PCSK9抑制劑在ASCVD中的應(yīng)用進(jìn)展

梁東　黃世見

【關(guān)鍵詞】動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾??；PCSK9抑制劑；低密度脂蛋白膽固醇

中圖分類號(hào)：R541.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.08.012

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因之一，其中血脂異常，特別是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）［1］增高是ASCVD發(fā)生、發(fā)展和惡化的重要推手。LDL-C是2021年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）更新用來評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)的七個(gè)因素之一［2］。在ASCVD的治療策略中，血脂水平管理，尤其LDL-C的管理始終處于核心地位，目前基于他汀類的降脂療法，使LDL-C達(dá)標(biāo)率偏低。更低的LDL-C目標(biāo)和殘留ASCVD風(fēng)險(xiǎn)推動(dòng)了對(duì)其他調(diào)脂藥物的研究，PCSK9抑制劑是降脂領(lǐng)域的新藥，其主要通過阻斷PCSK9與LDL-C受體結(jié)合，促進(jìn)血液中LDL-C的清除，使LDL-C達(dá)標(biāo)率更高。同時(shí)，PCSK9抑制劑還可通過阻止炎性單核細(xì)胞與內(nèi)皮黏附、抑制炎性因子的表達(dá)等抑制炎癥通路，延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。PCSK9抑制劑可能通過快速、安全地降低LDL-C，抑制血管炎癥反應(yīng)，改善動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，從而降低心血管不良事件，改善患者的預(yù)后。因此，以PCSK9抑制劑為基礎(chǔ)的強(qiáng)化降脂治療方案在ASCVD風(fēng)險(xiǎn)管理方面將發(fā)揮積極作用。本文將從ASCVD患者血脂的現(xiàn)狀、PCSK9及PCSK9抑制劑等相關(guān)問題的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

1ASCVD患者的血脂現(xiàn)狀

目前他汀類藥物是降低LDL-C的主要治療方法，然而在全世界范圍內(nèi)，基于他汀類藥物的降脂療法，LDL-C達(dá)標(biāo)率仍然偏低，特別是極高危ASCVD患者。研究表明：我國ASCVD患者即使接受降脂治療，LDL-C達(dá)標(biāo)率仍較低，總體LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為37.3%，其中極高危ASCVD患者尤為嚴(yán)峻，LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為26.9%［3］。最近真實(shí)世界的歐洲數(shù)據(jù)表明，在極高危ASCVD患者中，只有很少的患者達(dá)到LDL-C的目標(biāo)：只有18%（≈1/6）的高?；颊哌_(dá)到了2019年歐洲指南中<55 mg/dL （<1.4 mmol/L）的LDL-C目標(biāo)，而只有39%的患者達(dá)到了2016年<70 mg/dL （<1.8 mmol/L）的目標(biāo)［4］。美國的一項(xiàng)前瞻性研究觀察了ASCVD患者2年以上的治療模式，發(fā)現(xiàn)只有31.7%的患者總體LDL-C水平<70 mg/dL （<1.8 mmol/L）［5］。LDL-C達(dá)標(biāo)率偏低的可能原因?yàn)橐恍┗颊卟荒苣褪芨邚?qiáng)度的他汀類藥物，一些患者即使使用高強(qiáng)度他汀類藥物還是無法達(dá)到LDL-C的目標(biāo)值，甚至還有少數(shù)患者完全無法耐受他汀類藥物，當(dāng)然還有部分患者長期口服他汀類藥物的依從性不佳［6-7］。

2PCSK9

PCSK9是最早由Seidah等人于2003年發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)元中參與細(xì)胞凋亡機(jī)制的一種蛋白水解酶［8］。這種蛋白質(zhì)分布廣泛，但主要存在于肝臟、小腸、腎臟和肌肉組織中。PCSK9主要表達(dá)的肝細(xì)胞是LDL顆粒從血液中清除的主要場所，通過肝細(xì)胞膜上表達(dá)的LDL受體（LDLR）介導(dǎo)的內(nèi)吞作用實(shí)現(xiàn)。PCSK9針對(duì)位于LDLR上的表皮生長因子樣重復(fù)序列同源結(jié)構(gòu)域A（EGFA樣），導(dǎo)致LDLR和LDL顆粒不能夠分離，整個(gè)復(fù)合體被引導(dǎo)到溶酶體進(jìn)行降解，使細(xì)胞表面的LDLR不能循環(huán)，并以這種方式減少了低密度脂蛋白顆粒從血漿中清除［9］。

