基于腸道菌群探討中醫(yī)藥治療慢性腎衰竭的研究進(jìn)展

吳正飛，謝麗萍，黃盼黎，莫姿姿，張櫻芳

〔摘要〕 腸道菌群與慢性腎衰竭（chronic renal failure， CRF）之間存在雙向調(diào)節(jié)：一方面，腸源性尿毒癥毒素（gut-derived uremic toxin， GDUT）直接影響CRF的進(jìn)展；另一方面，CRF患者的腸道微生態(tài)紊亂，大量GDUT產(chǎn)出。腸道菌群是循環(huán)發(fā)生的始動因子，腸道微生態(tài)紊亂使腸毒素累積，進(jìn)而引起腸道屏障的破壞，大量腸毒素入血，引發(fā)一系列與腎臟相關(guān)的炎癥、氧化、促纖維化機(jī)制反應(yīng)，導(dǎo)致CRF進(jìn)展。基于中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，通過綜述硫酸吲哚酚、硫酸對甲酚和氧化三甲胺等主要GDUT影響CRF的作用機(jī)制，并探討中醫(yī)藥治療基于腸道菌群干預(yù)CRF進(jìn)展的研究現(xiàn)狀，為未來臨床疾病的治療提供參考。

〔關(guān)鍵詞〕 腸道菌群；慢性腎衰竭；腸源性尿毒癥毒素；中醫(yī)藥治療；研究進(jìn)展

〔中圖分類號〕R256.5? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674－070X.２０23.08.029

Research progress on Chinese medicine in treating chronic

renal failure based on intestinal flora

WU Zhengfei1， XIE Liping2*， HUANG Panli1， MO Zizi1， ZHANG Yingfang1

1. Graduate School， Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning， Guangxi 530001， China; 2. The First

Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine， Nanning， Guangxi 530002， China

〔Ａｂｓｔｒａｃｔ〕 There is a dual-direction regulation between intestinal flora and chronic renal failure （CRF）. On the one hand， gut-derived uremic toxin （GDUT） directly affect the progress of CRF. On the other hand， the intestinal microecology of CRF patients is in disorder， and a large number of GDUT are produced. Intestinal flora is the initial factor of this circulation. Intestinal microecological disorder causes the accumulation of enterotoxins， which in turn causes the destruction of the intestinal barrier. A large number of enterotoxins enter the blood， triggering a series of kidney-related reactions including inflammation， oxidation， and pro-fibrosis， leading to the progress of CRF. Based on the current research status of Chinese medicine and relevant literature， the action mechanism of main GDUT which affect CRF such as indoxyl sulfate， p-cresol sulfate and trimethylamine oxide was reviewed， and the research status of Chinese medicine in the intervention of CRF progress based on intestinal flora was discussed， so as to provide reference for the treatment of clinical diseases in the future.

〔Ｋｅｙｗｏｒｄｓ〕 intestinal flora; chronic renal failure; gut-derived uremic toxins; Chinese medicine treatment; research progress

慢性腎衰竭（chronic renal failure， CRF）的發(fā)病率長期居高不下，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國CRF的患病率為10.8%[1]。研究表明，腸道菌群與CRF之間存在雙向調(diào)節(jié)，腸道菌群的失調(diào)破壞了腸黏膜的完整性，增加了血清中腸源性尿毒癥毒素（gut-derived uremic toxin， GDUT）的含量，加快CRF的進(jìn)展，同時(shí)血液蓄積的尿毒素又加劇腸道屏障的瓦解，導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂，這是腸-腎軸理論的核心內(nèi)容[2-3]。此外，CRF的藥物治療、血液透析等也會損傷腸道屏障，影響腸道微生態(tài)穩(wěn)定[4]。血清尿毒癥毒素會催化一系列與腎臟相關(guān)的炎癥、氧化、促纖維化機(jī)制反應(yīng)，導(dǎo)致腎功能持續(xù)下降，引起CRF進(jìn)展。二者構(gòu)成一個(gè)循環(huán)，腸道是其中的重要一環(huán)，通過影響GDUT產(chǎn)生及代謝、修復(fù)腸道屏障、調(diào)節(jié)腸道菌群等腸道干預(yù)治療來延緩CRF的進(jìn)展具有重要意義。

