達格列凈對初診2型糖尿病患者腸道菌群、胰島素抵抗和胰島β細胞功能的影響

劉麗琴，陳桃生

福建省汀州醫(yī)院藥劑科，福建長汀 366300

糖尿病作為終身的慢性內(nèi)分泌代謝性疾病，據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南》最新流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)，我國糖尿病患病率升高了11.2%，而90%以上都為2 型糖尿病[1]。糖尿病患者患病后因機體長時間保持高血糖水平，會增加蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等代謝異常風險，隨病情進展侵損臟器、血管而誘發(fā)并發(fā)癥，影響患者機體健康及預后[2]。研究指出，環(huán)境因素以及遺傳因素等共同作用下是導致胰島素抵抗、胰島β 細胞功能缺陷的主要原因，而胰島素抵抗以及胰島β 細胞功能缺陷是引起2 型糖尿病的主要病理原因，改善胰島素抵抗和胰島β 細胞功能有助于提高治療效果[3]。2 型糖尿病發(fā)病與腸道菌群的關(guān)系越來越受到臨床研究者高度重視，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在2 型糖尿病發(fā)生及發(fā)展過程中起到了重要作用，腸道菌群失調(diào)可以通過增加胰島素抵抗而影響糖代謝。因此，對于2 型糖尿病患者而言，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)具有重要臨床價值[4]。研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈能夠?qū)π∈竽c道菌群進行調(diào)節(jié)，并可改善血糖代謝[5]?；诖?，本研究選便利選取2021 年6 月—2022 年5 月在福建省汀州醫(yī)院接受治療的56 例初診2 型糖尿病患者為研究對象，分析了達格列凈對初診2 型糖尿病患者腸道菌群、胰島素抵抗和胰島β 細胞功能的影響，并與二甲雙胍進行了對照分析?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

便利選取在本院接受治療的56 例初診2 型糖尿病患者為研究對象，以患者就診順序進行編號，根據(jù)隨機數(shù)表法分為對照組和研究組，每組28 例。兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求，并與患者及家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料對比

1.2 納入與排除標準

納入標準：符合臨床診斷標準；年齡18～75 歲患者；均為初診2 型糖尿病患者；患者及家屬對本研究知情。

排除標準：乙醇濫用患者；入組前個月3 內(nèi)存在黃連素、培菲康等腸道菌群調(diào)控藥物或者使用抗生素類藥物患者；存在嚴重肝腎功能障礙或者心腦血管疾病患者；合并嚴重語言功能障礙或者認知功能障礙患者；對本研究用藥存在過敏反應患者；存在酮中毒等嚴重糖尿病并發(fā)癥患者；伴有嚴重感染性疾病或者惡性腫瘤患者。

1.3 方法

所有患者入院后均接受運動干預、飲食干預及胰島素強化治療，在血糖控制達標1 周之后停用胰島素。對照組給予二甲雙胍片（國藥準字H20023370）治療，0.5 g/次，3 次/d。研究組給予達格列凈（國藥準字H20170117）治療，10 mg/次，1 次/d。兩組患者均連續(xù)治療3 個月。

1.4 觀察指標

比較兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量、血糖、血脂及胰島素功能，并比較不良反應發(fā)生率。①腸道菌屬豐度。于治療前及治療后收集患者新鮮糞便2.0 g，放置于無菌EP 管中待用；通過光岡法檢測患者糞便標本當中腸道菌群數(shù)量，包括酵母菌、腸球菌、腸桿菌、乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌，其中酵母菌、腸球菌和腸桿菌屬于需氧菌群，在37℃溫箱中進行培養(yǎng)，時間為24 h；乳桿菌、擬桿菌和雙歧桿菌屬于厭氧菌群，在厭氧箱中進行培養(yǎng)，時間為48 h；觀察菌落的生長形態(tài)并記錄菌群數(shù)量，計量單位為log N/濕便重量（g）；培養(yǎng)基均購自青島海博生物技術(shù)有限公司。②胰島素功能及血糖血脂檢測。采集患者空腹靜脈血5 mL，靜置30 min 后進行離心處理，離心速度為3 500 r/min，時間為10 min，在離心完成后提取上層血清，放置于-20℃冷凍箱內(nèi)保存待檢；通過德國西門子公司生產(chǎn)的Atellica CH930 全自動生化分析儀測定患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白、高密度脂蛋白膽固醇（high density lpoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、三酰甘油、總膽固醇及空腹胰島素水平，并計算胰島素β細胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment- β,HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index, HOMA-IR）。③不良反應。記錄患者治療過程當中不良反應的發(fā)生情況，包括乏力、頭痛、頭暈以及惡心嘔吐等。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（n）和率表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較

治療前，兩組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌、乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)量均明顯低于治療前，乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量均明顯高于治療前，且研究組的上述指標均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較［(±s)，log N/濕便］

