肌萎縮側(cè)索硬化臨床特征及預(yù)后因素研究進展

趙小泉，盧祖能

肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種上下運動神經(jīng)元同時受累的神經(jīng)變性疾病，以骨骼肌進行性無力和萎縮為主要臨床表現(xiàn)。約15%的ALS 患者有家族遺傳史，其中9 號染色體開放閱讀框72（chromosome 9 open reading frame 72，C9orf72）、超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1，SOD1）、TAR-DNA 結(jié)合蛋白（TAR DNA binding protein，TARDBP）、肉瘤融合蛋白（fused in sarcoma，F(xiàn)US）、血管生成素（angiogenin，ANG）和視神經(jīng)蛋白（optineurin，OPTN）的突變可產(chǎn)生典型的ALS表型［1］。ALS的病程進展變化極大，從確診到死亡或嚴重殘疾的時間從幾個月到幾年不等［2］，這種異質(zhì)性阻礙了準確的終點結(jié)局預(yù)測以及新型治療方法的開發(fā)。因此，進一步識別ALS預(yù)后影響因素將有助于采取針對性的措施，延緩疾病的進展。

1 臨床特征

1.1 起病年齡

起病年齡是ALS 患者生存率的獨立影響因素。起病年齡越大，退行性變過程越快，預(yù)后越差［3］。以≥65歲或≥70歲為界，與年輕患者相比，老年患者疾病進展速度更快、生存期更短，這可能與老年患者中延髓起病的比例更高有關(guān)［4］。此外，起病年齡＞60 歲的晚發(fā)型患者更易出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒以及認知和行為功能的下降，提示在治療中應(yīng)關(guān)注老年ALS患者的精神狀態(tài)［5］。

1.2 體質(zhì)量

ALS患者在確診時平均體質(zhì)量較患病前顯著下降［6］。診斷時體質(zhì)量明顯下降（≥5%）患者的修訂版肌萎縮側(cè)索硬化功能量表（revised ALS functional rating scale，ALSFRS-R）評分與ALSFRS-R 呼吸功能評分較低，疾病進展率較高。此外，ALS患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）顯著低于健康受試者［6］，較高的BMI與更長的生存期有關(guān)，這可能與較高的基線能量儲備相關(guān)［3］。

1.3 受累區(qū)域的擴展時間間隔

ALS 患者受累區(qū)域的擴展時間間隔與預(yù)后相關(guān)。泛化時間（time to generalization，TTG）指ALS患者臨床癥狀由局灶起病部位（球部或肢體）發(fā)展到球部及肢體同時受累的時間，是散發(fā)型ALS患者生存率的獨立影響因素。TTG越長，中位生存期也越長［7］。同樣，球部起病的ALS患者出現(xiàn)球部之外癥狀的時間（time of symptoms beyond the bulbar region，TBBR）也是預(yù)后的獨立影響因素，如He等［8］研究發(fā)現(xiàn)，TBBR≥7個月的ALS患者中位生存時間明顯長于TBBR＜7個月的患者。因此，受累區(qū)域的擴展時間間隔實際反映了疾病的早期進展速度，可作為ALS早期的預(yù)后指標。

1.4 診斷延遲時間

診斷延遲時間對ALS患者的生存率有獨立影響，診斷延遲時間越短，預(yù)后越差，生存期越短［3］。既往研究表明，ALS從首發(fā)癥狀到最終診斷的典型延遲時間為10～16個月［9］。一項來自中國的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，診斷延遲時間≤1 年的ALS患者，其死亡風險約是診斷延遲時間＞1年患者的3倍［3］。

1.5 疾病進展率

疾病進展率是ALS 患者生存率的獨立預(yù)測因素，常用ALSFRS-R 評分的下降率來評估，疾病進展越快，預(yù)后越差。研究發(fā)現(xiàn)，ALSFRS-R 下降率＜0.75 分/月的ALS 患者死亡風險約為ALSFRS-R下降率≥0.75分/月患者的一半（HR：0.47）［3］。此外，Rasch 總體ALS 殘疾量表（Rasch-built overall amyotrophic lateral sclerosis disability scale，ROADS）作為一種新的評估手段，其臨床適用性也在逐步驗證中［10-11］。與ALSFRS-R相比，ROADS能夠更好地反映ALS患者的總體殘疾程度，且重測信度高。

