基于易栓癥相關(guān)風(fēng)險因素的視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)病機制

胡帥 遲凱耀 鄭燕林*

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein obstruction, RVO)是一種由血栓阻塞在視網(wǎng)膜中央靜脈或視網(wǎng)膜分支靜脈導(dǎo)致視網(wǎng)膜靜脈回流受阻為機理的一種異質(zhì)性疾病。RVO病程進展的控制及良好視力的恢復(fù)常常需要在一定臨床經(jīng)驗的加持下及時準(zhǔn)確的診斷,這對一些非眼底病?？漆t(yī)師提出了一定的要求。RVO的診斷需要綜合眼部檢查和全身檢查,以及實驗室檢查。裂隙燈檢查時,眼底圖像可觀察到以下改變:血管迂曲、視網(wǎng)膜出血、視網(wǎng)膜水腫、棉絮斑等。

RVO的發(fā)病機制仍未完全闡明,但多被認(rèn)為是取決于局部和全身多因素的[1],局部即眼部的誘因包括高眼壓、青光眼和短眼軸等,全身因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、動脈硬化、妊娠、口服避孕藥、吸煙等。上述全身因素涵蓋了Virchow三聯(lián)征的三個方面(血管壁因素、血流淤滯、血液成分異常),其中通常以“凝血/抗凝血”及“纖溶/抗纖溶”失衡引起的血液高凝狀態(tài)為主因,而高凝狀態(tài)的血液為導(dǎo)致易栓癥發(fā)生的原因。

易栓癥指容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài),因各種遺傳性或獲得性因素導(dǎo)致。其中,導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)較常見的因子包括蛋白C、蛋白S、V因子、抗凝血酶III等,這些因子單獨或共同作用升高人體RVO發(fā)生風(fēng)險。在年輕RVO患者中其他心血管危險因素的重要性并不高,因此他們的易栓癥患病率較老年RVO患者可能更高。在易栓癥患者血液中凝血因子的相互作用下,血小板與這些因子結(jié)合并發(fā)生聚集,最終堵塞視網(wǎng)膜靜脈而發(fā)生RVO。在本文中,我們總結(jié)了目前可用于評估RVO風(fēng)險的易栓癥相關(guān)指標(biāo),以供科研及臨床參考。

1 遺傳性易栓癥

遺傳性血栓形成傾向是指基因突變影響凝血系統(tǒng)中蛋白質(zhì)的數(shù)量或功能,從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)。許多遺傳缺陷已被報道,包括錯義、無義或剪接位點突變、重復(fù)、插入和缺失,這些缺陷會不同程度地影響天然凝血抑制劑的血漿水平和活性。

1.1 蛋白C

蛋白C(protein C, PC)是依賴于維生素k在肝臟合成的絲氨酸蛋白酶原?；罨问降牡鞍證 (activated protein C, APC)是一種重要的天然抗凝血劑,它與Ca2+、蛋白S一起,通過抑制Va因子和VIIIa因子來減少凝血酶的生成。此外,APC還可促進內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物, 同時抑制纖溶酶原激活物抑制物-1和凝血酶激活的纖溶抑制物,從而激活纖溶系統(tǒng)。目前,PROC基因缺陷多被認(rèn)為是PC缺乏的始動因素。一些臨床病例顯示中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞(central retinal vein obstruction, CRVO)與PC缺乏之間存在聯(lián)系[2]。

1.2 蛋白S

蛋白S(Protein S, PS)同PC一樣在肝臟合成,是依賴于維生素k的單鏈糖蛋白。PS以自由(約40%)或C4b結(jié)合蛋白(約60%)的形式存在,結(jié)合型PS因參與到補體系統(tǒng)中而不具有PC輔助因子活性。目前,PROS1基因缺陷多被認(rèn)為是PC缺乏的始動因素,嚴(yán)重程度與突變類型有關(guān)。一些報道表明,在診斷為CRVO患者與PS缺乏有關(guān)[3]。然而,Pabinger等人在一項5-10年的臨床前瞻性研究中,沒有發(fā)現(xiàn)其與RVO的相關(guān)性[4]。

