術(shù)前血清學(xué)聯(lián)合影像學(xué)檢查預(yù)測(cè)肝內(nèi)膽管癌根治性切除術(shù)后患者生存獲益的研究

陳家璐，于小鵬，2，唐玥，陳晨，邱應(yīng)和，吳泓，宋天強(qiáng)，何宇，毛先海，翟文龍，程張軍0，李敬東，梁宵2，孫傳東，馬凱，林瑞新，湯地，耿智敏，湯朝暉，全志偉

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092；2.上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤科，上海 200030；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，陜西 西安 710061；4.中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院 膽道外科，上海200433；5.四川大學(xué)華西醫(yī)院 肝臟外科與肝臟移植中心，四川 成都 610041；6.天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 肝膽腫瘤科，天津 300060；7.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院 肝膽外科，重慶 400038；8.湖南省人民醫(yī)院 肝膽外科，湖南長沙 410005；9.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，河南 鄭州 450052；10.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 肝膽外科，南京210009；11.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肝膽外科，四川 南充 637000；12.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310020；13.青島大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽胰外科，山東 青島 266003；14.吉林大學(xué)白求恩第二醫(yī)院 肝膽胰外科，吉林 長春 130041；15.中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院 普外科，廣東 深圳 528403）

方法：回顧性收集2010年1月—2021年12月于中國13家三甲醫(yī)院行根治性切除的821例ICC患者的影像學(xué)與血清學(xué)檢測(cè)資料。影像學(xué)指標(biāo)包括：發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、門靜脈侵犯、淋巴結(jié)侵犯、腹水及結(jié)石；血清學(xué)指標(biāo)包括：血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）、CA125、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（ALB）及凝血酶原時(shí)間（PT）。通過單因素與多因素Cox回歸篩選目標(biāo)變量，用目標(biāo)變量構(gòu)建CoxPH模型并繪制列線圖，用Kaplan-Meier生存分析驗(yàn)證評(píng)分與患者預(yù)后的關(guān)系，通過受試者工作特征（ROC）曲線及校準(zhǔn)曲線對(duì)模型預(yù)測(cè)效能進(jìn)行評(píng)估。

結(jié)果：影像學(xué)發(fā)現(xiàn)腹水、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、淋巴結(jié)侵犯與血清學(xué)指標(biāo)CEA＞5 μg/L、CA19-9＞37 U/mL、CA125＞40 U/mL是獨(dú)立預(yù)后因素（均P＜0.05）。用該六個(gè)變量構(gòu)建CoxPH模型，根據(jù)該模型所區(qū)分的高風(fēng)險(xiǎn)組患者術(shù)后1、3、5年生存率均明顯低于低風(fēng)險(xiǎn)組患者（均P＜0.05）；所構(gòu)建的列線圖具有較好的區(qū)分度及有效性。ROC曲線顯示，模型1、3、5年預(yù)測(cè)的曲線下面積分別為0.711、0.721、0.782；模型1、3、5年預(yù)測(cè)效能均高于獨(dú)立指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能。

結(jié)論：由CA125、腹水、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、淋巴結(jié)侵犯、CEA、CA19-9這六個(gè)術(shù)前指標(biāo)組成的預(yù)后模型能較好地對(duì)患者進(jìn)行高低風(fēng)險(xiǎn)分層，并對(duì)ICC患者根治性切除術(shù)后生存獲益進(jìn)行較精準(zhǔn)的個(gè)體化預(yù)測(cè)，對(duì)臨床醫(yī)生判斷患者是否適宜行根治性切除具有指導(dǎo)意義。

