基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘熊大經(jīng)教授治療鼻鼽組方規(guī)律

劉子鋒 謝慧 熊大經(jīng)

鼻鼽以突然和反復(fù)發(fā)作的鼻部瘙癢、噴嚏頻頻、清涕不止、鼻塞為主要臨床表現(xiàn),是耳鼻喉科常見(jiàn)病及多發(fā)病。目前變應(yīng)性鼻炎、血管運(yùn)動(dòng)性鼻炎、嗜酸性細(xì)胞增多性非變應(yīng)性鼻炎以及藥物相關(guān)性鼻炎與其密切相關(guān)。第二屆全國(guó)名中醫(yī)熊大經(jīng)教授從事中醫(yī)耳鼻喉臨床工作50余年,對(duì)中醫(yī)治療鼻鼽有著獨(dú)到的見(jiàn)解,其治療鼻鼽臨床療效甚佳。以下采用數(shù)據(jù)挖掘的方法,分析熊大經(jīng)教授治療鼻鼽的處方用藥規(guī)律,提煉其學(xué)術(shù)思想,起到積極推動(dòng)名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承發(fā)揚(yáng)的作用。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

選取熊大經(jīng)教授2021年6月～2022年6月于成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻喉科治療鼻鼽所用處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》( 1994 年)[1],經(jīng)臨床確診為項(xiàng)鼻鼽者; 以中藥方劑內(nèi)治法為主要治療手段者; 均為臨床療效顯著者; 納入首診有效處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

伴有其他嚴(yán)重疾病或并發(fā)癥,影響功能恢復(fù)及療效評(píng)估者; 處方不完整或方藥劑量不明確者; 病情轉(zhuǎn)歸記載不完整者。

1.4 建立數(shù)據(jù)庫(kù)

采用WPS 2021 軟件進(jìn)行原始處方錄入,根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》(2020年)[2]將中藥名稱、性味及歸經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理,所有數(shù)據(jù)均由雙人負(fù)責(zé)錄入、審核,確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.5 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析

使用WPS 2021軟件進(jìn)行頻次、頻率統(tǒng)計(jì); 使用 SPSS Modeler 18.0軟件中的 Apriori 算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析; 通過(guò) Cytoscape 3.9.1 軟件進(jìn)行拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析,并對(duì)上述分析結(jié)果進(jìn)行可視化處理; 利用 SPSS Statistics 26.0 軟件進(jìn)行聚類分析,聚類方法采用組間連接,度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間選擇皮爾遜相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 常用藥物頻次分析

本次研究共納入有效處方298首,包含中藥89味,累計(jì)用藥頻次2969次。其中,用藥頻次≥10(表1)的有41味藥,包括補(bǔ)虛藥12味,化濕藥1味,化痰止咳平喘藥6味,活血化瘀藥2味,解表藥7味,理氣藥1味,利水滲濕藥1味,平肝熄風(fēng)藥2味,清熱藥2味,收澀藥2味,溫里藥1味,消食藥4味。用藥頻次最多的為補(bǔ)虛藥,解表藥,化痰藥。常用藥物前十位分別為: 黃芪、地龍、南沙參、桔梗、山藥、柴胡、大棗、枳殼、黃芩、白芷(表2)。

表1 不同藥物種類使用頻次

表2 常用藥物前十位使用頻次

2.2 性味與歸經(jīng)頻次分析

熊大經(jīng)教授治療項(xiàng)鼻鼽所用藥物藥性寒溫較為均勻(圖1)。藥味則以甘、苦、辛為主(圖2)。歸經(jīng)主要為肺、脾、胃、肝經(jīng),累計(jì)頻率達(dá)69.55%。其中,以入肺經(jīng)的藥物為最多,頻率為25.44% ,其次入脾經(jīng)、胃經(jīng)、肝經(jīng)的藥物分別占比20.66%、13.14%、10.31% (圖3)。

圖1 四氣雷達(dá)圖及餅狀圖

圖2 五味雷達(dá)圖及餅狀圖

圖3 歸經(jīng)雷達(dá)圖及餅狀圖

2.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

利用 SPSS Modeler 18.0 軟件中 Apriori 算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,將最低支持度設(shè)置為 10% ,最小置信度設(shè)置為80% ,最大前項(xiàng)為2。根據(jù) Apriori算法,共生成494條規(guī)則,其中最小支持度為10.067%,最大支持度為96.309% ,最小置信度為80% ,最大置信度為 100% ,最大提升度為3.921。當(dāng)提升度大于1,該關(guān)聯(lián)規(guī)則被認(rèn)為具有正向關(guān)聯(lián)。參數(shù)的閾值確定是一個(gè)迭代過(guò)程,我們?cè)诤Y選強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則時(shí)多次測(cè)試并調(diào)整了具體閾值。最終將提升度大于1,以及置信度和支持度均大于 80 的規(guī)則視為強(qiáng)關(guān)聯(lián),共收集到強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(duì)3個(gè)和強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則角藥組1個(gè)。其中,熊大經(jīng)教授治療慢性鼻竇炎組方中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的藥對(duì)為黃芪-地龍,關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的角藥組合為黃芪-地龍-南沙參。