1.3 V因子

V因子(factor V, FV)為促凝血球蛋白原,參與凝血的過程。V因子Leiden(FVL)突變是遺傳性易栓癥的最常見類型之一,常染色體顯性遺傳,與F5基因G1691A的錯義突變有關(guān),該突變將506位的精氨酸替換為谷氨酰胺。FVL突變隨后的結(jié)果是FV仍可正常產(chǎn)生,但具備了抵抗APC介導(dǎo)滅活的能力,最終導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)。FV的APC抗性與RVO的相關(guān)性已在一些文獻(xiàn)中被報道,并且在最近一篇薈萃分析總結(jié)了這些結(jié)果,指出FVL突變患者較非暴露者的RVO風(fēng)險提升了1.89倍[5]。

1.4 抗凝血酶III

抗凝血酶III(Antithrombin III, ATIII)是凝血系統(tǒng)中最重要的天然抗凝劑之一,可抑制凝血酶、IXa、Xa、XIa和XIIa因子、活性蛋白C和激肽釋放素等多種活化因子。AT基因的雜合突變可導(dǎo)致AT缺陷,其特征是對Xa因子和凝血酶的抑制減弱,從而增加凝血酶的生成和活性,其多為常染色體顯性遺傳。其有2種常見的類型:I型(功能性蛋白質(zhì)合成減少)和II型(蛋白質(zhì)合成正常而功能受損)。上世紀(jì)的多項研究顯示ATIII缺乏與RVO的發(fā)生存在聯(lián)系[6]。

1.5 XII因子

XII因子(factor XII, FXII),又稱為接觸因子,是一種涉及內(nèi)源性凝血、纖溶、補體途徑的血漿糖蛋白。FXII作為促凝因子在體內(nèi)的作用有限,其更多地在抗血栓和促纖溶途徑中發(fā)揮作用。故FXII缺乏癥者,由于FXII活性下降而表現(xiàn)為血栓形成傾向,常呈常染色體隱性遺傳。一些研究評估了XII因子缺乏與RVO的聯(lián)系,認(rèn)為存在正相關(guān)[7]。不過,Koster等通過一項350例病例的研究,并沒有發(fā)現(xiàn)XII缺乏與深靜脈血栓形成的關(guān)系[8]。

1.6 纖溶酶原激活物抑制物-1

纖溶酶原激活物抑制物-1(Plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)是絲氨酸蛋白酶抑制劑,主要滅活體內(nèi)的組織型纖溶酶原激活劑。PAI-1的量增加或活性升高會降低纖溶活性,進而誘發(fā)血栓形成。對于PAI-1(4G/5G)基因,4G等位基因附近僅有轉(zhuǎn)錄激活物作用位點,而5G等位基因附近不僅有轉(zhuǎn)錄激活物作用位點, 還有轉(zhuǎn)錄抑制物作用位點。因此,PAI-1(4G/5G)基因啟動子區(qū)單核苷酸插入/缺失與血漿PAI-1活性有關(guān),較5G基因攜帶個體,4G基因攜帶者PAI-1活性升高,從而增加血栓形成風(fēng)險。近來有研究報道了RVO與PAI-1基因4G多態(tài)性的聯(lián)系[9]。

1.7 亞甲基四氫葉酸還原酶

亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR)是葉酸、同型半胱氨酸代謝途徑的一種關(guān)鍵酶,催化5,10-亞甲基四氫葉酸通過化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生5-亞甲基四氫葉酸,后者作為甲基供體參與同型半胱氨酸代謝。MTHFR基因易發(fā)生C677T突變,由CC型突變?yōu)闉镃T型或TT型,后二者的酶活力分別只有前者的65%和30%,熱穩(wěn)定性亦下降,引起高同型半胱氨酸血癥。RVO的發(fā)生與MTHFR基因突變的關(guān)系已于近期被證明[10]。

2 獲得性易栓癥

獲得性易栓癥指因存在獲得性血栓形成危險因素或獲得性凝血相關(guān)蛋白異常而容易發(fā)生血栓栓塞的一組疾病或狀態(tài),可見于高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征、妊娠和口服避孕藥、圍手術(shù)期、肥胖、腫瘤性疾病、糖尿病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征等多種狀態(tài)。