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是發(fā)生于肝臟內(nèi)部，位于肝內(nèi)二級(jí)膽管至肝內(nèi)最小膽管分支的被覆上皮及其膽管周圍腺體發(fā)生的惡性腫瘤，其全球發(fā)病率正在上升[1]。由于其起病隱匿性與高度侵襲性，ICC患者往往確診時(shí)已是晚期，失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，因此其5年生存率往往不足5%～10%[2]，而接受根治性切除的患者5年生存率也不足40%[3]。早期預(yù)測(cè)術(shù)后收益和個(gè)體化的多學(xué)科診治是ICC研究者目前面臨的挑戰(zhàn)。盡管過去幾年中，在分子表征、手術(shù)管理和綜合治療方面取得了進(jìn)展，但仍缺乏在早期對(duì)ICC患者預(yù)后的精確預(yù)測(cè)，缺乏對(duì)適宜行根治性切除術(shù)患者的篩選依據(jù)[4]。

探索早期預(yù)后指標(biāo)，對(duì)輔助制定個(gè)體化治療方案、改善患者預(yù)后具有重要意義。血清學(xué)檢測(cè)是腫瘤學(xué)診斷中最便捷的診斷方式，其中包括血清腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)[5]。糖類抗原19-9（CA19-9）作為ICC診療中最常用的腫瘤血清標(biāo)記物，仍因存在假陽性或假陰性的可能而使用受限[6-7]。術(shù)前影像學(xué)檢查是目前ICC術(shù)前最重要的診斷方式之一，除了可以判斷腫瘤的位置外，還可根據(jù)大體分型推斷其細(xì)胞起源及生物學(xué)特性，從而有利于制定個(gè)體化治療策略[8]。單一依靠影像學(xué)檢查雖能提升ICC診斷準(zhǔn)確率，但往往不能對(duì)患者預(yù)后起到很好的預(yù)測(cè)作用。因此，為了實(shí)現(xiàn)術(shù)前的精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，往往需要復(fù)合指標(biāo)的參與。Chen等[9]通過構(gòu)建D-二聚體聯(lián)合CA19-9的復(fù)合指標(biāo)，對(duì)ICC行根治性切除的患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（lymph nodes metastasis，LNM）和預(yù)后實(shí)行較為精準(zhǔn)的預(yù)測(cè)。另有學(xué)者[10]通過術(shù)前復(fù)合營養(yǎng)指標(biāo)PNI預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）+膽紅素白蛋白比值（albumin-bilirubin，ALBI）分 級(jí)分級(jí)對(duì)ICC患者實(shí)現(xiàn)有效生存預(yù)測(cè)。Ma?mann等[11]將綜合全身炎癥評(píng)分確定為接受全身化療的晚期ICC患者的獨(dú)立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并將患者分為低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)組，以更好地指導(dǎo)治療決策。這表明復(fù)合指標(biāo)在ICC預(yù)后預(yù)測(cè)具有較好的應(yīng)用前景。

目前，AJCC TNM分期系統(tǒng)是ICC最常用的分期系統(tǒng)，但該系統(tǒng)對(duì)手術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)效果有限[12]。許多學(xué)者[13-14]已建立了較準(zhǔn)確的ICC患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型，當(dāng)前預(yù)后預(yù)測(cè)模型大多將病理因素等術(shù)后指標(biāo)納入，其對(duì)術(shù)前臨床的指導(dǎo)價(jià)值往往有限。鑒于影像學(xué)與血清學(xué)資料獲取的快捷性，兩者相聯(lián)合的復(fù)合指標(biāo)在ICC預(yù)后預(yù)測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用潛力尚待挖掘。本團(tuán)隊(duì)利用術(shù)前血清學(xué)與影像學(xué)指標(biāo)構(gòu)建ICC患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型，旨在將預(yù)測(cè)預(yù)后的關(guān)口前移至術(shù)前，以指導(dǎo)評(píng)估患者是否適宜行根治性切除術(shù)及其術(shù)后生存獲益情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集全國13家三甲醫(yī)院2010年1月—2021年12月間行根治性切除的ICC患者1 473例，經(jīng)入排標(biāo)準(zhǔn)篩選后入組821例，其中浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院167例、四川大學(xué)華西醫(yī)院4例、西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院152例、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院18例、中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院122例、天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院90例、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院5例、川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院29例、湖南省人民醫(yī)院119例、中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院55例、東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院40例、青島大學(xué)附屬醫(yī)院19例、中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院1例。年齡范圍20～80歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)后病理學(xué)確診為ICC；⑵ 無其他系統(tǒng)腫瘤病史；⑶ 生存數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)后經(jīng)過其他治療，如輔助化療、TACE等；⑵ 術(shù)后生存時(shí)間≤1個(gè)月；⑶ 術(shù)前行新輔助治療；⑷ 轉(zhuǎn)移性腫瘤。本研究通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)：XHEC-JDYXY-2018-002）?；颊呒凹覍傩g(shù)前均簽署手術(shù)及相關(guān)知情同意書。