2.4 核心中藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

將 SPSS Modeler 18．0 所收集的藥物鏈接數(shù)據(jù)導(dǎo)入 Cytoscape 3．9．1 軟件構(gòu)成初始網(wǎng)絡(luò),得到中藥節(jié)點(diǎn)90個(gè),藥物間互作關(guān)系1303條。以度中心性( degree centrality,DC) 數(shù)值大于中位值進(jìn)行首次篩選后,得到46個(gè)節(jié)點(diǎn)和784條邊。以DC、中介中心性( betweenness centrality,BC)和接近中心性( closeness centrality,CC) 數(shù)值均大于中位值進(jìn)行第 2 次篩選后,最終獲得核心中藥23味和互作關(guān)系250條(圖4)。

圖4 熊大經(jīng)治療鼻鼽核心中藥網(wǎng)絡(luò)篩選過(guò)程圖

將核心中藥網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步優(yōu)化處理,調(diào)整節(jié)點(diǎn)顏色和面積與 藥物使用頻次呈正比,連線顏色和粗細(xì)與藥物間關(guān)聯(lián)性呈正比,最終構(gòu)成核心中藥互作網(wǎng)絡(luò)圖(圖5) 和核心中藥拓?fù)鋵傩灾禂?shù)據(jù)表(表3) 。

圖5 熊大經(jīng)治療鼻鼽核心中藥互作網(wǎng)絡(luò)圖

表3 核心中藥拓?fù)鋵傩灾禂?shù)據(jù)表

2.5 聚類分析

如圖示,使用 SPSS Statistics 26.0軟件對(duì)累計(jì)頻率達(dá)80%的藥物(共20味) 進(jìn)行聚類分析,結(jié)合治療鼻鼽的臨床經(jīng)驗(yàn),可將藥物分為6個(gè)藥物聚類組合(圖6),聚類 1: 黃芪、地龍; 聚類 2: 南沙參、山藥、茯苓; 聚類 3: 桔梗、浙貝母; 聚類 4: 柴胡、枳殼、黃芩、白芷、川芎; 聚類 5: 大棗、桂枝、白芍、五味子、細(xì)辛; 聚類 6: 建曲、砂仁、雞內(nèi)金。

圖6 聚類樹(shù)狀圖

3 討論

有效處方298首中,常用藥物前十有: 黃芪、地龍、南沙參、桔梗、山藥、柴胡、大棗、枳殼、黃芩、白芷。黃芪可補(bǔ)氣升陽(yáng),益胃固表,利水消腫,生津養(yǎng)血,行滯通痹,托毒排膿,斂瘡生肌,《本草蒙筌》中提到黃芪可外行皮毛,中補(bǔ)脾胃。下治傷寒,尺脈不至。是上中下、內(nèi)外、三焦藥也。山藥、大棗、南沙參同黃芪補(bǔ)益氣血?，F(xiàn)代研究黃芪、山藥、大棗、南沙參均具有免疫調(diào)節(jié)作用[3-6]。地龍可清熱定驚,通絡(luò),平喘,利尿,《景岳全書(shū)》言其療耵耳鼻息。現(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)地龍具有減輕組織水腫,控制炎癥反應(yīng)的作用[7]。桔梗宣肺、祛痰、利咽、排膿?，F(xiàn)代研究表明,桔梗具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎的作用[8]。柴胡可以疏散退熱,疏肝解郁,升舉陽(yáng)氣?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),柴胡中含有的柴胡皂苷具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[9]。黃芩可以清熱燥濕,瀉火解毒。枳殼理氣寬中,現(xiàn)代研究同樣有抗炎的作用[10]。白芷辛溫發(fā)散,通竅止痛。在白芷的化學(xué)研究中同樣發(fā)現(xiàn)了它具有抗炎的作用[11]。上述藥物均具有減輕鼻鼽炎癥或調(diào)節(jié)免疫的作用。

