鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥1例

藍(lán)柳婷,韋建華

(百色市人民醫(yī)院,廣西 百色 533000)

鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥是尿素循環(huán)障礙中最常見的一種遺傳代謝病。其主要分為新生兒急性起病型和遲發(fā)型,在新生兒和成人中均可發(fā)病,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,缺乏特異性,容易漏診、誤診。早期發(fā)病的新生兒和急性發(fā)作期患者均病情危重,病死率高,存活者常有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。遲發(fā)型可表現(xiàn)為在兒童期及成年期出現(xiàn)癥狀性高氨血癥發(fā)作?，F(xiàn)報(bào)道我院遲發(fā)型OTCD 1例,以提高對本病的認(rèn)識。

1 病例資料

1.1 現(xiàn)病史及診治經(jīng)過患兒,女,1歲5月,于2022年3月25日因“間斷嘔吐4月余,抽搐后出現(xiàn)1 d意識障礙”入院?；純簭娜朐呵? d晚上始出現(xiàn)異常啼哭,難以平復(fù),繼而出現(xiàn)抽搐,雙眼凝視、呼之不應(yīng)、牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直抖動,無口吐白沫、口唇紫紺、大小便失禁,無發(fā)熱、嘔吐、咳嗽、腹瀉等癥狀。家人立即送至當(dāng)?shù)乜h婦幼保健院就診,予靜推地西泮0.4 mL及肌注苯巴比妥鈉注射液(藥量具體不詳)等治療,約3 min后抽搐停止,給予疼痛刺激會哭,但仍呼之不應(yīng)及未睜眼,擬診斷“1.抽搐查因:病毒性腦炎?2.急性支氣管炎 3.肝功能損害”收入院。入院后予吸氧、甘露醇降顱壓、苯唑西林鈉抗感染、溴己新化痰、納洛酮促清醒等治療,患兒仍處于淺昏迷狀態(tài),考慮患兒病情較重,遂轉(zhuǎn)至我院兒童重癥醫(yī)學(xué)科住院治療。

1.2 個人史及家族史患兒外婆2021-04-01行核基因定點(diǎn)項(xiàng)目檢測檢測出OTC基因雜合子變異c.641A>G(p.H214R);該患兒大姨媽有不良孕產(chǎn)史,2020年2月產(chǎn)一男嬰,檢查為鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥,2021-03-02其二人行高精度臨床外顯夫妻聯(lián)合篩查,發(fā)現(xiàn)二人均為DUOX2基因罕見變異,其大姨媽并有OTC基因罕見變異c.641A>G(p.H214R),患兒父親該位點(diǎn)無變異,患兒母親該位點(diǎn)雜合變異。

1.3 入院查體體溫36.5℃,心率118 次/分,呼吸30 次/min,血壓89/56 mmHg,體重9.5 kg。鼻導(dǎo)管給氧血氧飽和度96%,嗜睡狀態(tài),疼痛刺激可有哭聲及肢體躲避動作,無睜眼動作,Glasgow昏迷評分10分(睜眼1分、運(yùn)動反應(yīng)5分、語言反應(yīng)4分),全身皮膚無皮疹及皮下出血點(diǎn),全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙側(cè)瞳孔等大等圓,直徑約1.0 mm,對光反射遲鈍。頸軟、無抵抗。咽無充血,雙肺呼吸音粗,未聞及啰音。心律齊,心音有力,心前區(qū)未聞及雜音。腹軟,全腹未觸及包塊,肝肋下3.5 cm觸及腫大,質(zhì)地軟,邊界清,脾肋下未觸及腫大,腸鳴音4次/min。四肢肌力、肌張力正常,布氏征可疑陽性,戈登征陽性,余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。手足及肛周未見皰疹,四肢肢端暖,CRT<3 S。

1.4 實(shí)驗(yàn)室及影像檢查(2022-03-25)乳酸(LAC)3.15↑ mmol/L、(2022-03-27)血氨(NH3)233.5↑ umol/L、(2022-03-30)乳酸(LAC)2.27↑ mmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)622↑ U/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)374↑U/L;。TORCH感染十項(xiàng):巨細(xì)胞病毒IgM抗體(CMV-IgM)21.89↑ AU/mL、巨細(xì)胞病毒核酸測定(CMV DNA)< 1.0×103陰性、EB病毒核酸測定(EBV DNA)< 1.0×103陰性。(2022-03-25)血?dú)夥治?pH值(PH)7.36,二氧化碳分壓(PCO2)41.0 mmHg、氧分壓(PO2)50.0↓ mmHg、氧飽和度(SO2%)83.0↓ %、全血剩余堿(BEb)-2.2 mmol/L、乳酸(LAC)3.15↑ mmol/L。未發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)、腎功能異常。頭顱+胸部CT:1.考慮感染、腦炎可能,右外囊區(qū)、左頂葉密度減低。2.左側(cè)中耳乳突炎。3.右肺下葉后基底段含氣囊腔。(2022-04-30 外送邁基諾)基因檢測:發(fā)現(xiàn)OTC基因有1個雜合突變,c.641A>G(p.H214R)。

2 診療經(jīng)過

結(jié)合患兒癥狀、查體和輔助檢查,患兒入院后告病重、吸氧、甘露醇降顱壓、阿昔洛韋抗病毒、哌拉西林舒巴坦抗細(xì)菌感染、還原型谷胱甘肽護(hù)肝、補(bǔ)液維持水電解質(zhì)平衡、靜滴及口服10%葡萄糖減少氨的產(chǎn)生、口服乳果糖促進(jìn)氨的排泄、使用精氨酸降血氨,同時使用左卡尼丁預(yù)防繼發(fā)性肉堿缺乏,低蛋白飲食,患兒病情漸好轉(zhuǎn),神志情恢復(fù),復(fù)查血氨下降。住院15 d后,經(jīng)復(fù)查血氨60.6↑mol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶46↑U/L、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶94↑U/L,病情明顯好轉(zhuǎn)出院。出院后囑患兒繼續(xù)服用精氨酸、乳果糖口服溶液、葡萄糖酸鈣鋅口服液,半年后復(fù)查血氨(NH3)22.8 μmol/L。