1.2 臨床資料

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的821例患者中，以患者總生存時(shí)間和生存狀態(tài)為結(jié)局指標(biāo)，納入術(shù)前特征共18項(xiàng)，其中影像學(xué)指標(biāo)6項(xiàng)，血清學(xué)指標(biāo)12項(xiàng)。影像學(xué)指標(biāo)依據(jù)超聲、CT及MRI的檢查結(jié)果，三種檢查中的一種陽性，即評(píng)判該指標(biāo)為陽性，指標(biāo)包括：發(fā)現(xiàn)肝臟腫塊，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，門靜脈侵犯，淋巴結(jié)侵犯，腹水，結(jié)石。血清學(xué)指標(biāo)包括：血紅蛋白，白細(xì)胞計(jì)數(shù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA），CA19-9，癌抗原125（cancer antigen 125，CA125），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine transaminase，ALT），總膽紅素（total bilirubin，TBIL），白蛋白（albumin，ALB），凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）。

1.3 特征選擇與模型建立

通過K最鄰近法（K-nearest neighbor）算法進(jìn)行缺失值填補(bǔ)。通過單因素Cox回歸分析對(duì)18個(gè)臨床變量進(jìn)行初步篩選，保留P＜0.05的變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，將滿足P＜0.05的特征納入基于多變量CoxPH模型的構(gòu)建。數(shù)據(jù)集按7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練數(shù)據(jù)集和測(cè)試數(shù)據(jù)集，其中訓(xùn)練集575例，測(cè)試集246例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用R語言（4.1.3版本）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和繪圖。連續(xù)性變量通過中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，分類變量通過頻率（百分比）表示。通過單因素和多因素Cox回歸分析進(jìn)行特征篩選與比例風(fēng)險(xiǎn)模型構(gòu)建。通過Kaplan-Meier法繪制生存曲線，使用Log-rank檢驗(yàn)比較生存情況。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素Cox回歸分析初步篩選術(shù)前影像學(xué)與血清學(xué)指標(biāo)

821例接受根治性切除的ICC患者的術(shù)前影像學(xué)指標(biāo)與血清學(xué)指標(biāo)（連續(xù)型變量以正常參考值分割，進(jìn)行離散化處理[15]）見表1。在納入的共計(jì)18個(gè)特征中，單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，CA125、CEA、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、CA-199、ALB、淋巴結(jié)侵犯、結(jié)石、門靜脈侵犯、ALT、腹水與ICC患者術(shù)后的預(yù)后因素（均HR＞1且P＜0.05）（圖1A）。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，CA125、腹水、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、淋巴結(jié)侵犯、CEA、CA19-9是ICC患者的獨(dú)立預(yù)后因素（均P＜0.05）（圖1B）。

表1 患者基線表[n（%）]Table 1 Baseline characteristics of the patients [n (%)]

圖1 預(yù)后因素森林圖 A：單因素Cox回歸分析；B：多因素Cox回歸分析Figure 1 Forest plots of prognostic factors A: Univariate Cox regression analysis; B: Multivariate Cox regression analysis

