rhGH 聯(lián)合亮丙瑞林對(duì)特發(fā)性中樞性性早熟女童性激素水平的影響

楊海浛

（河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院內(nèi)鏡診療部 南陽(yáng) 473000）

特發(fā)性中樞性性早熟（Idiopathic Central Precocious Puberty,ICPP）是常見的兒科內(nèi)分泌疾病，因下丘腦-垂體-性腺軸（HPG 軸）過早啟動(dòng)導(dǎo)致患兒體內(nèi)促性腺激素和性激素水平升高而引起[1]。ICPP受遺傳基因，外界環(huán)境等多種因素影響，且女孩的發(fā)病率高于男孩，可導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)潛能受損，影響心理健康[2]。ICPP 女童的臨床癥狀主要表現(xiàn)為第二性征過早顯現(xiàn)、骨骼迅速發(fā)育等，如出現(xiàn)陰毛、腋毛、乳房發(fā)育、體質(zhì)量及身高迅速增長(zhǎng)等現(xiàn)象，若未及時(shí)采取治療措施會(huì)導(dǎo)致骨齡（Bone Age,BA）提前，骨骺提前閉合、生長(zhǎng)期縮短、生長(zhǎng)早期停止，導(dǎo)致成年后身材矮小[3]。 促性腺激素釋放激素類似物（Gonadotropin Releasing Hormone Analogue,GnRHa）治療ICPP 是當(dāng)前主要的治療選擇，通過亮丙瑞林等藥物來控制與緩解第二性征的發(fā)育速度，抑制過早或過快的性發(fā)育，但GnRHa 在治療過程中也會(huì)抑制患兒正常生長(zhǎng)，部分患兒生長(zhǎng)減速明顯，引起身體肥胖，且對(duì)成年身高無改善作用[4～5]。2015 年《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)》[6]建議對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用重組人生長(zhǎng)激素（Recombinant Human Gowth Hormone,rhGH），以達(dá)到理想的終身高。rhGH 可以改善患兒的生長(zhǎng)速率和成年后身高?；诖?，本研究探究rhGH 聯(lián)合亮丙瑞林在ICPP 女童中的應(yīng)用效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將南陽(yáng)市中心醫(yī)院2020 年1 月至2022 年6 月收治的76 例ICPP女童分為對(duì)照組與觀察組，各38 例。對(duì)照組年齡7～10 歲，平均年齡（8.39±0.52）歲；BA 8～13 歲，平均BA（10.43±0.93）歲；遺傳靶身高152～170 cm，平均（160.9±2.96）cm；實(shí)際身高123～145 cm，平均身高（135.52±4.96）cm；體質(zhì)量19～32 kg，平均體質(zhì)量（25.46±2.31）kg；病程6～18 個(gè)月，平均病程（12.46±2.42）個(gè)月。觀察組年齡6～9 歲，平均年齡（7.63±0.43）歲；BA 8～12 歲，平均BA（10.11±0.66）歲；遺傳靶身高152～169 cm，平均（160.20±2.52）cm；實(shí)際身高125～145 cm，平均身高（135.78±4.52）cm；體質(zhì)量18～34 kg，平均體質(zhì)量（25.24±2.16）kg；病程7～20 個(gè)月，平均病程（13.56±2.52）個(gè)月。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：2020KYTL-4680）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡6～10 歲女童；經(jīng)檢查確診，符合《性早熟診療指南（試行）》[7]中ICPP 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；第二性征顯現(xiàn)；生長(zhǎng)激素缺失；檢測(cè)出性激素水平異常；患兒及家屬對(duì)本研究知情，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并骨發(fā)育功能障礙者；合并重要臟器異常者；合并其他內(nèi)科疾病者；過敏體質(zhì)者；合并免疫缺陷者。

1.3 治療方法 兩組患兒均采取適量運(yùn)動(dòng)、控制飲食、充足睡眠等措施干預(yù)。對(duì)照組給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（國(guó)藥準(zhǔn)字H20093809）皮下注射，首次用量為100 μg/kg，次月再次注射用量為75 μg/kg，1 次/月；觀察組在此基礎(chǔ)上給予注射用重組人生長(zhǎng)激素（國(guó)藥準(zhǔn)字S20063085）皮下注射治療，0.15 U/（kg·d），1 次/d，于睡前0.5 h 注射。兩組均持續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效評(píng)價(jià)?；純旱诙哉靼l(fā)育未繼續(xù)且有逆向改變的情況為治愈；第二性征發(fā)育情況停止為顯效；第二性征發(fā)育減緩為有效；第二性征發(fā)育情況無明顯變化為無效。治療總有效率=治愈率+顯效率+有效率。（2）性激素水平。取患兒清晨空腹靜脈血3 ml，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)兩組患兒治療前后性激素水平，包括促黃體生成激素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、雌二醇（E2）。（3）生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)。比較兩組患兒治療前后的身高（Ht）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、BA、預(yù)測(cè)成年身高（PAH）。 采 用 Greulich-Pyle 法 測(cè) 定 BA，Bayley-Pinneau 法PAH。（4）骨代謝指標(biāo)。取患兒清晨空腹靜脈血3 ml，離心取上清液采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)骨代謝指標(biāo)，包括Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-CTx）、Ⅰ型原膠原氨基端肽（PⅠNP）、N 端骨鈣素（N-MID）。（5）不良反應(yīng)。包括肥胖、局部疼痛、內(nèi)分泌紊亂等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組性激素水平比較 治療前，兩組性激素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LH、FSH、E2水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組性激素水平比較（）

表1 兩組性激素水平比較（）

注：與同組治療前比較，#P＜0.05。

?

