肝切除聯(lián)合血管切除重建治療肝內(nèi)膽管癌并血管侵犯療效與安全性的多中心回顧性研究

于小鵬，陳家璐，唐玥，陳晨，邱應(yīng)和，吳泓，宋天強(qiáng)，何宇，毛先海，翟文龍，程張軍0，梁霄，李敬東2，孫傳東，馬凱，耿智敏，湯朝暉，全志偉

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092；2.上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤科，上海 200030；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061；4.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院 膽道外科，上海 200433；5.四川大學(xué)華西醫(yī)院 肝臟外科，四川 成都 610041；6.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 肝膽腫瘤科，天津 300060；7.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400038；8.湖南省人民醫(yī)院 肝膽外科，湖南 長沙 410005；9.鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 肝膽胰與肝移植外科，河南 鄭州 450052；10.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院肝膽外科，江蘇 南京 210009；11.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310020；12.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川 南充 637000；13.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，山東 青島 266003）

方法：回顧性收集2010年1月—2021年6月國內(nèi)12家三甲醫(yī)院收治的1 040例行根治性切除術(shù)的ICC患者臨床病理資料，包括未發(fā)生血管侵犯872例，血管侵犯168例（其中行聯(lián)合血管切除重建35例，行常規(guī)ICC根治術(shù)未行血管切除133例）。分析全組及不同類型患者的總生存（OS）時間；在血管侵犯的患者中，分析血管切除重建對患者的主要臨床指標(biāo)與OS時間的影響，以及術(shù)后輔助治療對患者OS時間的影響。

結(jié)果：全組患者中位OS時間為18（9.4～30.6）個月，無血管侵犯患者中位OS時間為18.51（10～32）個月，血管侵犯患者中，未血管切除患者中位OS時間為16.3（9.4～28）個月，血管切除患者中位OS時間為10（5.5～21.6）個月。生存分析結(jié)果顯示，血管侵犯患者無論是否行血管切除，OS時間均低于無血管侵犯患者（均P＜0.05），血管切除重建對血管侵犯患者的OS無明顯改善作用（P=0.662）；兩兩1∶1傾向評分匹配后分析顯示，血管侵犯患者無論是否行血管切除，中位OS時間均低于無血管侵犯患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（無血管侵犯vs.血管切除：26個月vs.21.8個月，P=0.087；無血管侵犯vs.未血管切除：27個月vs.16個月，P=0.068），血管切除重建對血管侵犯患者的OS無明顯改善作用（P=0.293）。在血管侵犯的患者中，血管切除重建患者手術(shù)時間及術(shù)后住院時間均長于未血管切除患者（均P＜0.05），而術(shù)后并發(fā)癥等其他臨床指標(biāo)均無明顯差異（均P＞0.05）；同種類型血管侵犯患者的亞組分析結(jié)果顯示，血管切除重建對不同類型的血管侵犯患者的OS均無改善作用（均P＞0.05）；無論是否行血管切除重建，術(shù)后輔助治療對患者的OS均有一定的改善作用，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

結(jié)論：血管侵犯是ICC患者預(yù)后的危險因素，血管切除重建不能明顯改善患者預(yù)后，且可能增加患者手術(shù)時間及術(shù)后住院時間。對血管侵犯是ICC患者術(shù)后進(jìn)行輔助治療可能有助于改善預(yù)后。