2.2 基于CoxPH預(yù)后模型構(gòu)建

將821例患者按7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和測(cè)試集，用CA125、腹水、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、淋巴結(jié)侵犯、CEA、CA19-9構(gòu)建CoxPH模型。公式為：預(yù)后評(píng)分=0.45×肝內(nèi)膽管擴(kuò)張+0.31×淋巴結(jié)侵犯+0.82×腹水+0.29×CEA+0.27×CA19-9+0.61×CA125（權(quán)重值根據(jù)多因素Cox回歸結(jié)果得出）。依據(jù)訓(xùn)練集的預(yù)后評(píng)分中位值（0.89）將訓(xùn)練集與測(cè)試集分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，高風(fēng)險(xiǎn)組患者生存時(shí)間更短，死亡比例更高（圖2）。對(duì)訓(xùn)練集、測(cè)試集、總數(shù)據(jù)集的高低風(fēng)險(xiǎn)組分別進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，結(jié)果顯示，高風(fēng)險(xiǎn)組患者的1、3、5年生存預(yù)后均明顯差于低風(fēng)險(xiǎn)組患者（均P＜0.05）（圖3），提示高風(fēng)險(xiǎn)組患者行根治性切除后生存獲益低于低風(fēng)險(xiǎn)組患者。繪制列線圖見圖4。從數(shù)據(jù)集中隨機(jī)抽取1例患者（影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腹水、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張或淋巴結(jié)侵犯，CEA＜5 μg/L、CA19-9＜37 U/mL、CA125＜40 U/mL），結(jié)果顯示其總生存時(shí)間超過1、3、5年的概率分別為0.896、0.687、0.521。

圖3 Kaplan-Meier生存曲線圖（曲線下圖注表示術(shù)后相應(yīng)年份存活的患者例數(shù)） A：訓(xùn)練集；B：測(cè)試集；C：總數(shù)據(jù)集Figure 3 Kaplan-Meier survival curves (The notes under the curve indicates the number of patients surviving after the corresponding postoperative years) A: Training set; B: Test set; C: Overall dataset

圖4 基于6個(gè)臨床指標(biāo)的列線圖（依據(jù)臨床指標(biāo)計(jì)算的總分?jǐn)?shù)，對(duì)應(yīng)可得到患者1、3、5年的生存概率） 注：1）P＜0.05；2) P＜0.01；3) P＜0.001Figure 4 Nomogram based on the 6 clinical variables (based on the cumulative score calculated from clinical indicators,corresponding survival probabilities at 1,3,and 5 years can be obtained for patients) Note: 1) P＜0.05; 2) P＜0.01;3) P＜0.001

2.3 模型預(yù)測(cè)效能評(píng)估

受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線顯示，1、3、5年預(yù)測(cè)的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.711（敏感度0.656、特異度0.661）、0.721（敏感度0.788、特異度0.580）、0.782（敏感度0.774、特異度0.769）（圖5A）。以術(shù)后第1、3、5年數(shù)據(jù)為參考，繪制風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與參與模型構(gòu)建的單個(gè)指標(biāo)的ROC曲線，結(jié)果顯示，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的AUC大于各個(gè)指標(biāo)獨(dú)立預(yù)測(cè)的AUC，說明復(fù)合指標(biāo)預(yù)測(cè)效能要好于獨(dú)立指標(biāo)的預(yù)測(cè)效能（圖5B-E）。繪制列線圖的對(duì)應(yīng)校準(zhǔn)曲線，結(jié)果顯示預(yù)測(cè)效能良好（圖6）。DCA曲線（decision curve analysis）顯示風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分預(yù)測(cè)效果最佳（圖7A-C）。

圖5 ROC曲線 A：預(yù)后模型的ROC曲線；B-D：依次為術(shù)后1、3、5年預(yù)后模型ROC曲線與單個(gè)指標(biāo)的ROC曲線比較；E：時(shí)間依賴性ROC曲線Figure 5 ROC curves A: ROC curve of prognostic model; B-D: ROC curves of model comparing with ROC curves of individual variables at postoperative 1,3,and 5 years respectively; E: Time-dependent ROC curve

