口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療慢性心力衰竭有效性和安全性的Meta 分析

陶詩怡，湯獻(xiàn)文，張?zhí)m鑫，于林童，張 瑾，楊德爽，李玲玲，黃 力，吳佳蕓

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院（龍崗），廣東 深圳 518000；3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院，北京 100053；4.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031；5.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是以心臟泵血功能降低為特征的復(fù)雜臨床綜合征，是各種心血管疾病的終末期階段和主要死亡原因［1］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國心衰患者約890 萬［2］，病死率達(dá)4.1%［2］，5年生存率與惡性腫瘤相當(dāng)［3］。沙庫巴曲纈沙坦是首個(gè)血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制（ARNi），可同時(shí)抑制腦啡肽酶和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS），具有利尿、擴(kuò)血管和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用，臨 床 廣 泛 用 于 治 療CHF［2，4］。隨 著 現(xiàn) 代 醫(yī) 學(xué) 治療手段不斷進(jìn)步，心衰患者住院病死率已顯著下降，但再住院率仍呈上升趨勢(shì)［1］。如何降低心衰患者的再住院率及病死率，進(jìn)一步提高生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，仍是研究的難點(diǎn)和重點(diǎn)問題。

中藥在改善心衰患者臨床癥狀和提高生活質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)［5］。隨著中醫(yī)藥防治心衰臨床指南的制定和完善，治療策略更為規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化［6］。多項(xiàng)研究表明，口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 能有效改善患者的臨床癥狀及心功能［6］，然而目前尚缺乏對(duì)此類研究的綜合分析和報(bào)告。故本研究擬采用Meta 分析方法，匯總分析口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究，以期為中西醫(yī)結(jié)合臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 篩選口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 的RCT 的中文和英文文獻(xiàn)。研究對(duì)象符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［7］CHF 診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 干預(yù)措施 兩組患者均給予CHF 常規(guī)基礎(chǔ)治療。在常規(guī)基礎(chǔ)治療上，對(duì)照組予沙庫巴曲纈沙坦或安慰劑，治療組予口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) （1）總有效率。參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［8］總有效率計(jì)算方法：總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%；（2）6 min 步 行 距 離（6MWD）；（3）左 室 射 血 分 數(shù)（LVEF）；（4）每搏輸出量（SV）；（5）左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）；（6）N-末端腦利鈉肽前體（NTproBNP），并記錄藥物不良反應(yīng)。

1.1.4 樣本量與隨訪 本研究對(duì)納入研究的樣本量和隨訪時(shí)間均無限制。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究重復(fù)或闡述不清或信息不全或數(shù)據(jù)有誤；（2）研究對(duì)象合并嚴(yán)重心肺功能異常、肝腎功能障礙、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤或精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病等可能影響試驗(yàn)結(jié)果者；（3）處于懷孕或哺乳期；（4）過敏體質(zhì)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

檢索國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（Chinese Biomedical Miterature Database，CBM）、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase，并通過手動(dòng)篩選補(bǔ)漏文獻(xiàn)。設(shè)置中英文檢索詞：中成藥、中醫(yī)、中藥、沙庫巴曲纈沙坦、諾欣妥、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑、心衰、心功能不全、sacubitril/valsartan、heart failure、angiotensin receptor-neprilysin inhibitor、ARNi、randomized controlled trial、RCT、clinical trial、Chinese medicine、TCM 等。檢索年限為建庫至2022 年12 月31 日。

1.4 資料提取

匯總文獻(xiàn)并剔重，根據(jù)題目和摘要進(jìn)行初篩后，進(jìn)一步瀏覽全文進(jìn)行復(fù)篩，最后得到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。依據(jù)預(yù)先設(shè)定的數(shù)據(jù)摘錄表，提取文獻(xiàn)信息，包括文獻(xiàn)作者和年份、受試者性別比例和年齡、樣本量、研究設(shè)計(jì)相關(guān)信息、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、基線可比性、藥物不良反應(yīng)等條目。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane 5.1.0 手冊(cè)從隨機(jī)化分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇性報(bào)告結(jié)局及其他偏倚方面評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)［9］。資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)過程由2 位研究者獨(dú)立完成后交叉核對(duì)，如遇分歧則協(xié)商解決或與第三方商定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行分析。連續(xù)性變量和二分類變量分別采用均數(shù)差（MD）和相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，計(jì)算95%可信區(qū)間（CI）。根據(jù)異質(zhì)性高低選擇相應(yīng)效應(yīng)模型：異質(zhì)性較低時(shí)，即P＞0.10，I2＜50%，選用固定效應(yīng)模型分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過敏感性分析、亞組分析等方法明確異質(zhì)性來源。繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