1 CRF狀態(tài)下腸道微生態(tài)的變化

腸道菌群參與人體營養(yǎng)物質(zhì)的代謝并轉(zhuǎn)化為人體所需的氨基酸、維生素、脂肪酸等。由橋粒、黏著連接和緊密連接共同組成的腸上皮細(xì)胞層是最重要的屏障，緊密連接是腸上皮細(xì)胞（intestinal epithelium cell， IEC）之間最關(guān)鍵的連接方式。腸上皮杯狀細(xì)胞分泌黏蛋白，在上皮黏膜形成黏液保護(hù)層[5]。此外，其他防御機(jī)制還包括細(xì)胞免疫、抗菌肽和抗炎反應(yīng)。腸道菌群相互作用與影響，形成一種極其復(fù)雜又動態(tài)變化的細(xì)菌聯(lián)合體，對人類健康和疾病進(jìn)展有重要影響。

1.1? 腸道菌群失調(diào)

CRF患者腸道菌群的種類、結(jié)構(gòu)有著顯著的改變。通過對520份慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，

CKD）患者的糞便樣本中腸道菌群的特征分析[6]，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，有42個(gè)菌屬的豐度存在明顯差異，其中與脂多糖（lipopolysaccharides， LPS）、脲酶、吲哚、對甲酚和三甲胺形成酶相關(guān)的菌屬顯著富集，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid， SCFA）的菌屬豐度降低。吲哚、對甲酚和三甲胺是某些GDUT的前體物質(zhì)，與腎臟的炎癥、氧化、促纖維化機(jī)制密切相關(guān)[7]；LPS是一種內(nèi)毒素，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，增加腸道通透性；SCFA是結(jié)腸細(xì)胞的能量來源，可激活叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3受體信號通路，參與腎素分泌的調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞中白細(xì)胞介素-10（interleukin-10， IL-10）的增加，增強(qiáng)腸道免疫[8]。

1.2? 腸道黏膜破壞

隨著腎小球?yàn)V過率下降，尿素在血中蓄積，經(jīng)腸黏膜分泌進(jìn)入腸腔，由細(xì)菌脲酶水解為氨和氫氧化銨，并破壞腸上皮緊密連接蛋白（Claudin-1、Occludin和ZO-1）結(jié)構(gòu)[9]。尿素的水解產(chǎn)物使腸道的pH值升高，促使腸道菌群的再分布，導(dǎo)致代謝脲酶、吲哚和對甲酚的菌群增加；腸蠕動減弱，延長了結(jié)腸排空時(shí)間，毒素在腸腔積累，加劇了腸黏膜損傷[10]。芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor， AhR）信號是腸屏障的關(guān)鍵組成部分，AhR被不同配體激活，產(chǎn)生的結(jié)果呈雙極性，正常人體中，AhR配體活化IEC或腸道免疫細(xì)胞中的AhR，調(diào)節(jié)腸道黏膜免疫穩(wěn)態(tài)[11]。腸道菌群紊亂會影響AhR信號的正性調(diào)節(jié)[12]。硫酸吲哚酚通過上調(diào)干擾素調(diào)節(jié)因子1的表達(dá)，抑制動力相關(guān)蛋白1的表達(dá)，并抑制IEC的自噬，損傷腸道屏障[13]。此外，在使用利尿劑或是血液透析過程中，內(nèi)臟血液灌注不足引起腸血管缺血和腸壁水腫，會導(dǎo)致腸上皮屏障的損傷。

1.3? GDUT蓄積

GDUT是指由腸道微生物代謝合成的尿毒癥毒素，常見有硫酸吲哚酚（indoxyl sulfate， IS）、硫酸對甲酚（pcresyl sulfate， PCS）和氧化三甲胺（trimetlylamine oxide， TMAO），它們是影響腸道微生態(tài)的穩(wěn)定和CRF的進(jìn)展的關(guān)鍵物質(zhì)。