1.6 呼吸功能

呼吸功能不全和其他相關(guān)呼吸道并發(fā)癥，特別是下呼吸道感染是ALS 患者死亡的主要原因［12］。ALS 患者死亡風險與肺功能的下降明顯相關(guān)［13］。用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和慢肺活量（slow vital capacity，SVC）是評估ALS 患者呼吸功能的無創(chuàng)性檢測指標［12］。FVC 可能無法準確反映延髓受累ALS患者的呼吸功能，影響啟動無創(chuàng)呼吸機（non-invasive ventilation，NIV）的時間。延髓受累的ALS患者SVC占預(yù)計值百分比（SVC%）顯著高于FVC占預(yù)計值百分比（FVC%），且更能反映實際的呼吸功能，因而更適用于評估重度構(gòu)音障礙患者的呼吸功能［14］。亦可通過鼻吸氣壓（sniff nasal inspiratory pressure，SNIP）和最大吸氣壓（maximal inspiratory pressure，MIP）評估呼吸功能，但臨床尚未廣泛應(yīng)用［14］。

1.7 認知和行為功能

認知和行為功能障礙是ALS患者的非運動癥狀之一，也可能是ALS 潛在的預(yù)后影響因素。30%～50%的ALS 患者在病程中出現(xiàn)認知和（或）行為功能障礙，約13%伴有行為變異型額顳葉癡呆［15］。 基于阿登布魯克認知測驗（Addenbrooke's cognitive examination-Ⅲ，ACE-Ⅲ）表現(xiàn)定義的認知障礙患者和基于肌萎縮側(cè)索硬化-額顳葉癡呆問卷（Amyotrophic lateral sclerosis-Frontotemporal dementia questionnaire，ALS-FTD-Q）表現(xiàn)定義的行為功能障礙患者，其生存期均明顯短于無認知或行為功能障礙的患者［16］。

2 臨床實驗室指標

部分臨床實驗室指標也可能與ALS 患者的預(yù)后相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者外周血中免疫細胞群與健康對照組存在差異，其中白細胞、中性粒細胞、CD16+單核細胞、CD16-單核細胞和自然殺傷（NK）細胞的數(shù)量增加，且白細胞、中性粒細胞和CD4T細胞總數(shù)的變化與疾病進展顯著相關(guān)［17］。免疫細胞群在ALS預(yù)后中具有雙重作用，中性粒細胞和單核細胞主要反映ALS患者的功能狀態(tài)，NK細胞和T淋巴細胞群是ALS患者死亡的生物標志物，ALS患者的NK細胞數(shù)量和Th2分化方向的中央記憶CD4+T 細胞占比越高，其死亡風險越低；同樣，CD8+T細胞數(shù)量和CD4+EMRA T細胞比例越大，死亡風險也越高［18］。

脂質(zhì)及載脂蛋白也是ALS 患者的重要預(yù)后指標。Ingre等［19］研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比率、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B 水平，這些指標較高的ALS患者的生存期比較低水平的患者明顯延長，提示脂質(zhì)和載脂蛋白可能是ALS患者生存的潛在保護因素，但具體原因還需要進一步研究。

ALS 患者也存在肌酐水平下降的情況［20］。一項346 例ALS 患者的前瞻性隊列研究顯示，ALS 患者血清肌酐水平隨病情進展呈下降趨勢，較低的基線肌酐水平提示ALS患者的預(yù)后不良（男性≤61μmol/L，HR=1.629；女性≤52μmol/L，HR=1.677）；ALS患者血肌酐下降率［（基線肌酐-第1次隨訪時的肌酐）/隨訪時間］＞1.5的患者中位生存期較短［21］。此外，ALS患者血清鐵蛋白水平與總生存率呈負相關(guān)，可能作為ALS患者的預(yù)后指標［22］。

3 電生理檢測

根據(jù)Awaji 標準，臨床和電生理對于評估任何一個體區(qū)的下運動神經(jīng)元病變具有相同的診斷意義［23］。電生理不僅對ALS 的臨床診斷至關(guān)重要，同時也是ALS 的預(yù)后影響因素。

3.1 神經(jīng)傳導檢測（nerve conduction study，NCS）

NCS 是ALS 的常規(guī)評估手段。研究發(fā)現(xiàn)，ALS 患者遠端運動潛伏期（distal motor latency，DML）可能延長，其中正中神經(jīng)DML（median DML，mDML）延長的發(fā)生率高于尺神經(jīng)；mDML延長與生存時間縮短相關(guān)［24］。此外，正中神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）和感覺神經(jīng)動作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅也是影響散發(fā)性ALS預(yù)后的獨立因素。無論ALS患者年齡大小，正中神經(jīng)CMAP波幅越高，預(yù)后越好；而在年齡＜57歲的ALS患者中，正中神經(jīng)SNAP波幅越高，預(yù)后越差［25］。