2.1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸作為蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物,再甲基化與轉(zhuǎn)硫化是其兩條主要轉(zhuǎn)化途徑。在同型半胱氨酸再甲基化為蛋氨酸(蛋氨酸合成酶、維生素B12、N5-甲基四氫葉酸還原酶催化)及轉(zhuǎn)硫化為半胱氨酸(胱氨酸β合成酶、維生素B6催化)通路中,任何一個酶或輔酶缺陷都會導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥的危險因素包括:腸炎、慢性腎衰、甲減、類風(fēng)濕、器官移植、牛皮癬、缺乏葉酸、缺乏維生素B6或B12、應(yīng)用抗葉酸藥物(如抗驚厥藥、左旋多巴、煙酸、甲氨蝶呤、噻嗪類和環(huán)孢素A)或維生素B12拮抗劑(如N2O),此外,生活習(xí)慣亦可致同型半胱氨酸一定程度的升高:如缺乏運動、吸煙、喝咖啡和生理變量(年齡增長、絕經(jīng)后狀態(tài)和男性性別)。有研究顯示RVO患者中血清同型半胱氨酸水平較對照組中正常患者顯著升高[11]。此外,高同型半胱氨酸血癥有助于動脈粥樣硬化的發(fā)展,并且與動靜脈血栓形成相關(guān)的經(jīng)典血管危險因素有關(guān)。

2.2 抗磷脂抗體

抗磷脂抗體是包含多種異質(zhì)性自身抗體組成的家族,與帶負(fù)電的磷脂發(fā)生反應(yīng),隨后介導(dǎo)血管內(nèi)皮抗凝及補體激活過程發(fā)生異常。目前臨床應(yīng)用較多的抗磷脂抗體包括、抗心磷脂抗體、以及抗β2糖蛋白Ⅰ抗體,其中狼瘡抗凝物與血栓形成最為相關(guān)。因此,深靜脈血栓形成的另一原因是抗磷脂抗體血栓形成綜合征,其中本病Ⅲ型會導(dǎo)致眼部表現(xiàn)。Ⅲ型抗磷脂抗體血栓形成綜合征的患者其眼部前后節(jié)均可受累,但臨床以后節(jié)表現(xiàn)最為常見,對視力的影響也更為嚴(yán)重。最近的一項研究(331名RVO患者、281名正常受試者)證實,RVO患者的抗磷脂綜合征的患病率顯著高于后者[12]。

3 血小板

血小板的主要功能通過參與凝血過程來維持血管的完整性,在血栓的形成和消退、血管收縮或炎癥過程等許多病理生理環(huán)境中發(fā)揮重要作用,而這些病理生理環(huán)境又促進血管動脈粥樣硬化的發(fā)展。血液中血小板通常呈盤狀,在被激活后由于偽足的生長會變成球形并且體積變大。較大的血小板含有更多得血管活性和凝血因子,其特點是粘附分子高表達(dá)和聚集時間增快。

3.1 平均血小板體積

平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)是在血液分析儀中自動測量的一種簡單的血細(xì)胞計數(shù)參數(shù),反映血小板生成率,也可作為評估血小板功能的指標(biāo)(與正常大小的血小板相比大血小板具有更強的止血活性),其升高與血小板過度活躍有關(guān)。此外,MPV與更高的血小板聚集率、血栓烷合成增加、β-血栓球蛋白釋放增強和血小板過度黏附相關(guān)。多項研究顯示包括分支視網(wǎng)膜靜脈阻塞(Branch retinal vein occlusion, BRVO)和CRVO的全部RVO患者的MPV顯著升高[13]。此外,最近發(fā)表的一篇包括24項研究和2718例RVO患者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析也證實了MPV對RVO的預(yù)后價值[14]。然而,亦有研究沒有觀察到MPV值的增加和RVO的發(fā)生之間的聯(lián)系,但他們發(fā)現(xiàn)在RVO患者組中,被診斷為BRVO的患者的MPV值低于CRVO患者和對照組[15]。

3.2 基于血小板和白細(xì)胞計數(shù)的指數(shù)

血小板/淋巴細(xì)胞比率(platelet/lymphocyte ratio, PLR)和中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)是不同免疫途徑的綜合反映,可能比單一的炎癥參數(shù)更加敏感,最初發(fā)現(xiàn)與癌癥和心血管疾病有關(guān)。由于成本低,計算方法簡單,越來越多地作為炎癥性生物標(biāo)志物被應(yīng)用,它們可被視為各種疾病的常規(guī)診斷要素。秦光浩[16]在對RVO患者的回顧性觀察中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果:患者組不僅PLR,而且NLR值也升高。