1.3.1? IS和PCS蓄積? IS和PCS分別由結(jié)腸菌群代謝的色氨酸和酪氨酸產(chǎn)生，常規(guī)透析治療難以清除。酪氨酸經(jīng)腸道菌群代謝后，通過氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為對羥基苯乙酸（p-hydroxyphenylacetic acid， PHA），PHA脫羧形成對甲酚，經(jīng)腸道黏膜和肝臟中的芳基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為PCS[14]。吲哚是IS的前體物質(zhì)，由色氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)生，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟進(jìn)行羥化、硫酸化過程轉(zhuǎn)化為IS[15]。

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system， RAS）的活化是腎纖維化的主要機(jī)制之一。IS和PCS刺激機(jī)體的氧化應(yīng)激并激活RAS和轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth factor， TGF）/Smad通路，上調(diào)腎素、血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， AngⅡ）、血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin II type 1 receptor， AT1R）的表達(dá)，增加TGF-β1水平，TGF-β1激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）通路誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-to-mesenchymal transition， EMT）[16]。腎小管細(xì)胞的EMT是腎纖維化的根本原因[17]。

NADPH氧化酶（NADPH oxidase， NOX）也參與了腎纖維化的過程。PCS提高人近端腎小管細(xì)胞HK-2及腎臟中NOX亞基的mRNA和蛋白表達(dá)水平，通過蛋白激酶C/磷脂酰肌醇3-激酶通路激活NOX，刺激活性氧（reactive oxygen species， ROS）的產(chǎn)生，誘導(dǎo)TGF-β1的生成，促進(jìn)腎纖維化[18]。此外，ROS進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，甚至誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，引發(fā)心血管疾病（cerebrovascular disease， CVD）[19]。

IS在HK-2細(xì)胞中通過NOX/ROS通路激活mTORC1，增加腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）、IL-6等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，并誘導(dǎo)EMT促使腎臟進(jìn)入纖維化過程[20]。IS激活HK-2細(xì)胞產(chǎn)生核因子-κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB），導(dǎo)致抗氧化氧合酶-1表達(dá)下降，核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid2-related factor 2， Nrf2）下調(diào)，加重腎小管的氧化應(yīng)激[21]。IS和吲哚類化合物作為芳香烴受體（aromatic hydrocarbon receptor， AHR）配體激活A(yù)HR信號，NF-κB、Nrf2相關(guān)信號通路也參與其中，促使腎小球、腎小管細(xì)胞進(jìn)行性損傷，導(dǎo)致腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化，從而加劇CRF[22-23]。

1.3.2? TMAO蓄積? TMAO的前體物質(zhì)來源于食物中的膽堿、左旋肉堿等，由腸道菌群代謝成三甲胺（trimethylamine， TMA），經(jīng)門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟，由肝內(nèi)的肝黃素單加氧酶氧化形成TMAO[24]。TMAO與CVD關(guān)系密切，TMAO通過激活NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3， NLRP3）炎癥小體和線粒體ROS的表達(dá)，介導(dǎo)全身血管炎癥反應(yīng)[25]。ZHANG等[26]在探究抑制腸源性TMAO的生成是否對小鼠CRF與CVD的疾病進(jìn)展產(chǎn)生影響的研究中，發(fā)現(xiàn)TMAO通過刺激NF-κB 蛋白，增加腎上皮細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，促進(jìn)CRF的進(jìn)展，而抑制TMAO的產(chǎn)生可以延緩CRF進(jìn)展，減少CVD的發(fā)生。CVD是引發(fā)CRF患者死亡的主要因素，而TMAO可作為CRF患者5年內(nèi)死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[27]。