圖6 校準(zhǔn)曲線Figure 6 Calibration curve

圖7 DCA曲線Figure 7 DCA curves

3 討 論

根治性手術(shù)是早期ICC患者最重要的治療方法，但由于早期缺乏臨床癥狀，多數(shù)患者確診已是晚期，失去了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)[16]。由于其極強(qiáng)的侵襲性，ICC患者在接受根治性手術(shù)后，5年生存率仍然很低[17]。目前ICC研究者面臨的最大難題之一是對(duì)ICC患者的預(yù)后進(jìn)行早期預(yù)測(cè)以指導(dǎo)個(gè)體化的多學(xué)科診治。因此，迫切需要更精準(zhǔn)的預(yù)后標(biāo)志物對(duì)可能從治療中受益的患者實(shí)行早期預(yù)測(cè)，選擇合適的患者行根治性切除，提升總體術(shù)后生存率。

尋找早期、便捷的預(yù)后指標(biāo)，對(duì)協(xié)助制定最佳治療方案、改善患者預(yù)后有重要意義。在ICC中，CA19-9是最常用的血清腫瘤標(biāo)志物。然而，由于7%的個(gè)體為Lewis抗原陰性，沒有或低產(chǎn)生CA19-9，同時(shí)CA19-9在良性和其他胃腸道惡性腫瘤中也經(jīng)常升高，因此單獨(dú)使用CA19-9往往敏感度和特異度不能讓人滿意[18-19]。CA125被發(fā)現(xiàn)在膽管癌患者的膽汁及血清中升高，并可用于膽管癌的診斷和預(yù)后評(píng)估[20-21]。CEA最常見上升于大腸癌，在ICC中特異度和敏感度有限，因此僅作為輔助指標(biāo)[22]。鑒于單一腫瘤指標(biāo)在疾病診治中并非完全令人滿意，臨床上常用相關(guān)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的方法以協(xié)助診治。超聲檢查方便、時(shí)效、經(jīng)濟(jì)，是ICC一線的篩查手段，但其特異度差，易受多種因素影響，對(duì)ICC定性診斷尤為困難。螺旋CT掃描是目前被廣泛應(yīng)用于肝臟疾病診斷的影像學(xué)方法，具有掃描范圍廣和多期增強(qiáng)等特點(diǎn)，明顯提高了診斷的準(zhǔn)確性，CT和MRI聯(lián)合診斷能進(jìn)一步提高準(zhǔn)確率[23]。目前已有諸多針對(duì)影像學(xué)圖像構(gòu)建預(yù)后預(yù)測(cè)模型的研究，這類研究需要結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的算法加以訓(xùn)練，往往預(yù)測(cè)效能較為優(yōu)秀。但此類研究大都基于單一中心的，樣本量有限，且影像學(xué)圖像的批次效應(yīng)更加顯著，提取小樣本的影像組學(xué)特征可能導(dǎo)致模型過擬合，加重了預(yù)測(cè)效能的不穩(wěn)定性[12]。單獨(dú)的影像組學(xué)模型可能不一定比臨床模型有更好的預(yù)測(cè)性能，結(jié)合臨床指標(biāo)構(gòu)建模型，既利用了影像組學(xué)特征的客觀性，同時(shí)也利用了臨床數(shù)據(jù)的多維性，將獲得可靠的結(jié)果[24]。Zhang等[25]通過在CT圖像中提取的放射組學(xué)特征，構(gòu)建了用于預(yù)測(cè)ICC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的列線圖，包括形狀和大小特征以及紋理特征在內(nèi)的24個(gè)放射組學(xué)特征。列線圖表現(xiàn)優(yōu)異（訓(xùn)練集AUC為0.98，兩個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列為0.93和0.89），體現(xiàn)了影像組學(xué)強(qiáng)大的預(yù)測(cè)能力及挖掘潛力，但過多的變量在實(shí)際應(yīng)用中欠缺便捷性。影像組學(xué)構(gòu)建的模型往往具有較高的預(yù)測(cè)精度，但往往入組的都是單中心的影像數(shù)據(jù)，缺乏大宗數(shù)據(jù)支持[26-27]。同時(shí)影像數(shù)據(jù)存在中心之間的差異，如何減少甚至避免差異的出現(xiàn)是需要考慮的問題。除了更強(qiáng)大的算法出現(xiàn)，還可以將影像組學(xué)信息簡單化，這樣可以避免批次效應(yīng)出現(xiàn)，也保留了影像組學(xué)的核心信息。為了應(yīng)對(duì)這種情況，有學(xué)者將影像組學(xué)信息簡化為影像組學(xué)評(píng)分，再利用評(píng)分這一單一指標(biāo)與其他臨床指標(biāo)結(jié)合進(jìn)行預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建。例如Liang等[28]使用由9個(gè)影像組學(xué)特征組成的影像組評(píng)分和臨床分期構(gòu)建的列線圖可用于預(yù)測(cè)部分肝切除術(shù)后ICC的早期復(fù)發(fā)，取得良好的效果（訓(xùn)練集AUC為0.90，驗(yàn)證隊(duì)列為0.86）。Chen等[29]通過年齡、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和術(shù)前影像腫瘤數(shù)組成的列線圖預(yù)測(cè)ICC微血管浸潤情況，模型效果良好（訓(xùn)練集C指數(shù)=0.7622；驗(yàn)證集C指數(shù)=0.7591），這體現(xiàn)了將影像學(xué)資料簡單化后聯(lián)合其他指標(biāo)可以起到不錯(cuò)的預(yù)測(cè)效果，同時(shí)兼顧了應(yīng)用的便捷性。