PCSK9基因的功能獲得突變已被證明會(huì)導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥（FH），并增加動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)［10］。同一基因中的錯(cuò)義突變的功能獲得與高膽固醇血癥有關(guān)，這是由于細(xì)胞表面LDLR表達(dá)的減少；反過來，功能喪失突變會(huì)導(dǎo)致低膽固醇血癥和低密度脂蛋白血漿水平降低40%［10］。

此外，PCSK9還通過產(chǎn)生過量載脂蛋白B（ApoB）來調(diào)節(jié)總膽固醇和極低密度脂蛋白水平。PCSK9在肝細(xì)胞中過度表達(dá)會(huì)增加VLDL的產(chǎn)生和循環(huán)甘油三酯水平，沒有PCSK9的小鼠餐后甘油三酯水平降低。PCSK9基因純合缺失的小鼠內(nèi)臟脂肪組織積累更多，極低密度脂蛋白膽固醇受體水平更高，這一發(fā)現(xiàn)也證明了PCSK9在極低密度脂蛋白調(diào)節(jié)中的作用［11］。

3動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與PCSK9

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的始動(dòng)過程是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞因氧化低密度脂蛋白積聚而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞的過程。PCSK9直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的過程。一方面，PCSK9促進(jìn)單核細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病變中的募集，另一方面，PCSK9激活處于促炎狀態(tài)的白細(xì)胞，從而釋放細(xì)胞因子，特別是與動(dòng)脈粥樣硬化過程相關(guān)的IL-1［12］。此外，PCSK9也是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的，由于產(chǎn)生了活性氧（ROS），這種酶的表達(dá)被增強(qiáng)，導(dǎo)致促進(jìn)單核細(xì)胞黏附的黏附分子的高表達(dá)，有利于斑塊的進(jìn)展。在小鼠模型中，阿莫羅布單抗治療可減少動(dòng)脈粥樣硬化病變的大小和單核細(xì)胞的募集［13］。此外，MARQUES等人發(fā)現(xiàn)阿莫羅布單抗治療可降低中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的活化和趨化性［14］。依洛尤單抗治療可顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積，并通過減少脂質(zhì)核心增加纖維帽厚度改善斑塊穩(wěn)定性［15-17］。斑塊體積的變化與主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生有明確相關(guān)性，斑塊體積百分比（PAV）每減少1%，MACE風(fēng)險(xiǎn)約降低20%［18］。因此，PCSK9抑制劑可能通過減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積及改善斑塊的穩(wěn)定性來降低患者M(jìn)ACE事件的發(fā)生。

4PCSK9抑制劑（PCSK9i）

目前已經(jīng)研發(fā)出多種PCSK9抑制劑，在PCSK9生命周期的不同階段對(duì)其進(jìn)行抑制。PCSK9抑制劑可分為3種不同的類型：①LDLR結(jié)合抑制，②PCSK9合成抑制，③自催化加工抑制。LDLR結(jié)合抑制阻止PCSK9與低密度脂蛋白受體結(jié)合，使更多的LDL受體循環(huán)到細(xì)胞表面，進(jìn)一步清除低密度脂蛋白［19］。PCSK9合成抑制包括在翻譯水平上阻止PCSK9的形成，使PCSK9基因沉默。自催化加工抑制包括中斷PCSK9的自動(dòng)加工，從而阻止PCSK9的成熟和細(xì)胞分泌［19］。