3 討論

鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥是一種臨床表型復(fù)雜、個體差異顯著、從新生兒至老年均可發(fā)病的嚴(yán)重遺傳代謝疾病[1]。其臨床表現(xiàn)為嗜睡、易激惹、驚厥、呼吸抑制、昏迷、肝功能衰竭,預(yù)后差。新生兒型患者OTC酶活性極低或完全喪失,多于生后數(shù)日內(nèi)進(jìn)食蛋白質(zhì)或因感染等因素誘發(fā)急性發(fā)病。遲發(fā)型患者可在新生兒期以后任何年齡發(fā)病,臨床表現(xiàn)為頭痛、精神異常、程度不同的意識障礙,輕癥患者可能終生無臨床表現(xiàn)[2],伴有嘔吐、厭食、智力運(yùn)動發(fā)育落后或倒退等癥狀。由于OTCD臨床癥狀缺乏特異性,極易被誤診為膿毒癥、腸胃炎、腦炎、癲癇病等,從而貽誤診治時機(jī)。病例患兒于1歲5個月,以嘔吐、意識障礙為主就診,經(jīng)生化、代謝及基因檢測分析確診,經(jīng)積極治療,患兒血氨下降,肝功能減輕,病情好轉(zhuǎn)出院。

OTC基因突變是OTCD確診的重要依據(jù),編碼OTC蛋白的基因位于Xp21.1,目前已知約有504個致病突變,最多見的是錯義突變類型,基因分析可用Sanger測序或高通量測序[3]。OTC基因突變導(dǎo)致OTC功能障礙,尿素循環(huán)受阻,血氨升高,血漿瓜氨酸、精氨酸降低,谷氨酰胺、丙氨酸升高。由于X染色體存在偏斜失活,導(dǎo)致正常的OTC基因不能表達(dá),OTC酶活性下降,從而導(dǎo)致攜帶OTC基因致突變的X染色體異?；罨l(fā)病。本病例為遲發(fā)型OTCD患兒,發(fā)現(xiàn)OTC基因有1個雜合突變,c.641A>G(p.H214R)患兒父親該位點(diǎn)無變異,患兒母親該位點(diǎn)雜合變異。

OTCD患者最常見的首發(fā)癥狀是為惡心、嘔吐、厭食等消化系統(tǒng)癥狀,伴有嗜睡、煩躁、胡言亂語、行為異常等神志癥狀。隨著血氨濃度的升高而出現(xiàn)意識障礙、抽搐、昏迷、呼吸困難、肌張力下降等[4]。個別病人可僅表現(xiàn)為反復(fù)頭暈、惡心、嘔吐,易被誤診為急性胃腸炎、食物中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。對此,患者應(yīng)及時就醫(yī)。本病病情進(jìn)展較快,需提高警惕,爭取在急診日常臨床工作中早期鑒別。對于以惡心、嘔吐為首發(fā)癥狀,伴嗜睡、煩躁、抽搐等癥狀的患者應(yīng)早期進(jìn)行血氨檢測。氨具有強(qiáng)烈毒性作用對神經(jīng)系統(tǒng)。導(dǎo)致OTCD患者死亡的主要因素是高氨血癥?；颊吲R床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度與血氨濃度呈正相關(guān),血氨濃度>60 μmol/L可引起厭食、惡心、興奮、失眠和性格改變,血氨濃度>120 μmol/L時多出現(xiàn)抽搐、意識模糊,血氨濃度>200 μmol/L可引起昏迷和呼吸困難。血氨峰濃度越高、高氨血癥持續(xù)時間越長或血氨短暫下降但很快復(fù)升者經(jīng)過積極救治后預(yù)后不良,提示預(yù)后與血氨峰濃度和高氨血癥持續(xù)時間有很大的關(guān)系[5]。持續(xù)嚴(yán)重高氨血癥會造成腦細(xì)胞水腫和壞死,從而導(dǎo)致遺留下來的發(fā)育遲緩的神經(jīng)運(yùn)動或生命受到威脅。此外,對病史特別是既往史和家族史的仔細(xì)詢問,對發(fā)現(xiàn)診斷線索有一定的幫助。對血氨升高的患者應(yīng)盡早留取血尿標(biāo)本、血氨基酸、酯酰肉堿譜分析及尿有機(jī)酸分析有助于診斷及鑒別診斷。病例患兒初始血氨濃度<233.5 μmol/L的1例患兒,以嘔吐、煩躁、抽搐、意識障礙、昏迷等為主要表現(xiàn)。

4 小結(jié)

先天性高氨血癥的主要病因是OTCD,發(fā)病前可無癥狀,常因感染、高蛋白飲食等因素誘發(fā),臨床癥狀缺乏特異性,病情進(jìn)展迅速,可因腦病急性高氨血癥死亡,極易誤診,臨床表現(xiàn)為急性高氨血癥。對于不明原因嘔吐、意識障礙、精神異常的患兒,要及時對血氨檢測,早期診斷、早期治療。持續(xù)高氨血癥是導(dǎo)致死亡的主要原因,而快速控制血氨水平是降低病死率的關(guān)鍵所在?；純汉透改讣皶r進(jìn)行家系基因分析,明確致病基因有助于早期診斷,指導(dǎo)治療。