本課題組將影像組學(xué)特征進(jìn)行二分類化，減少了不同中心數(shù)據(jù)的批次效應(yīng)，同時(shí)讓預(yù)測(cè)模型更簡便、貼合實(shí)際。往往術(shù)前血清學(xué)與影像學(xué)的應(yīng)用更側(cè)重于診斷方面，對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)很少有研究報(bào)道。將術(shù)前影像學(xué)與血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)ICC患者預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性將會(huì)進(jìn)一步提高。

本研究利用ICC患者術(shù)前影像學(xué)資料和血清學(xué)檢測(cè)資料提供了一個(gè)方便的工具，不僅可以預(yù)測(cè)患者接受根治性切除后的生存收益，篩選適合手術(shù)的患者，還可以在術(shù)前協(xié)助臨床醫(yī)生做出最佳的臨床決策來改善患者預(yù)后。盡管許多研究側(cè)重于ICC患者生存的預(yù)測(cè)，但很少有研究利用術(shù)前資料來對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后分層，因此對(duì)手術(shù)對(duì)象的選擇及后續(xù)治療的協(xié)助往往有限。而AJCC分期系統(tǒng)中的預(yù)測(cè)因素往往只能在患者接受手術(shù)后才能準(zhǔn)確評(píng)估[13]。