4.1單克隆抗體目前發(fā)展最快的PCSK9i是單克隆抗體（mAbs）。根據(jù)使用的人類遺傳物質(zhì)的百分比，這些抗體還可以進(jìn)一步分為小鼠抗體、嵌合抗體、人源化抗體或完全人類抗體。2015年7月，依洛尤單抗（evolocumab）成為首個(gè)獲得歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥的PCSK9單抗。隨后不久，依洛尤單抗被FDA批準(zhǔn)用于治療無法達(dá)到目標(biāo)LDL-C水平的患者的一種選擇［20］。依洛尤單抗是一種完全人類抗體，通過與PCSK9相對(duì)平坦的區(qū)域結(jié)合來抑制PCSK9，阻止PCSK9與LDLR的相互作用。依洛尤單抗的半衰期為11～17天。在皮下注射推薦的每兩周140 mg或每月一次420 mg后，可實(shí)現(xiàn)依洛尤單抗對(duì)PCSK9的最大抑制［21］。國外部分研究顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療，可以觀察到LDL-C顯著下降并能長期維持在一個(gè)比較低的水平。在LAPLACE-2隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究中，共納入2067例原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異?；颊?，與安慰劑相比，依洛尤單抗在第 12 周的平均時(shí)間，LDL-C水平降低了63%～75%［22］。在OSLER研究中，隨機(jī)、對(duì)照入選4465例原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異?；颊?，與單獨(dú)的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，依洛尤單抗將LDL-C水平降低了61%，從120 mg/dL降至48 mg/dL（P<0.001）［23］。FOURIER試驗(yàn)共研究了27 525例患者，與安慰劑相比，依洛尤單抗聯(lián)合他汀類藥物治療48周后LDL-C水平下降并維持59%。注射部位反應(yīng)是依洛尤單抗組較安慰劑組明顯升高的唯一不良事件（2.1% vs 1.6%，P<0.001），而且這些反應(yīng)是輕微的［24］。在降低LDL-C的同時(shí)，F(xiàn)OURIER亞組分析還可以觀察到，依洛尤單抗顯著降低心肌梗死（MI）患者近遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［25］。在依洛尤單抗獲得歐洲批準(zhǔn)后的一周內(nèi)，阿莫羅布單抗（alirocumab）被FDA批準(zhǔn)為另外一種單抗PCSK9i。阿莫羅布單抗也是一種完全人源化的單克隆抗體，在4～8小時(shí)內(nèi)可最大限度地抑制循環(huán)PCSK9，在穩(wěn)定狀態(tài)下半衰期為17～20天［26］。每兩周皮下給藥150 mg或每月給藥300 mg，可顯著降低LDL-C［26］。對(duì)阿莫羅布單抗進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明，當(dāng)添加到基線他汀類藥物治療中時(shí)，使用阿莫羅布單抗治療可使LDL-C進(jìn)一步降低60.5%（95% CI：53.9%～66.7%）［21］。在ODYSSEY outcomes研究中評(píng)估了對(duì)心血管結(jié)局的影響。該項(xiàng)多中心隨機(jī)研究納入18 924名急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者，經(jīng)過平均2.8年的隨訪期，與安慰劑相比，使用阿莫羅布單抗治療的MACE的主要復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率顯著減少（HR=0.85，95%CI：0.78～0.93，P<0.001）［27］。其中基線低密度脂蛋白水平大于100 mg/dL（2.6 mmoL/L）的患者風(fēng)險(xiǎn)降低最大（HR=0.76，95% CI：0.65～0.87，P<0.001）［27］。伯考賽珠單抗（bococizumab）也是一種人源化單抗，因?yàn)樵谄涫褂玫倪^程中產(chǎn)生高水平的抗藥物抗體而停止使用。高水平的抗藥物抗體與LDL-C的顯著降低相關(guān)［19］。盡管單克隆抗體PCSK9抑制劑經(jīng)常與他汀類藥物聯(lián)合使用，但值得注意的是，單克隆抗體PCSK9抑制劑單獨(dú)治療也有效。ESCARTES試驗(yàn)表明，與單純飲食治療的安慰劑相比，依洛尤單抗降低了（55.7±4.2）%的LDL-C水平［28］。依洛尤單抗或阿莫羅布單抗治療一般耐受性良好。PCSK9抗體最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)，發(fā)生在2.5%～5.9%的患者中，大多數(shù)患者的臨床病情較輕［29］。