如圖1，初步檢索得到文獻(xiàn)2 036 篇，剔重后得到文獻(xiàn)835 篇，瀏覽題目和摘要進(jìn)行初篩，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)794 篇，進(jìn)而閱讀剩余41 篇文獻(xiàn)全文進(jìn)行復(fù)篩，最終得到13 篇文獻(xiàn)［10-22］。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig 1 Literature screening process

2.2 研究基本特征

最 終 納 入13 項(xiàng)RCTs［10-22］，共 有 患 者1 301 名，治療組和對(duì)照組分別652 例、649 例，男性患者：女性患者=1.58∶1，療程4 周～24 周，均為“隨機(jī)”分組，納入研究治療組與對(duì)照組基線資料均可比，見表1。10 項(xiàng)RCTs 報(bào)告了治療后總有效率［11-13，15-18，20-22］，4項(xiàng)報(bào)告了6MWD［10，11，13，16］，9項(xiàng)報(bào)告了LVEF［10，11，13-16，19，20，22］，2 項(xiàng)報(bào)告了SV［11，20］，6 項(xiàng)報(bào)告了LVEDD［10，11，14，17，19，22］，9項(xiàng) 報(bào) 告 了NT-proBNP［11-15，17，18，20，21］，5 項(xiàng) 報(bào) 告 了 有 無不良反應(yīng)［11-13，18，21］。

表1 納入研究的基本特征Tab 1 Basic features included in the study

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

對(duì)13 項(xiàng)RCTs 偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，如圖2。5 項(xiàng)RCTs 為 隨 機(jī) 數(shù) 字 表 法［11，12，14，17，21］，其 余RCTs 均 未明確隨機(jī)方法；所有RCTs 均未提及分配隱藏；江軍［20］提及盲法但未明確具體方法，余下RCTs 均未提及盲法和結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法；楊文斌［12］治療組和對(duì)照組心功能指標(biāo)對(duì)比數(shù)據(jù)缺失，余下RCTs 均無數(shù)據(jù)缺失；通過對(duì)比文獻(xiàn)中方法學(xué)部分與結(jié)果部分相關(guān)描述進(jìn)行選擇性報(bào)告的判斷，所有RCTs 期望結(jié)局指標(biāo)均報(bào)告；所有RCTs 均未提及預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)和其他偏倚可能。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig 2 Bias risk assessment of included studies

2.4 Meta 分析

2.4.1 總有效率

10 項(xiàng)RCTs 報(bào) 告了治療后 總 有效率［11-13，15-18，20-22］，治療組512 例，對(duì)照組507 例，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)后提示研究間異質(zhì)性較?。≒=0.76，I2=0%）。固定效應(yīng)模型分析顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.23，95%CI（1.16，1.30），P＜0.001］，如圖3。表明與單純沙庫巴曲纈沙坦治療相比，口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療可進(jìn)一步提高CHF 患者治療后總有效率。

圖3 兩組治療后總有效率森林圖Fig 3 Forest map of total effective rate after treatment in the two groups

2.4.2 6MWD

4 項(xiàng)RCTs 報(bào) 告 了6MWD［10，11，13，16］，治 療 組170例，對(duì)照組173 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示高度異質(zhì)性（P=0.03，I2=68%）。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示兩組差異具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD=53.04，95%CI（33.43，72.64），P＜0.001］，如圖4A。

圖4 兩組治療后6MWD 森林圖Fig 4 Forest map of 6MWD in the two groups after treatment

敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除研究劉娟2020［10］后再次進(jìn)行分析，各研究間異質(zhì)性明顯降低（P=0.59，I2=0%）。采用固定效應(yīng)模型，提示治療組療效更優(yōu)［MD=43.48，95%CI（30.11，56.85），P＜0.001］，如圖4B，表明口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療比單純沙庫巴曲纈沙坦治療提高CHF 患者6MWD 的程度更加顯著。

2.4.3 超聲心動(dòng)圖

2.4.3.1 LVEF 9項(xiàng)RCTs報(bào)告了LVEF［10，11，13-16，19，20，22］，治療組472 例，對(duì)照組473 例，研究間異質(zhì)性較大（P＜0.001，I2=77%）。隨機(jī)效應(yīng)模型分析提示兩組差異 具 有 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義［MD=6.67，95%CI（5.15，8.19），P＜0.001］，如圖5。提示口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療比單純沙庫巴曲纈沙坦治療對(duì)改善CHF 患者射血分?jǐn)?shù)的療效更明顯。敏感性分析前后異質(zhì)性無明顯變化，表明此結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定可靠。根據(jù)中成藥種類、療程和沙庫巴曲纈沙坦劑量等因素進(jìn)行亞組分析，研究間異質(zhì)性均未見明顯降低。