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是肝臟第二大原發(fā)惡性腫瘤，約占10%～20%，近年來其全球發(fā)病率呈上升趨勢[1-3]。ICC惡性程度高，不可切除ICC患者的5年生存率僅為5%～10%，而根治性手術(shù)后患者的5年生存率約為35%～50%[4-5]。血管侵犯是ICC預(yù)后的危險因素之一[6-8]，但肝切除聯(lián)合血管切除能否使患者獲益尚不明確?！陡蝺?nèi)膽管癌外科治療中國專家共識（2020版）》[9]認(rèn)為大血管侵犯并非ICC肝切除術(shù)禁忌證，推薦侵犯大血管的ICC行肝切除聯(lián)合血管切除和重建術(shù)，但缺乏證據(jù)表明其能夠改善遠(yuǎn)期生存情況。最近一項研究[10]表明血管切除患者有更好的生存結(jié)局，然而，這項研究和先前的研究[11-13]都受到了來自單一機(jī)構(gòu)、小樣本量的限制。因此，本研究的目的是利用國內(nèi)多中心數(shù)據(jù)庫，確定ICC患者行肝切除聯(lián)合血管切除術(shù)的安全性和有效性，并探討其與輔助治療效果的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 基線資料

采用回顧性隊列研究方法，收集2010年1月—2021年6月國內(nèi)12家三甲醫(yī)院收治ICC患者的臨床病理資料。共回收1 473份病例報告表，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入1 040例患者（圖1），其中西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院192例、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院155例、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院148例、中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院125例、四川大學(xué)華西醫(yī)院114例、湖南省人民醫(yī)院110例、中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院56例、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院46例、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院35例、川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院27例、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院23例、青島大學(xué)附屬醫(yī)院9例；男性548例，女性492例；中位年齡60（52～66）歲。

圖1 患者納入排除流程圖Figure 1 Flowchart of patient inclusion and exclusion

本研究通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會審批（批號：XHEC-JDYXY-2018-002），所有患者簽署手術(shù)治療知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 年齡≥18歲；⑵ 行根治性肝切除術(shù)；⑶ 術(shù)后經(jīng)病理檢查確診為ICC[14]；⑷ 隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 姑息切除；⑵ 術(shù)后30 d內(nèi)死亡；⑶ 術(shù)前輔助治療；⑷ 臨床資料不完整。

1.3 結(jié)局及觀察指標(biāo)

以患者總生存（overall survival，OS）時間為主要結(jié)局指標(biāo)，以圍術(shù)期及術(shù)后切緣資料為次要結(jié)局指標(biāo)。圍術(shù)期資料包括術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥（包括大量腹水、腹腔感染、膽汁漏、肝衰竭、出血、胸腔積液、肺部感染、切口感染）、手術(shù)時間、術(shù)后住院時間。基線資料觀察指標(biāo)包括性別、年齡、腫瘤直徑、合并結(jié)石、合并肝炎、血管侵犯、術(shù)前最后1次CA19-9、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平及衛(wèi)星灶。輔助治療組包括接受術(shù)后預(yù)防性經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化療、輔助化療、輔助放療患者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M（IQR）]表示，分類資料以頻數(shù)（百分?jǐn)?shù)）[n（%）]表示，傾向評分匹配（propensity score matching，PSM）卡鉗值為0.02。采用R 4.2.2繪制Kaplan-Meier曲線，Log-rank檢驗比較組間OS時間差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入患者基線資料

1 040例ICC患者中，無血管侵犯872例（83.8%）、血管侵犯168例（16.2%），后者中35例（3.4%）行血管切除重建，133例（12.8%）未行血管切除。患者的詳細(xì)基線資料見表1。

表1 1 040例ICC患者術(shù)前臨床資料Table 1 Preoperative clinical data of the 1 040 ICC patients

2.2 血管切除的療效與安全性

全組1 040例患者中位OS時間為18（9.4～30.6）個月，其中無血管侵犯患者中位OS時間為18.51（10～32）個月；血管侵犯患者中，未血管切除患者為16.3（9.4～28）個月，血管切除患者為10（5.5～21.6）個月。對三組患者繪制Kaplan-Meier曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗，結(jié)果表明，血管侵犯患者無論是否行血管切除，OS時間均低于無血管侵犯患者（無血管侵犯vs.血管切除，P=0.012；無血管侵犯vs.未血管切除，P=0.002），而血管侵犯患者行血管切除不能改善患者預(yù)后（P=0.662）（圖2A）。對三組患者進(jìn)行兩兩1∶1 PSM后，繪制Kaplan-Meier曲線并進(jìn)行Log-rank檢驗，結(jié)果表明，血管侵犯患者無論是否行血管切除，中位OS時間均低于無血管侵犯患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（無血管侵犯vs.血管切除：26個月vs.21.8個月，P=0.087；無血管侵犯vs.未血管切除：27個月vs.16個月，P=0.068）（圖2B-C），而血管侵犯患者行血管切除不能改善患者預(yù)后（P=0.293）（圖2D）。