4.2小干擾RNA因利司然（inclisiran）是一種雙鏈小干擾RNA（siRNA），通過特異性靶向肝臟中的PCSK9 mRNA，抑制肝臟中PCSK9蛋白的合成。siRNA是雙鏈非編碼RNA，由乘客鏈和引導(dǎo)鏈組成。它們通過選擇性地阻礙與引導(dǎo)鏈互補(bǔ)的信使RNA（mRNA）的翻譯來沉默基因。因利司然在RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC）的幫助下與編碼PCSK9的mRNA結(jié)合。一旦配對(duì)，RISC激活RNase并裂解mRNA，阻止PCSK9蛋白的形成。因利司然在mRNA被降解后仍保持活性，這也是因利司然長期有效的原因之一。另一個(gè)因素是它降低了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的PCSK9水平。因利司然比單克隆抗體更方便，每年只需要2～3劑。最小劑量也增加了堅(jiān)持長期治療的機(jī)會(huì)［30］。在ORION項(xiàng)目的各研究結(jié)果中可以觀察到，因利司然可以長效且顯著降低LDL-C水平，其中在ORION-10中可以觀察到LDL-C水平降低了52.3%，Lp（a）降低了25.6%［31］。在ORIONⅢ期試驗(yàn)中，可以觀察到因利司然顯著降低了復(fù)合MACE 事件［OR（95% CI）：0.74（0.58～0.94）］，但并未降低致死性和非致死性心肌梗死［OR（95% CI）：0.80（0.50～1.27）］或致死性和非致死性卒中［OR（95% CI）：0.86（0.41～1.81）］［32］。局部注射部位反應(yīng)是因利司然最常見的不良反應(yīng)，大多數(shù)情況下是輕微的?？偟膩碚f，因利司然耐受性和安全性良好［33］。

5ASCVD的降脂治療方案

根據(jù)來自隨機(jī)臨床試驗(yàn)、前瞻性隊(duì)列研究和孟德爾隨機(jī)化研究的大量觀察，LDL-C和ASCVD風(fēng)險(xiǎn)之間建立了對(duì)數(shù)線性關(guān)系，并且LDL-C的降低總是獨(dú)立于使用降脂治療而導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)降低。他汀類藥物治療中位隨訪5年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，每降低1 mmol/L的LDL-C，主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)按比例降低22%［34］。此外，部分ASCVD患者即使接受中、高強(qiáng)度他汀類藥物治療后心血管事件殘余風(fēng)險(xiǎn)仍較高，即10年心血管事件的發(fā)生率仍超過30%［35］。

因此，對(duì)ASCVD患者以風(fēng)險(xiǎn)分層的方式管理LDL-C尤為重要［36-37］。2018年美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）及美國心血管病學(xué)會(huì)（ACC）將ASCVD患者的風(fēng)險(xiǎn)分為極高風(fēng)險(xiǎn)和非極高風(fēng)險(xiǎn)，推薦極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者，如果LDL-C仍然高于70 mg/dL（≥1.8 mmol/L），則加用依折麥布和/或PCSK9抑制劑［36］。然而對(duì)于極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者，即使LDL-C達(dá)到1.8 mmol/L的目標(biāo)后，仍然有很大的殘余風(fēng)險(xiǎn)，并且多項(xiàng)研究表明，進(jìn)一步降低LDL-C后患者可能會(huì)得到更多的獲益。因此，2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）的歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)指南和最近的2021年ESC指南建議對(duì)于極高危ASCVD患者，推薦LDL-C的目標(biāo)低于55 mg/dL（1.4 mmol/L），同時(shí)LDL-C比基線降低≥50%［37-38］。2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)（CSC）結(jié)合我國患者特點(diǎn)，在極高危的ASCVD患者的基礎(chǔ)上，提出了超高危ASCVD患者的概念，并給出超高危ASCVD患者的管理策略，在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上，①預(yù)計(jì)他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療可以達(dá)標(biāo)（LDL-C＜1.4 mmol/L且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療，如果他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4～6周LDL-C不達(dá)標(biāo)（LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%），建議聯(lián)合PCSK9抑制劑治療；②預(yù)計(jì)他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不能達(dá)標(biāo)（LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療；③任何種類或劑量的他汀類藥物不耐受的患者，建議非他汀類藥物治療［39］。

6總結(jié)

有效降低LDL-C對(duì)于極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者至關(guān)重要。PCSK9抑制劑已顯示出良好的安全性和顯著降低LDL-C及改變心血管不良事件的能力，是我們現(xiàn)有的降脂治療方法的新補(bǔ)充。在他汀類藥物不能達(dá)到LDL-C目標(biāo)水平的患者或他汀類藥物不耐受的患者以及極高風(fēng)險(xiǎn)的ASCVD患者中，PCSK9抑制劑為降低LDL-C的治療提供了新選擇。參考文獻(xiàn)［1］ GUEDENEY P， GIUSTINO G， SORRENTINO S， et al. Efficacy and safety of alirocumab and evolocumab：a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials［J］.Eur Heart J，2019：ehz430.