圖5 兩組治療后LVEF 森林圖Fig 5 LVEF forest map of the two groups after treatment

2.4.3.2 SV 2 項(xiàng)RCTs 報(bào)告了SV［11，20］，治療組96例，對(duì)照組95 例，研究間異質(zhì)性較低（P=0.34，I2=0%）。固定效應(yīng)模型分析提示治療組療效更優(yōu)且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=7.56，95%CI（3.94，11.18），P＜0.001］，如圖6。表明口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療比單純單純沙庫巴曲纈沙坦治療對(duì)慢性CHF 患者SV 的改善程度更加明顯。

圖6 兩組治療后SV 森林圖Fig 6 SV forest map of the two groups after treatment

2.4.3.3 LVEDD 6項(xiàng)RCTs報(bào)告了LVEDD［10，11，14，17，19，22］，治療組332 例，對(duì)照組333 例，研究間存在高度異質(zhì)性（P=0.03，I2=61%）。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-3.68，95%CI（-4.57，-2.78），P＜0.001］。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除研究楊陽2019［14］后各研究間異質(zhì)性較?。≒=0.24，I2=27%），采用固定效應(yīng)模型，提示治療組療效更佳［MD=-3.17，95%CI（-3.64，-2.71），P＜0.001］，如圖7A，表明口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療比單純沙庫巴曲纈沙坦治療對(duì)CHF 左心室舒張末期內(nèi)徑的改善程度更加顯著。

圖7 兩組治療后LVEDD 森林圖Fig 7 LVEDD forest map of the two groups after treatment

亞組分析：（1）以中成藥種類分組：芪藶強(qiáng)心膠囊組包含4 項(xiàng)研究［10，11，14，17］，各研究間異質(zhì)性較高（P=0.05，I2=63%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦在改善CHF 患者左心室舒張末期內(nèi)徑方面優(yōu)于單純西藥治療［MD= - 3.92，95%CI（- 5.10，- 2.74），P＜0.001］；其余兩組為芪參益氣滴丸組、燈盞生脈膠囊組各包含1 項(xiàng)研究，異質(zhì)性分析不適用，如圖7B；（2）以沙庫巴曲纈沙坦劑量分組：分為50、100 和200 mg/d 共3 組，其 中200 mg/d 組 包 含4 項(xiàng) 研究［10，11，17，23］，具 有 低 度 異 質(zhì) 性（P=0.35，I2=8%）且治療組療效更優(yōu)［MD=-3.39，95%CI（-3.98，-2.81），P＜0.001］；100 mg/d、50 mg/d 組各僅含1項(xiàng)研究，異質(zhì)性分析不適用，如圖7C。（3）以療程分組：以4 周和12 周為界分為3 個(gè)亞組，療程4 周～12周共包含4 項(xiàng)研 究［10，11，17，19，22］，異 質(zhì)性較低（P=0.40，I2=0%）且治療組療效優(yōu)于對(duì)照組［MD=-3.08，95%C（I-3.56，-2.61），P＜0.001］，如圖7D。

2.4.4 NT-proBNP

9 項(xiàng)RCTs 報(bào) 告 了NT-proBNP［11-15，17，18，20，21］，治療組434 例，對(duì)照組427 例，具有高度異質(zhì)性（P＜0.001，I2=99%）。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示治療組療效 更 佳［MD= - 434.08，95%CI（- 518.95，-349.22），P＜0.001］，如圖8，表明與沙庫巴曲纈沙坦治療相比，口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療對(duì)CHF 患者NT-proBNP 的降低幅度更大。敏感性分析前后異質(zhì)性無明顯變化。根據(jù)中成藥種類、療程和沙庫巴曲纈沙坦劑量等因素進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性均未見明顯降低。

圖8 兩組治療后NT-proBNP 森林圖Fig 8 NT-proBNP forest map after treatment in two groups

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

5 項(xiàng)RCTs 報(bào) 告 了 有 無 不 良 反 應(yīng)［11-13，18，21］，治 療組232 例，對(duì) 照 組227 例。其 中3 項(xiàng)RCTs［12，18，21］發(fā)生了不良反應(yīng)，共21 例，治療組9 例（3.88%），包括2例惡心、嘔吐，2 例心悸，2 例低血壓或心動(dòng)過緩，2 例輕度轉(zhuǎn)氨酶升高，1 例血鉀升高；對(duì)照組12 例（5.29%），包括8 例惡心、嘔吐，3 例血管性水腫，1 例心悸。所有不良反應(yīng)均耐受，未予特殊處理。固定效應(yīng)模型分析提示兩組安全性差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義［RR=0.73，95%CI（0.32，1.65），P=0.45］，見圖9。