為了實(shí)現(xiàn)術(shù)前ICC患者預(yù)后的精準(zhǔn)評(píng)估，將影響臨床決策的預(yù)測(cè)關(guān)口前移，篩選根治性切除術(shù)生存顯著獲益的患者，本研究納入總計(jì)18項(xiàng)術(shù)前影像學(xué)與血清學(xué)指標(biāo)，通過篩選后最終保留六項(xiàng)指標(biāo)：CA125、腹水、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、淋巴結(jié)侵犯、CEA、CA19-9。將以上指標(biāo)納入模型的構(gòu)建，將患者分層為預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)組與預(yù)后低風(fēng)險(xiǎn)組，并比較兩組的生存情況，發(fā)現(xiàn)預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)組患者的生存情況更差。本組研究的結(jié)論對(duì)臨床ICC患者的診治有一定的指導(dǎo)意義，為適宜手術(shù)患者的篩選提供了依據(jù)。由于高風(fēng)險(xiǎn)的ICC患者術(shù)后長期存活率低，故在處理此類患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎選擇手術(shù)時(shí)機(jī)，優(yōu)先選擇低風(fēng)險(xiǎn)患者手術(shù)，高風(fēng)險(xiǎn)患者必要時(shí)輔以輔助治療或新輔助治療等。輔助化療的獲益人群選擇始終是討論的焦點(diǎn)，僅依靠術(shù)前影像學(xué)指標(biāo)與血清學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)定可能失之偏頗，結(jié)合術(shù)中情況及術(shù)后病理進(jìn)行評(píng)判更有說服力。化療仍然是ICC的標(biāo)準(zhǔn)一線輔助治療方法，通過個(gè)體化臨床特征，篩選輔助化療獲益群體十分重要。本團(tuán)隊(duì)此前的研究[30]證實(shí)了根治性切除術(shù)后輔助化療組的生存率顯著好于未行輔助化療者，同時(shí)也針對(duì)輔助化療的獲益人群篩選進(jìn)行了探索，通過納入臨床病理特征等術(shù)后指標(biāo)結(jié)合術(shù)前與術(shù)中指標(biāo)，對(duì)輔助化療獲益人群進(jìn)行了準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。通過術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后指標(biāo)聯(lián)合篩選術(shù)后輔助化療可能獲益的患者是有必要的，可以顯著改善患者生存。術(shù)前指標(biāo)雖然能對(duì)術(shù)后生存預(yù)測(cè)進(jìn)行良好的預(yù)測(cè)，但輔助化療的獲益可能并不準(zhǔn)確，還需要結(jié)合術(shù)中及術(shù)后病理指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步?jīng)Q策指導(dǎo)。本研究通過僅納入術(shù)前指標(biāo)的方式，將預(yù)測(cè)患者預(yù)后的窗口前移，最大程度保證了其對(duì)臨床決策指導(dǎo)的實(shí)效性。本研究亦存在諸多不足，其一，預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)患者究竟是否行新輔助或輔助治療后效果更好，其中化療抑或聯(lián)合治療對(duì)預(yù)后改善更佳，仍需更進(jìn)一步前瞻性研究以佐證；其次，本文雖為大宗多中心臨床研究，但并未設(shè)立外部驗(yàn)證集，鑒于網(wǎng)絡(luò)臨床資源影像學(xué)資料往往缺失，同時(shí)人種差異不可忽視，本團(tuán)隊(duì)正持續(xù)收集相關(guān)資料，以求在時(shí)間維度上設(shè)立驗(yàn)證集對(duì)模型進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究通過較大宗的病例回顧性研究，對(duì)術(shù)前影像學(xué)檢查聯(lián)合術(shù)前血清學(xué)檢查對(duì)ICC患者根治性切除術(shù)預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)行了較為充分和詳細(xì)的分析，結(jié)果提示由CA125、腹水、肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、淋巴結(jié)侵犯、CEA、CA19-9組成的預(yù)后模型能較好地對(duì)患者進(jìn)行高低風(fēng)險(xiǎn)分層并預(yù)測(cè)預(yù)后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳家璐負(fù)責(zé)文獻(xiàn)選題和文章思路設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)資料收集、解讀與分析，以及文章初稿撰寫和后續(xù)修改；于小鵬、唐玥負(fù)責(zé)文獻(xiàn)內(nèi)容審閱和修改；陳晨、邱應(yīng)和、吳泓、宋天強(qiáng)、何宇、毛先海、翟文龍、程張軍、李敬東、梁宵、孫傳東、馬凱、林瑞新、湯地、耿智敏負(fù)責(zé)前期多中心數(shù)據(jù)收集與整理；湯朝暉負(fù)責(zé)文獻(xiàn)總體選題和設(shè)計(jì)、文章思路、文獻(xiàn)稿件最終審閱定稿，解答學(xué)術(shù)問題，并最終同意論文發(fā)表；全志偉負(fù)責(zé)把控文獻(xiàn)中關(guān)鍵性理論要點(diǎn)及稿件最終審閱定稿。