圖2 不同類型ICC患者預(yù)后分析 A：PSM前血管切除、未血管切除及無血管侵犯患者OS曲線；B：PSM后未血管切除與無血管侵犯患者OS曲線；C：PSM后血管切除與無血管侵犯患者OS曲線；D：PSM后血管切除與未血管切除患者OS曲線Figure 2 Prognostic analysis of different types of ICC patients A: OS curves of patients with or without vascular resection,and those without vascular invasion before PSM; B: OS curves of patients without vascular resection and those without vascular invasion after PSM; C: OS curves of patients undergoing vascular resection and those without vascular invasion after PSM;D: OS curves of patients with vascular resection and those without vascular resection after PSM

血管切除的安全性分析顯示，血管切除患者手術(shù)時間及術(shù)后住院時間均長于未切除患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而血管切除與未切除患者在術(shù)中失血量（P=0.053）、術(shù)后并發(fā)癥（P=0.843）、切緣（P=0.052）方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 血管切除與未切除患者圍術(shù)期及術(shù)后病理資料比較Table 2 Comparison of perioperative and postoperative pathological data between patients with and without vascular resection

2.3 切除重建血管類型對預(yù)后的影響

35例血管切除患者中，肝動脈切除1例、肝靜脈切除2例、門靜脈切除19例，聯(lián)合肝動靜脈切除4例、聯(lián)合肝動脈門靜脈切除8例、聯(lián)合肝動靜脈及門靜脈切除1例。進(jìn)一步對同種類型血管侵犯患者的預(yù)后進(jìn)行亞組（血管切除重建vs.未血管切除）比較，結(jié)果顯示，單純門靜脈侵犯時，門靜脈切除重建不能改善患者預(yù)后（中位OS時間：16.3個月vs.21.2個月，P=0.797）（圖3A）；門靜脈聯(lián)合其他血管切除重建及肝動脈和（或）肝靜脈切除重建也不能改善預(yù)后，且切除重建后中位OS時間縮短（8.97個月vs.28個月，P=0.225；10.08個月vs.22個月，P=0.365）（圖3B-C）。

圖3 各類型血管侵犯切除重建的亞組預(yù)后分析 A：門靜脈侵犯患者血管切除重建對OS時間的影響；B：門靜脈聯(lián)合其他血管切除重建對OS時間的影響；C：肝動脈和/或肝靜脈切除重建對OS時間的影響Figure 3 Subgroup prognostic analysis of vascular invasion resection and reconstruction for different types of vascular invasion A: Impact of vascular resection and reconstruction on OS in Patients with portal vein invasion; B: Impact of combined portal vein and other vessel resection and reconstruction on OS; C: Impact of hepatic artery and/or hepatic vein resection and reconstruction on OS

2.4 輔助治療對血管侵犯患者預(yù)后的影響

經(jīng)過術(shù)后輔助治療的血管切除患者，中位OS時間為25（5.0～25.1）個月；未聯(lián)合輔助治療的血管切除患者，中位OS時間為15（6.0～15.5）個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.081）（圖4A）。經(jīng)過術(shù)后輔助治療的血管未切除患者，中位OS時間為23.3（9.7～25.3）個月；未聯(lián)合輔助治療的血管未切除患者，中位生存時間為17（7.9～28.0）個月，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.412）（圖4B）。

圖4 輔助治療對血管侵犯患者預(yù)后的影響 A：血管切除患者；B：未血管切除患者Figure 4 Effect of adjuvant therapy on the prognosis of patients with vascular invasion A: Patients undergoing vascular resection; B: Patients without vascular resection