圖9 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率森林圖Fig 9 Forest map of incidence of adverse reactions in two groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

各結(jié)局指標(biāo)中含RCT 均不足10 項(xiàng)，檢驗(yàn)效能不足，不繪制漏斗圖。

3 討論

CHF 住院率和死亡率多年居高不下［6］。其主要病理機(jī)制為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能失常，致使心肌細(xì)胞肥大、纖維化，心肌重構(gòu)能力減弱，最終導(dǎo)致心肌功能和結(jié)構(gòu)異常［1，7］。沙庫巴曲纈沙坦是新型ARNi 類藥物，生物利用度高，可有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌 機(jī) 制 過 度 激 活［2，4］。但 因CHF 發(fā) 病 機(jī) 制 復(fù) 雜，單一從神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)進(jìn)行干預(yù)效果有限，故探索新的協(xié)同治療方法是重要的研究方向。中醫(yī)學(xué)無CHF 病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于“心悸”、“水腫”、“痰飲”、“喘證”等范疇，基本病機(jī)為陽微陰弦，治療以益氣溫陽、活血化瘀、利水消腫為法。近年來，中藥治療CHF 的有效性和安全性逐步被證實(shí)。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CHF 病因病機(jī)及治法的認(rèn)識(shí)和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)不完全相同，但大量研究證實(shí)，中西醫(yī)藥物協(xié)同治療CHF 可獲得良好療效［23，24］。

本 研 究 按 照Cochrane 5.1.0 手 冊(cè)［9］和PRISMA聲明［25］完成Meta 分析。本次共匯總分析了13 項(xiàng)研究，從總有效率、6MWD、LVEF、SV、LVEDD、NTproBNP 及不良反應(yīng)對(duì)口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 的RCTs 進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共涉及芪藶強(qiáng)心膠囊、芪參益氣滴丸、燈盞生脈膠囊3 種中成藥。結(jié) 果 顯 示，6MWD、LVEF、NT-proBNP 的RCTs 異質(zhì)性較高，敏感性分析前后異質(zhì)性無明顯變化，提示結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定可靠；對(duì)于LVEDD，分別根據(jù)療程和沙庫巴曲纈沙坦劑量分組后，各組異質(zhì)性均較低，推測(cè)療程和劑量可能是影響研究異質(zhì)性的因素；總有效率和SV 的RCTs 具有低度異質(zhì)性，且固定效應(yīng)模型結(jié)果均表明治療組療效更優(yōu)。在不良反應(yīng)方面，口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療與單純沙庫巴曲纈沙坦治療相比，兩組安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢姡诜谐伤幝?lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 能明顯提高總有效率、6MWD、LVEF、SV，降低LVEDD、NT-proBNP，且無明顯不良反應(yīng)。

研究的局限性：（1）61.54%（8/13）RCTs 隨機(jī)方法不明，所有RCTs 分配隱藏及盲法不明，一定程度上影響檢驗(yàn)信度；（2）本研究初步探索了口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 的有效性和安全性，未來可進(jìn)一步明確其對(duì)不同類型心衰患者的臨床效果；（3）納入RCTs 療程介于4 周和24 周，缺乏長期隨訪結(jié)果，CHF 患者接受口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療的遠(yuǎn)期結(jié)局有待明確；（4）大部分原始研究未明確研究對(duì)象中醫(yī)證型，缺乏中醫(yī)證候療效指標(biāo)，尚不足對(duì)中醫(yī)臨床辯證論治提供確切指導(dǎo)。

綜上，口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療對(duì)CHF 患者有較好的有效性和安全性。未來應(yīng)進(jìn)一步開展更多設(shè)計(jì)思路嚴(yán)謹(jǐn)、報(bào)告形式規(guī)范的研究，從多個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)、長期隨訪結(jié)果等方面評(píng)價(jià)藥物臨床干預(yù)效果，降低研究偏倚，為口服中成藥聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療CHF 提供高質(zhì)量循證證據(jù)。

作者貢獻(xiàn)度說明：

陶詩怡：構(gòu)思設(shè)計(jì)、采集數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析及撰稿；張?zhí)m鑫、于林童：核實(shí)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析；張瑾、楊德爽、李玲玲：行文建議、文稿修訂；湯獻(xiàn)文、黃力、吳佳蕓：整體統(tǒng)籌、質(zhì)量把關(guān)。

所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。