3.2 針電極肌電圖

針電極肌電圖顯示3個體區(qū)（延髓、頸和腰骶區(qū)域）總體失神經(jīng)的嚴重程度與ALS患者存活率之間存在關(guān)聯(lián)，而延髓區(qū)域的失神經(jīng)嚴重程度更是與呼吸衰竭時間和存活率相關(guān)［26］。進一步研究ALS患者延髓肌肉的預(yù)后預(yù)測價值發(fā)現(xiàn)，肌電圖顯示頦舌肌受累是ALS預(yù)后的影響因素，與較短生存期、較早出現(xiàn)吞咽困難和嚴重構(gòu)音障礙相關(guān)［27］。此外，活動性失神經(jīng)也是疾病進展和生存的可靠預(yù)測因素［28］。

4 神經(jīng)影像表現(xiàn)

神經(jīng)影像對于ALS 患者預(yù)后和疾病進展監(jiān)測的作用逐漸受到關(guān)注。近期一項MRI研究發(fā)現(xiàn)，年齡較大的ALS患者出現(xiàn)癥狀時皮質(zhì)明顯萎縮，左側(cè)海馬旁皮質(zhì)和顳中皮質(zhì)的平均厚度減小是較短生存期的重要預(yù)測因素［29］。延髓體積也是ALS患者存活率的獨立預(yù)測因素，延髓體積較大的患者生存期較長［30］。ALS 患者皮質(zhì)脊髓束MRI 信號強度的變化也具有預(yù)測價值，特別是在合并運動皮質(zhì)低信號時。皮質(zhì)脊髓束T2/FLAIR 高信號和運動皮質(zhì)T2/SWI 低信號是ALS 患者較短生存期的預(yù)測指標［31］。此外，PET/CT 研究發(fā)現(xiàn)，ALS 患者脊髓對18F-氟脫氧葡萄糖攝取量明顯升高，脊髓代謝激活也是ALS的獨立預(yù)后因素［2］。

5 相關(guān)預(yù)測模型

納入模型的預(yù)測因素包括年齡、性別、起病區(qū)域、診斷延遲時間、癥狀持續(xù)時間、基線體質(zhì)量、BMI、FVC、ALSFRS-R評分、ALSFRS-R 呼吸功能評分、ALSFRS-R 評分下降率、額顳葉癡呆、ALS家族史等，主要結(jié)局指標包括ALS疾病進展、功能損失、呼吸功能不全、生存期和存活率［32-34］。來自意大利和以色列的6個不同臨床中心的數(shù)據(jù)，基于動態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)開發(fā)了ALS進展的概率模型，可以從單個時間點開始模擬和（或）預(yù)測整個疾病進展，同時分析運動、吞咽、交流和呼吸等功能喪失獨立性以及死亡的時間［32］。該預(yù)測模型可能為推進疾病治療的發(fā)展帶來益處。當前ALS 生存預(yù)測模型的建立還處于探索之中，其臨床適用性還有待驗證。

6 小結(jié)

綜上所述，起病年齡、體質(zhì)量、診斷延遲時間、疾病進展率、呼吸功能、認知和行為功能障礙等臨床特征仍是當前ALS患者預(yù)后研究的熱點。其中，認知和行為功能障礙作為ALS患者非運動癥狀的研究重點，其針對性治療措施亟待進一步的研究。臨床實驗室指標、電生理和神經(jīng)影像表現(xiàn)對預(yù)后的價值也逐漸受到關(guān)注，但相關(guān)研究仍較少。目前ALS生存預(yù)測模型納入的預(yù)測因素主要與疾病臨床特征相關(guān)，而對其電生理和神經(jīng)影像等預(yù)后預(yù)測因素的研究十分少見。

通過大型的、多中心的ALS預(yù)后研究篩選出明確的預(yù)測因素，進而構(gòu)建良好的、準確的預(yù)測模型應(yīng)是未來ALS 預(yù)后研究的重點。良好的預(yù)測模型將有助于提高臨床醫(yī)師的病程管理質(zhì)量以及患者家屬的疾病護理質(zhì)量，延緩疾病進展，同時也有利于促進ALS新型干預(yù)措施的開發(fā)，為ALS的治療帶來益處。