2 中醫(yī)藥通過干預(yù)腸道菌群及其代謝物延緩CRF進(jìn)展

CRF在中醫(yī)學(xué)中無記載，但根據(jù)其癥狀，可歸屬為“水腫”“虛勞”“癃閉”等疾病范疇。其主要病位在脾、腎，基本病機(jī)為虛實(shí)夾雜、本虛標(biāo)實(shí)，本虛為脾腎虧虛，標(biāo)實(shí)以水濕、濕熱、瘀血、濁毒為主，常用健脾益腎、化瘀降濁之法[28]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，口服中藥有效成分的析出，依賴于胃腸道的轉(zhuǎn)化，腸道菌群的加入，能增強(qiáng)中藥藥效[29]。中藥灌腸利用腸黏膜的血流豐富、表面積大、半滲透性等特點(diǎn)，可增加血藥濃度，減少藥效流失，并能促進(jìn)腸道蠕動，增加尿毒癥毒素的排出[30]。

中藥通過腸道緩解CRF進(jìn)展的途徑有：恢復(fù)腸道環(huán)境，包括調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、修復(fù)腸道黏膜；減少尿毒癥毒素的生成或增加排出；減輕人體微炎癥反應(yīng)等[31-34]。

2.1? 中藥單體及其提取物

治“瘀”之法貫穿CRF治療的始終，三七有活血化瘀之效。研究發(fā)現(xiàn)，三七提取物及其活性成分對腸道菌群具有明顯的調(diào)控作用，尤其是增加益生菌的豐度[35]。黃志敏等[36-37]研究發(fā)現(xiàn)，三七注射液能通過恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)、減少GDUT的生成，減輕炎癥反應(yīng)，延緩CRF進(jìn)展。三七總皂苷（panax notoginseng saponins， PNS）是三七的主要活性成分，徐珂等[38]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PNS通過調(diào)控AngⅡ/AT1R信號通路，下調(diào)TGF-β1水平，減輕腎小管細(xì)胞的EMT。

CRF患者腸道功能紊亂，毒素累積，即中醫(yī)所言的“濁”，大黃可通腑泄?jié)?、活血化瘀，能有效減少毒素的積累。研究發(fā)現(xiàn)，大黃顆粒能重塑CRF大鼠腸道菌群構(gòu)成，增加結(jié)腸上皮Claudin-1和Occludin蛋白表達(dá)，修復(fù)腸道屏障，減少IS、LPS水平，改善CRF大鼠腎功能[39]。大黃灌腸能增加益生菌的數(shù)量、修復(fù)腸道屏障以及減少腸毒素水平，改善腎功能[40]。大黃灌腸可降低5/6腎切除CRF大鼠血清中TMAO和TMA水平，抑制炎癥因子的表達(dá)[24]。上述研究說明大黃可通過調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)、減輕微炎癥反應(yīng)、減少GDUT等多角度延緩CRF進(jìn)展。