3.3 血小板的活性與應(yīng)答

雖然高血壓、動脈硬化和糖尿病等血管因素被認(rèn)為對RVO的病理生理有主要影響,但也有研究分析了血小板功能異常的作用。Leoncini等人[17]報道了RVO患者的血小板對凝血酶反應(yīng)增強,這可能是因為血小板的高聚集性導(dǎo)致血栓形成。在其他研究中發(fā)現(xiàn),膠原蛋白可引起RVO患者血小板活化增加、血小板因子水平升高和血小板高聚集性。最近,Kuhli-Htenbach等人[18]發(fā)現(xiàn)既往無高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖和吸煙史的RVO的患者在極低濃度的二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)誘導(dǎo)后,出現(xiàn)了相當(dāng)大的血小板高反應(yīng)性,且這種高反應(yīng)性明顯高于健康受試者。值得注意的是,ADP是血小板最重要的生理活化劑之一,它通過激活血小板而使血栓的量和穩(wěn)定性增加,并增強血小板對其他激動劑的反應(yīng)。

4 總結(jié)

許多研究已經(jīng)證實了易栓癥與RVO的關(guān)系,然而也存在研究發(fā)現(xiàn)二者之間的相關(guān)性并不顯著。近期的一項薈萃分析亦顯示:視網(wǎng)膜血管阻塞患者中遺傳和獲得性易栓癥的總體患病率與普通人群中觀察到的患病率相似[19]。這種差異的可能性解釋是,現(xiàn)有數(shù)據(jù)通常是從方法學(xué)有重大局限性的病例中獲得的,如回顧性隊列研究,較小樣本量或適當(dāng)?shù)膶φ战M的缺乏。直接口服抗凝劑在過去10年呈指數(shù)增長,但這種療法已被證明影響用于檢測易栓癥的凝血檢測,尤其是用于檢測抗磷脂綜合征的凝血檢測。而由于抗磷脂綜合征血栓栓塞復(fù)發(fā)風(fēng)險高,會對生命造成潛在的威脅,因此抗磷脂綜合征患者常常需要長期使用抗凝劑如維生素K拮抗劑進行治療,抗磷脂抗體陽性的RVO患者抗凝治療的影響尚需進一步研究明確。

既往研究發(fā)現(xiàn)年齡小于45歲(或50歲)的RVO患者發(fā)生易栓癥的可能性較高,身體其他部位發(fā)生過血栓栓塞事件的患者發(fā)生RVO的概率也會提高。同時,血栓栓塞家族史是≤60歲患者易血栓性疾病的一個特別重要的危險因素。相對而言,老年人的患病風(fēng)險會降低,但有基礎(chǔ)疾病如動脈高血壓、高脂血癥、糖尿病的老年人亦可視為RVO獲得性危險因素,這也是導(dǎo)致動脈粥樣硬化的危險因素。這些心血管相關(guān)風(fēng)險因子被認(rèn)為是60歲以上典型RVO患者最重要的危險因素,因為RVO患病率隨著年齡的增長而增加。上述危險因素的篩查十分簡便,因此,我們建議所有RVO患者都應(yīng)篩查以上獲得性危險因素以排除血管壁的改變因素后,再考慮本文中易栓癥相關(guān)高凝因素和血小板因素或許更為適宜。

不過,一些RVO患者可能受益于血液學(xué)檢查:(1)具有較高易栓癥患病風(fēng)險的年輕患者(特別是在沒有其他RVO危險因素的情況下);(2)某些易栓癥患病率較高的特定地區(qū)或特定種族的患者;(3)有靜脈或動脈血栓性事件家族史或個人史(主要在較年輕時發(fā)生)的患者;(4)存在已知與較高血栓形成風(fēng)險相關(guān)的自身免疫性疾病。雖然確定易栓風(fēng)險較高的特定類別超出了我們目前研究支持的范圍,但考慮到驗前概率、成本效益比和對患者的潛在心理影響,我們認(rèn)為對這些RVO患者的仔細(xì)篩查是一項可選擇的方法。