cm的單發(fā)iCCA患者，經(jīng)過合理的術(shù)前放化療后，可以考慮肝移植治療，新版指南則認為僅有在肝硬化背景下出現(xiàn)的早期iCCA（直徑≤3 cm）可以考慮肝移植。目前，包括新版指南在內(nèi)的國內(nèi)外各指南[6,31-32,65,67-68,70]對術(shù)后輔助治療方案的觀點較為統(tǒng)一，即強烈推薦GemCis作為一線化療方案，推薦以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的二線化療方案。由于尚缺乏大規(guī)模的隨機臨床研究證據(jù)支撐，國內(nèi)外指南對于免疫治療和靶向治療的推薦較少。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，新版指南提出了FOLFOX、FGFR抑制劑及免疫檢查點阻斷的個體化靶向治療推薦方案。在放療及區(qū)域局部治療方面，由于方案較為成熟且適用情形較為清楚，各指南建議分別用于符合特定條件的 iCCA患者。

3 總結(jié)與展望

新版指南是世界范圍內(nèi)關(guān)于iCCA研究最新進展的集中體現(xiàn)，代表了國際上目前對于iCCA臨床實踐的主流觀點，對于提升全球iCCA臨床診療水平具有積極的引領(lǐng)作用。單獨針對iCCA的臨床實踐指南數(shù)量有限，這更加凸顯了新版指南的臨床指導(dǎo)價值。與舊版指南相比，新版指南在諸多方面進行了大幅更新與全面總結(jié)，緊跟iCCA研究的最前沿。

當(dāng)然，必須指出的是，由于對iCCA的研究仍在進行之中，不少問題尚存爭議，最終結(jié)論仍有待觀察。因此，一方面，對于新版指南中尚缺乏確切臨床研究證據(jù)或與其他指南觀點不一致的內(nèi)容，應(yīng)等待后續(xù)大規(guī)模、多中心隨機臨床試驗的結(jié)果，不應(yīng)局限于現(xiàn)有指南的觀點；另一方面，考慮到國際上主流指南在制定過程中采取的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)大多是來自西方國家的iCCA研究，這可能會造成最終結(jié)論受到遺傳背景、生活飲食習(xí)慣、種族差異及環(huán)境影響等多方面因素的影響，進而使得中國醫(yī)師在學(xué)習(xí)應(yīng)用指南建議時出現(xiàn)矛盾。因此我國應(yīng)該重視組織更多更大規(guī)模的臨床研究以獲取來自中國iCCA患者的第一手資料，為制定適用于中國患者群體的臨床實踐指南提供強有力的支撐證據(jù)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：覃德龍直接參與文獻選題和文章思路，負責(zé)文獻資料收集、解讀與分析，以及文章初稿撰寫和后續(xù)修改；陳家璐、唐玥負責(zé)文獻內(nèi)容審閱和修改；全志偉負責(zé)把控文獻中關(guān)鍵性理論要點及稿件最終審閱定稿；湯朝暉負責(zé)文獻總體選題和設(shè)計、文章思路、文獻稿件最終審閱定稿，對學(xué)術(shù)問題進行解答，并最終同意論文發(fā)表。