表2 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較［(±s)，log N/濕便］

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2.2 兩組患者治療前后血糖及血脂指標比較

治療后，兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、LDL-C、三酰甘油、總膽固醇均低于治療前，HDL-C 高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但治療前后的組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖及血脂指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血糖及血脂指標比較(±s)

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2.3 兩組患者治療前后胰島素功能比較

治療后，兩組患者HOMA-β 高于治療前，HOMA-IR 低于治療前，且研究組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后胰島功能比較(±s)

表4 兩組患者治療前后胰島功能比較(±s)

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2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

3 討論

達格列凈是一種高效、可逆和選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑，在世界范圍內(nèi)用于治療2 型糖尿病。在歐盟，當單獨的飲食和運動不能提供足夠的血糖控制時，1 次/d 口服達格列凈被批準用作2 型糖尿病的單一療法（用于二甲雙胍不耐受的患者）和附加聯(lián)合療法（與其他降糖藥，包括胰島素等）。達格列凈通過抑制位于近曲小管的高容量葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2，減少葡萄糖在腎臟中的重吸收，并促進其在尿液中的排泄，從而降低葡萄糖水平。

3.1 達格列凈對初診2 型糖尿病患者腸道菌群的影響

臨床相關(guān)研究指出，2 型糖尿病患者腸道微生物組成變化可能會對降糖藥物的療效及代謝造成一定影響，腸道微生物組成不同患者對降糖藥物血糖反應性并不一致[6-7]。達格列凈為臨床新型藥物，是可逆和選擇性的鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑，在降低血糖水平的同時，還降低了低血糖發(fā)生風險[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)量均明顯低于治療前，乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量均明顯高于治療前（P＜0.05），說明二甲雙胍與達格列凈均可有效對初診2型糖尿病患者腸道菌群進行調(diào)節(jié)，能夠提升有益菌群數(shù)量；同時，研究組患者酵母菌、腸球菌、腸桿菌數(shù)量明顯低于對照組，乳桿菌、擬桿菌以及雙歧桿菌數(shù)量明顯高于對照組（P＜0.05），說明達格列凈可進一步改善初診2 型糖尿病患者腸道菌群數(shù)量，其調(diào)控效果優(yōu)于二甲雙胍。不過目前對于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑對腸道菌群影響研究較少，大多數(shù)研究為動物試驗，如Lee DM 等[9]的研究顯示，達格列凈可明顯改善糖尿病模型大鼠的腸道菌群組，雙歧桿菌等益生菌含量增加，而有害菌含量降低。

3.2 達格列凈對初診2 型糖尿病患者胰島素抵抗和胰島β 細胞功能的影響

胰島素抵抗在臨床上被定義為已知量的外源性或內(nèi)源性胰島素無法像健康人群增加個體的葡萄糖攝取和利用，此時機體會代償性增加胰島素分泌，從而出現(xiàn)高胰島素血癥，進而維持血糖水平穩(wěn)定性[10]。有研究指出，胰島素抵抗可能由胰島素信號傳導缺陷、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白缺陷或脂毒性引起；胰島β 細胞功能障礙被認為是由胰島淀粉樣蛋白沉積、氧化應激、過量脂肪酸或缺乏腸促胰島素作用引起的[11-12]。臨床上，胰島素抵抗往往會貫穿疾病整個發(fā)展過程，HOMA-IR、HOMA-β 反映了糖尿病患者的胰島素功能，其中HOMA-β 降低說明患者體細胞對胰島素受體敏感性的降低[13-14]。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者HOMA-β 高于治療前，HOMA-IR 低于治療前（P＜0.05），說明二甲雙胍與達格列凈均可提高患者周圍組織對胰島素敏感性，而研究組HOMA-β 以及HOMA-IR 指標情況優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明達格列凈可進一步改善患者胰島素功能。達格列凈可促進葡糖激酶合成及降血糖素分泌，進而改善胰島β 細胞功能；同時，達格列凈還可以抑制糖毒性所誘導的氧化應激反應，從而起到保護殘存胰島β 細胞的再生功能作用[15-16]。本研究中，兩組患者治療后血糖及血脂水平均得到改善（P＜0.05），說明二甲雙胍與達格列凈均可改善患者血糖及血脂代謝。

綜上所述，達格列凈對初診2 型糖尿病患者腸道菌群、胰島素抵抗和胰島β 細胞功能有顯著影響，可調(diào)節(jié)菌群失衡及提升有益菌群數(shù)量，并可改善其胰島素抵抗、胰島β 細胞功能及糖脂代謝。但本研究亦存在一定不足，如樣本量偏少、單中心研究等，隨后可擴大樣本量，開展多中心及前瞻性研究，進一步驗證達格列凈的療效。