3 討 論

根治性切除是目前唯一可能治愈ICC的手段，ICC患者的術(shù)后預(yù)后與手術(shù)的根治性、腫塊大小、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否累及血管等相關(guān)[15-17]。手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期護(hù)理的進(jìn)步，極大提高了復(fù)雜大范圍肝切除術(shù)的可行性和安全性[18-19]。然而，肝切除術(shù)聯(lián)合血管切除和重建的術(shù)后及長期預(yù)后數(shù)據(jù)仍然有限。一些學(xué)者[11,20]報道與標(biāo)準(zhǔn)的ICC根治性切除相比，ICC根治性切除術(shù)聯(lián)合門靜脈和/或下腔靜脈切除重建的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率并無顯著增加，中位OS時間亦可與前者相媲美，目前一些專家共識[9]對聯(lián)合門靜脈和/或下腔靜脈切除重建持較為積極的態(tài)度。

本研究結(jié)果顯示，行血管切除重建患者并發(fā)癥發(fā)生率為59%，與未行血管切除重建患者（56%）相比沒有顯著增加；在術(shù)中出血量方面，盡管行血管切除重建術(shù)中出血量較多（中位數(shù)：600 mLvs.400 mL），但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。行血管切除重建患者手術(shù)時間和術(shù)后住院時間均顯著延長，這可能與手術(shù)操作難度及術(shù)后需要更多觀察、護(hù)理時間有關(guān)。以上說明在本研究12家中心肝切除術(shù)聯(lián)合血管切除重建技術(shù)較成熟，大血管侵犯不再是肝切除術(shù)禁忌證，在充分術(shù)前和術(shù)中評估及圍術(shù)期護(hù)理下手術(shù)安全性可得到保障。

聯(lián)合血管切除重建能否改善ICC肝切除術(shù)的預(yù)后是廣受關(guān)注的另一焦點(diǎn)。目前對ICC術(shù)中聯(lián)合血管切除重建的研究多為單中心小樣本研究，能夠檢索到的多中心研究僅有一項[20]，共納入1 087例行根治性切除術(shù)患者，聯(lián)合血管切除重建患者5年生存率為36%，而未聯(lián)合血管切除重建患者5年生存率為40%，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.416），但該研究聯(lián)合血管切除重建患者未包含血管侵犯及無侵犯患者，不能很好反映血管侵犯患者聯(lián)合血管切除重建的療效。本研究將所有納入病例分為無血管侵犯組、血管切除組和未血管切除組，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合血管切除重建并不能改善血管侵犯患者預(yù)后，可能與腫瘤一旦侵犯血管內(nèi)膜便極易形成血行轉(zhuǎn)移有關(guān)。Nakagohri等[21]根據(jù)術(shù)后病理將胰腺癌根治術(shù)中聯(lián)合門靜脈切除患者分為腫瘤侵犯血管壁者和腫瘤未侵犯血管壁者，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者預(yù)后更差。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，盡管單純門靜脈切除重建患者中位OS時間與未血管切除患者差異相對較小（16.3個月vs.21.2個月），但門靜脈聯(lián)合其他血管切除重建及肝動脈和（或）肝靜脈切除重建后中位OS時間明顯縮短（8.97個月vs.28.00個月、10.08個月vs.22.00個月）。這一結(jié)果的可能原因一是行血管切除重建患者往往侵犯更加明顯，或TNM分期更高，因此即便血管切除重建預(yù)后也較差；二是行肝動脈肝靜脈切除重建相比門靜脈切除重建難度更大，術(shù)中更有可能存在切緣陽性、血行或播散轉(zhuǎn)移。