此外，姜黃[41-42]、黃芪[43]、黃葵[44]等也能通過改善腸道菌群、抑制炎癥因子合成、減少相關(guān)腸毒素，來延緩CRF進(jìn)展。

2.2? 中藥復(fù)方

王宏等[45]給CRF大鼠喂食大黃-丹參制劑，發(fā)現(xiàn)其能提高小鼠腸組織中Occludin、ZO-1的mRNA及蛋白表達(dá)，修復(fù)腸道屏障，減少尿毒癥毒素水平，延緩CRF進(jìn)展。陸靜波等[46-47]研究發(fā)現(xiàn)，黃葵四物方能抑制腸道內(nèi)酪氨酸的氧化代謝途徑，減少對甲酚的前體PHA的生成，還能直接抑制PHA向?qū)追愚D(zhuǎn)化的途徑，多環(huán)節(jié)抑制腸道菌群合成對甲酚，減少PCS的蓄積，延緩CRF的進(jìn)展。在CKD 5期非透析患者基礎(chǔ)治療上使用加味益腎活血方[48]，能增加腸道有益菌群，減少致病菌，并下調(diào)炎癥因子表達(dá)，減輕腸、腎微炎癥反應(yīng)，降低血清肌酐、尿素水平。姚東升等[49]研究發(fā)現(xiàn)，喂食腎衰Ⅱ號方的CKD大鼠血清中炎癥因子明顯減少，腸上皮結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)增加，內(nèi)毒素及GDUT減少，微炎癥反應(yīng)緩解，腎小球纖維化減輕。戴銘卉等[50]研究發(fā)現(xiàn)，通腑泄?jié)岱侥芴岣逤KD大鼠腸道益生菌群豐度，減少GDUT及炎癥因子水平，并可通過抑制TGF-β/Smad信號的表達(dá)，減輕腎臟纖維化。翟留玉等[51]研究發(fā)現(xiàn)，尿毒清能促使CRF患者的腸道菌群多樣性更趨于正常人，減少GDUT產(chǎn)生，抑制菌群移位，緩解微炎癥反應(yīng)的發(fā)生，截?cái)嗄I功能減退和腸道菌群紊亂之間的惡性循環(huán)。薛秉瑋等[52]發(fā)現(xiàn)，復(fù)方大黃灌腸液保留灌腸可增加CRF患者腸道菌群的多樣性，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，減輕炎癥因子水平，改善CRF。

綜上所述，不管是中藥單體還是中藥復(fù)方，均可通過其多層次、多靶點(diǎn)作用于腸道，修復(fù)腸道菌群紊亂，修復(fù)腸道屏障，來減輕GDUT引發(fā)的微炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕腎纖維化，達(dá)到緩解CRF進(jìn)展的目的。

3 總結(jié)與展望

通過腸道干預(yù)影響GDUT的生成和代謝，是控制CRF進(jìn)展的關(guān)鍵。GDUT的源頭是腸道菌群的分解代謝，CRF患者的菌群結(jié)構(gòu)明顯有異與常人，故通過恢復(fù)腸道微生態(tài)，重構(gòu)腸道防御屏障，可減少GDUT進(jìn)入血液，是重要的治療方向。從中醫(yī)學(xué)角度分析，CRF患者本質(zhì)為脾腎虧虛。腸道菌群是人體的共生菌群，輔助人體進(jìn)行消化代謝，而中醫(yī)學(xué)“脾主運(yùn)化”，便包括了腸道菌群在消化方面的有益作用。以中藥固護(hù)脾胃，健運(yùn)中焦，化生氣血，恢復(fù)腸道微生態(tài)，建立內(nèi)生防御，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，這貼合中醫(yī)學(xué)“治病求本”的思路。

但通過中醫(yī)藥干預(yù)腸道菌群延緩CRF進(jìn)展仍存在局限性。（1）中藥具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑、多作用的優(yōu)勢，能在臨床上發(fā)揮作用，但中藥復(fù)雜的作用機(jī)制也阻礙了其有效成分及對應(yīng)信號靶點(diǎn)的研究。雖然中藥相關(guān)的臨床試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)研究取得了一定成果，但在對有效成分的辨別上仍存在盲區(qū)。（2）大多數(shù)研究以體內(nèi)實(shí)驗(yàn)為主，缺乏體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)反映系統(tǒng)整體反應(yīng)，在觀測作用機(jī)制的研究時(shí)，難以排除干擾項(xiàng)，而更深入的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)可以展露信號機(jī)制的深層盲區(qū)。（3）腸道是一個(gè)整體協(xié)同的工廠，腸道菌群更是一個(gè)龐大的家族，在已知的腸道菌群研究中，仍缺乏對細(xì)菌之間協(xié)同機(jī)制的認(rèn)知。

綜上所述，通過中醫(yī)藥靶向腸道菌群的豐度，調(diào)節(jié)益生菌群，修復(fù)腸道屏障，控制GDUT水平，可達(dá)到延緩CRF進(jìn)展的目的。這一研究思路值得深入挖掘，為CRF的研究提供新的思路，建立新的靶向目標(biāo)，這一領(lǐng)域的前景廣闊，未來可期。

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（本文編輯? 周? 旦）