［2］ VIRANI S S， ALONSO A， APARICIO H J， et al. Heart disease and stroke statistics-2021 update：a report from the American heart association［J］.Circulation，2021，143（8）：e254-e743.

［3］ 趙旺，葉平，胡大一，等.根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》再分析DYSIS-China橫斷面調(diào)查［J］.中國心血管雜志，2020，25（1）：55-61.

［4］ RAY K K， MOLEMANS B， SCHOONEN W M， et al. EU-wide cross-sectional observational study of lipid-modifying therapy use in secondary and primary care：the DA VINCI study［J］.Eur J Prev Cardiol， 2021，28（11）：1279-1289.

［5］ CANNON C P， DE LEMOS J A， ROSENSON R S， et al. Getting to an improved understanding of low-density lipoprotein-cholesterol and dyslipidemia management （GOULD）：methods and baseline data of a registry of high cardiovascular risk patients in the United States［J］.Am Heart J，2020，219：70-77.

［6］ STEIN B， WARD T， HALE G， et al. Safety of high-intensity statins in the veteran population：atorvastatin 40 to 80 mg compared with rosuvastatin 20 to 40 mg［J］.Ann Pharmacother，2020，54（5）：405-413.

［7］ UNDERBERG J， TOTH P P， RODRIGUEZ F. LDL-C target attainment in secondary prevention of ASCVD in the United States：barriers，consequences of nonachievement，and strategies to reach goals［J］.Postgrad Med，2022，134（8）：752-762.

［8］ MALIGWKA M， KOSOWSKI M， HACHUA M， et al. Insight into the evolving role of PCSK9［J］.Metabolites，2022，12（3）：256.

［9］ CUOMO G， CIOFFI G， DI LORENZO A， et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors use for atherogenic dyslipidemia in solid organ transplant patients［J］.J Clin Med，2022，11（11）：3247.

［10］ ABIFADEL M， GUERIN M， BENJANNET S， et al. Identification and characterization of new gain-of-function mutations in the PCSK9 gene responsible for autosomal dominant hypercholesterolemia［J］.Atherosclerosis，2012，223（2）：394-400.

［11］ ROUBTSOVA A， MUNKONDA M N， AWAN Z， et al. Circulating proprotein convertase subtilisin/kexin 9 （PCSK9） regulates VLDLR protein and triglyceride accumulation in visceral adipose tissue［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31（4）：785-791.

［12］ KIM Y U， KEE P， DANILA D， et al. A critical role of PCSK9 in mediating IL-17-producing T cell responses in hyperlipidemia［J］.Immune Netw，2019，19（6）：e41.

［13］ KHNAST S， VAN DER HOORN J W， PIETERMAN E J， et al. Alirocumab inhibits atherosclerosis，improves the plaque morphology，and enhances the effects of a statin［J］.J Lipid Res，2014，55（10）：2103-2112.

［14］ MARQUES P， DOMINGO E， RUBIO A， et al. Beneficial effects of PCSK9 inhibition with alirocumab in familial hypercholesterolemia involve modulation of new immune players［J］.Biomedecine Pharmacother，2022，145：112460.

［15］ NICHOLLS S J， PURI R S， ANDERSON T， et al. Effect of evolocumab on progression of coronary disease in statin-treated patients：the GLAGOV randomized clinical trial［J］.JAMA，2016，316（22）：2373-2384.

［16］ YANO H， HORINAKA S， ISHIMITSU T. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome［J］.J Cardiol，2020，75（3）：289-295.

［17］ NICHOLLS S J， NISSEN S E， PRATI F， et al. Assessing the impact of PCSK9 inhibition on coronary plaque phenotype with optical coherence tomography：rationale and design of the randomized，placebo-controlled HUYGENS study［J］.Cardiovasc Diagn Ther，2021，11（1）：120-129.

［18］ BHINDI R， GUAN M J， ZHAO Y S， et al. Coronary atheroma regression and adverse cardiac events：a systematic review and meta-regression analysis［J］.Atherosclerosis，2019，284：194-201.