手術(shù)的根治性是ICC患者主要的預(yù)后因素之一，根治性切除是外科醫(yī)生的主要目標(biāo)之一。在過去10年，文獻(xiàn)報道ICC的R0切除率為54%～96%不等。盡管在單一機(jī)構(gòu)系列中，可超過90%[11,22]，但在大量多中心研究中，R0切除率范圍多在70%～80%之間[23]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合血管切除重建患者R0切除率為85.7%，未聯(lián)合血管切除重建患者R0切除率為92.5%，二者沒有顯著差異。Torzilli等[24]證明，在腫塊型ICC患者中，與R0患者相比，血管R1切除會導(dǎo)致更高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險和更低的生存率。有研究[25]報道，對于切緣＜1 mm患者，其預(yù)后與R0切除相似，均相比R1切緣有顯著改善。Bartsch等[13]在最近發(fā)表的一項關(guān)于102例切除的ICC的單中心研究中報告，只有45.7%血管切除的患者有真正的血管浸潤，整個隊列的R0切除率為85.3%。與一些專家共識[9]一致，筆者對聯(lián)合血管切除重建持較為積極的態(tài)度，如果ICC與主要血管結(jié)構(gòu)有接觸，則更應(yīng)進(jìn)行血管切除。

本研究中，血管侵犯是患者不良預(yù)后的危險因素，肝切除術(shù)無論是否聯(lián)合血管切除重建，患者預(yù)后均較差。輔助治療是改善患者術(shù)后生存的手段之一，對于ICC術(shù)后患者，目前支持的證據(jù)主要來自BILCAP Ⅲ期研究[26-27]，卡培他濱用于ICC根治性切除術(shù)后輔助化療可改善患者預(yù)后。一項Meta分析[28]結(jié)果顯示，輔助放療和/或化療均可顯著改善膽管癌患者術(shù)后總生存情況，其中淋巴結(jié)陽性和R1切除患者獲益最多。本研究對血管切除重建與輔助治療效果的關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，盡管差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，聯(lián)合血管切除重建患者行輔助治療相比未聯(lián)合血管切除重建患者能夠使中位OS時間得到較大提升（分別為：25個月vs.15個月、23.3個月vs.17個月）。

本研究為多中心大樣本研究，其研究結(jié)果真實可靠，但本研究仍存在以下局限：⑴ 本研究為回顧性研究，難以避免出現(xiàn)系統(tǒng)偏倚[29-30]；⑵ 本研究為多中心研究，各中心的術(shù)前評估方式、手術(shù)方式尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以多中心聯(lián)合、統(tǒng)一管理標(biāo)準(zhǔn)的大樣本隨機(jī)對照試驗有待實施；⑶ 行血管切除重建患者數(shù)量較少，盡管能夠初步說明一些問題，但的確限制了研究的準(zhǔn)確性，特別是在切除重建血管類型的亞組分析中，未來在手術(shù)技術(shù)進(jìn)步下，將有更多患者行血管切除重建，進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。

綜上所述，血管侵犯是ICC患者預(yù)后的危險因素，盡管目前研究結(jié)果不支持行血管切除重建能夠改善患者預(yù)后，但在其安全性可保證的前提下，在某些情況下可以減少患者腫瘤負(fù)荷，提高患者生存質(zhì)量，在未來ICC檢驗、手術(shù)技術(shù)及綜合治療發(fā)展下，聯(lián)合血管切除重建結(jié)合輔助治療有望進(jìn)一步提升患者生活質(zhì)量，改善患者預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：于小鵬負(fù)責(zé)研究設(shè)計、實施、數(shù)據(jù)分析、文章撰寫；陳家璐、唐玥負(fù)責(zé)研究設(shè)計、實施、文章審閱；陳晨、邱應(yīng)和、吳泓、宋天強(qiáng)、何宇、毛先海、翟文龍、程張軍、梁霄、李敬東、孫傳東、馬凱、耿智敏負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)采集、統(tǒng)計分析；湯朝暉負(fù)責(zé)研究設(shè)計、實施、文章審閱、經(jīng)費(fèi)支持；全志偉負(fù)責(zé)研究指導(dǎo)、支持性貢獻(xiàn)。