此研究中,藥物類型以補(bǔ)虛、解表、化痰藥居多,藥性寒溫均勻,藥味甘、苦、辛居多,歸經(jīng)多為肺、脾、胃、肝經(jīng)。鼻鼽之病,其病因病機(jī)多由臟腑虛損,衛(wèi)表不固,外邪侵襲,導(dǎo)致肺失通調(diào),津液停聚,壅塞鼻竅所致[12]。脾為后天之本,氣血生化之源,故用藥多以甘緩之補(bǔ)益脾胃藥固護(hù)正氣。《素問(wèn)玄機(jī)源病式》言:“……玄府者,無(wú)物不有……世之萬(wàn)物,盡皆有之。熊大經(jīng)教授認(rèn)為,玄府廣泛存在于鼻竅之中,為氣血津液運(yùn)轉(zhuǎn)的通道,玄府通暢則鼻甲收縮有度,鼻中津液敷布均勻。若玄府閉塞,則氣血津液停聚,鼻甲肥大,涕多不止。故用藥多以辛散之解表藥開(kāi)其玄府。又有鼻為肺之竅,故用藥歸肺經(jīng)。玄府閉塞,則氣機(jī)郁滯,肝失疏泄,可導(dǎo)致清涕難止,久之郁而化火,鼻涕腥臭轉(zhuǎn)為鼻淵。苦能燥能泄,故用藥多以味苦之化痰藥燥濕化痰,歸肝經(jīng)之藥調(diào)暢氣機(jī)。少陽(yáng)為氣機(jī)升降出入之樞,當(dāng)以和法治療,故不可過(guò)寒,過(guò)熱。綜合分析前十的常用藥物已具有熊大經(jīng)教授護(hù)脾胃,利玄府,暢氣機(jī)治療大法雛形。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的藥對(duì)為黃芪-地龍,關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的角藥組合為黃芪-地龍-南沙參。黃芪、地龍分別為補(bǔ)陽(yáng)還五湯中的君藥及佐藥,方中黃芪本意大補(bǔ)元?dú)?使氣旺以促血行,瘀去絡(luò)通。地龍通經(jīng)活絡(luò),力專善走。而在鼻鼽中地龍主要起到通鼻竅玄府作用。黃芪既能固護(hù)脾胃維持脾胃正常的升清降濁功能,又能助地龍通竅。南沙參養(yǎng)陰益胃,防辛散開(kāi)竅之品傷陰,其化痰功能還可助氣機(jī)條暢。

結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)與中藥性味歸經(jīng)理論得到6個(gè)藥物聚類組合,聚類 1: 黃芪、地龍。已不再贅述。聚類 2: 南沙參、山藥、茯苓; 三藥主黃芪共奏補(bǔ)益脾胃,以調(diào)節(jié)人體正常的升清降濁功能。聚類 3: 桔梗、浙貝母。兩藥合用可散結(jié)除涕。聚類 4: 柴胡、枳殼、黃芩、白芷、川芎; 柴胡、黃芩二藥和解少陽(yáng),以調(diào)暢氣機(jī)。氣為血之帥,氣滯則血瘀。氣滯則不通,不通則痛。故川芎活血化瘀,白芷通竅止痛,枳殼行氣散結(jié),三藥均助柴芩調(diào)暢氣機(jī)。聚類 5: 大棗、桂枝、白芍、五味子、細(xì)辛。肺氣虛寒者,清涕如水者可予以桂枝、白芍調(diào)和營(yíng)衛(wèi),五味子收斂止涕,細(xì)辛溫肺化飲。聚類 6: 建曲、砂仁、雞內(nèi)金。脾運(yùn)虧虛的兒童患者常納差厭食,可加入建曲、砂仁、雞內(nèi)金健脾消食。

綜上,熊大經(jīng)教授在治療鼻鼽時(shí),時(shí)刻不忘固護(hù)脾胃,多佐用入脾胃經(jīng)之固護(hù)正氣,正氣充足則外邪難侵,氣血津液運(yùn)行有力。重視通利玄府,多使用入肺經(jīng)藥物開(kāi)宣肺氣。肺氣通利,則鼻竅玄府通暢,氣血津液運(yùn)行道路門(mén)戶無(wú)所阻礙。重視氣機(jī)的調(diào)暢,多用柴、芩之類和解少陽(yáng)。氣機(jī)出入之樞運(yùn)行正常,則氣血津液運(yùn)行流暢?？傊艽蠼?jīng)教授在鼻鼽的臨床治療中不斷分析、總結(jié)、創(chuàng)新,形成了一套完整的標(biāo)本同治的治療思路。其獨(dú)特的學(xué)術(shù)思想不僅能經(jīng)得起臨床的考驗(yàn),更是值得我們不斷的發(fā)揚(yáng)及創(chuàng)新。