［19］ COPPINGER C， MOVAHED M R， AZEMAWAH V， et al. A comprehensive review of PCSK9 inhibitors［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2022，27：10742484221100107.

［20］ FALA L. Repatha （evolocumab）：second PCSK9 inhibitor approved by the FDA for patients with familial hypercholesterolemia［J］.Am Health Drug Benefits，2016，9（Spec Feature）：136-139.

［21］ TOTH P P， WORTHY G， GANDRA S R， et al. Systematic review and network meta-analysis on the efficacy of evolocumab and other therapies for the management of lipid levels in hyperlipidemia［J］.J Am Heart Assoc，2017，6（10）： e005367.

［22］ ROBINSON J G， NEDERGAARD B S， ROGERS W J， et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapy on LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia：the LAPLACE-2 randomized clinical trial［J］.JAMA，2014，311（18）：1870-1882.

［23］ SABATINE M S，? GIUGLIANO R P， WIVIOTT S D， et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events［J］.N Engl J Med，2015，372（16）：1500-1509.

［24］ SABATINE M S， GIUGLIANO R P， KEECH A C， et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease［J］.N Engl J Med，2017，376（18）：1713-1722.

［25］ GENCER B， MACH F， MURPHY S A， et al. Efficacy of evolocumab on cardiovascular outcomes in patients with recent myocardial infarction［J］.JAMA Cardiol，2020，5（8）：952.

［26］ BURGER A L， POGRAN E， MUTHSPIEL M， et al. New treatment targets and innovative lipid-lowering therapies in very-high-risk patients with cardiovascular disease［J］.Biomedicines，2022，10（5）：970.

［27］ SCHWARTZ G G， STEG P G， SZAREK M， et al. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome［J］.N Engl J Med，2018，379（22）：2097-2107.

［28］ BLOM D J， HALA T， BOLOGNESE M， et al. A 52-week placebo-controlled trial of evolocumab in hyperlipidemia［J］.N Engl J Med，2014，370（19）：1809-1819.

［29］ ROBINSON J G， FARNIER M， KREMPF M， et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events［J］.N Engl J Med，2015，372（16）：1489-1499.

［30］ PIRILLO A， CATAPANO A L. Inclisiran：how widely and when should we use it？［J］.Curr Atheroscler Rep，2022，24（10）：803-811.

［31］ WRIGHT R S， RAY K K， RAAL F J， et al. Pooled patient-level analysis of inclisiran trials in patients with familial hypercholesterolemia or atherosclerosis［J］.J Am Coll Cardiol，2021，77（9）：1182-1193.

［32］ RAY K K， RAAL F J， KALLEND D G， et al. Inclisiran and cardiovascular events：a patient-level analysis of phase III trials［J］.Eur Heart J，2023，44（2）：129-138.

［33］ KOSMAS C E， MUOZ ESTRELLA A， SKAVDIS A， et al. Inclisiran for the treatment of cardiovascular disease：a short review on the emerging data and therapeutic potential［J］.Ther Clin Risk Manag，2020，16：1031-1037.

［34］ FERENCE B A， GINSBERG H N， GRAHAM I， et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease.1.Evidence from genetic，epidemiologic，and clinical studies.A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel［J］.Eur Heart J，2017，38（32）：2459-2472.

［35］ ROBINSON J G， HUIJGEN R， RAY K， et al. Determining when to add nonstatin therapy［J］.J Am Coll Cardiol， 2016，68（22）：2412-2421.

［36］ GRUNDY S M， STONE N J， BAILEY A L， et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol：a report of the American college of cardiology/american heart association task force on clinical practice guidelines［J］.Circulation，2019，139（25）：e1082-e1143.

［37］ MACH F， BAIGENT C， CATAPANO A L， et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias：lipid modification to reduce cardiovascular risk［J］.Eur Heart J，2020，41（1）：111-188.

［38］ VISSEREN F L J， MACH F， SMULDERS Y M， et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice［J］.Eur Heart J，2021，42（34）：3227-3337.

［39］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識(shí)［J］.中華心血管病雜志，2020，48（4）：280-286.

（收稿日期：2023-02-10修回日期：2023-03-31）

（編輯：梁明佩）