2.2 兩組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較 治療前，兩組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)均改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較（）

表2 兩組生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，#P＜0.05。

?

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組骨代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組β-CTx、PⅠNP、N-MID 均改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組骨代謝指標(biāo)比較（μg/L，）

表3 兩組骨代謝指標(biāo)比較（μg/L，）

注：與同組治療前比較，#P＜0.05。

?

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

隨著生活水平質(zhì)量的提高，由于飲食不節(jié)制、過度服用滋補(bǔ)品、外界環(huán)境刺激及食品安全等問題，導(dǎo)致ICPP 發(fā)病率逐年升高，已成為兒童常見內(nèi)分泌疾病[8]。ICPP 患兒由于性腺發(fā)育過早，導(dǎo)致第二性征提前顯現(xiàn)，生長(zhǎng)發(fā)育周期縮短，骨齡增大及骨骺提前閉合等狀況，降低成年后身高，影響患兒心理健康。ICPP 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、腫瘤及腎上腺皮質(zhì)增生等均會(huì)誘發(fā)該病。目前，治療ICPP 主要目標(biāo)是減緩與控制第二性征發(fā)育速度與程度，延緩骨齡生長(zhǎng)速度，改善最終成年身高。GnRHa 皮下注射是治療ICPP 患兒的主要方法，但GnRHa 會(huì)雙向抑制，在抑制第二性征發(fā)育的同時(shí)也會(huì)抑制兒童正常生長(zhǎng)，影響未來身高[9]。

注射用醋酸亮丙瑞林微球是治療ICPP 患兒的常用GnRHa 藥物，具有生物活性強(qiáng)、半衰期長(zhǎng)、特異性高等特點(diǎn)，能特異性的與GnRH 受體結(jié)合，調(diào)控垂體分泌功能，抑制LH、FSH、E2等性激素分泌，阻斷分泌性甾體信號(hào)通路，調(diào)節(jié)HPG 軸，改善體內(nèi)性激素水平和活性，從而控制與延緩第二性征發(fā)育，降低骨骺閉合速度，促進(jìn)患兒生長(zhǎng)發(fā)育；亮丙瑞林可抑制性腺發(fā)育，延緩性發(fā)育進(jìn)程，延緩BA 進(jìn)展，但也會(huì)抑制骨骼生長(zhǎng)，延緩發(fā)育速度，引起患兒肥胖，降低成年后身高；此外，亮丙瑞林藥物成分復(fù)雜，長(zhǎng)時(shí)間注射會(huì)刺激消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，引起惡心嘔吐、皮膚瘙癢、潮熱多汗、頭暈頭痛等多種不良反應(yīng)[10～11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，觀察組治療后性激素水平、生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)和骨代謝指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），兩組不良反應(yīng)比較無顯著差異（P＞0.05）。提示rhGH聯(lián)合亮丙瑞林治療效果顯著，能有效改善患兒性激素水平，抑制性腺發(fā)育，有效控制與延緩第二性征發(fā)育，延緩BA，降低骨骺閉合速度，改善成年后身高，使生長(zhǎng)與成熟平衡發(fā)展，且具有較高的安全性。王喜平等[12]研究表明，rhGH 聯(lián)合亮丙瑞林能明顯改善ICPP 患兒性激素水平，改善成年身高及生長(zhǎng)速度，與本研究結(jié)果基本一致。rhGH 是由重組DNA 技術(shù)生產(chǎn)得到，其氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上與人垂體生長(zhǎng)激素完全相同，能刺激骨骺端軟骨細(xì)胞增殖分化、軟骨基質(zhì)細(xì)胞增長(zhǎng)、成骨細(xì)胞增殖分化，引起線性生長(zhǎng)速度及骨骼變寬，促進(jìn)纖維細(xì)胞與心肌蛋白合成，調(diào)節(jié)脂肪代謝，補(bǔ)充身體生長(zhǎng)激素不足或缺乏，調(diào)節(jié)骨代謝功能[13～14]。在兒科領(lǐng)域，采用rhGH進(jìn)行替代治療，可明顯促進(jìn)兒童的身高增長(zhǎng)，并改善其全身各器官組織的生長(zhǎng)發(fā)育[15]。rhGH 能促進(jìn)骨骼增長(zhǎng)，提高增長(zhǎng)速度，緩解GnRHa 治療產(chǎn)生的肥胖，增強(qiáng)GnRHa 的治療效果，兩者聯(lián)合既能彌補(bǔ)GnRHa對(duì)骨生長(zhǎng)限制的不足，緩解其對(duì)生長(zhǎng)激素的抑制分泌，又可推遲骨骺閉合，延長(zhǎng)生長(zhǎng)發(fā)育周期，保障患兒健康成長(zhǎng)[16]。

綜上所述，rhGH 聯(lián)合亮丙瑞林治療ICPP 患兒效果顯著，可調(diào)節(jié)體內(nèi)性激素水平，控制或緩解第二性征發(fā)育，延緩骨齡，降低骨骺閉合速度，利于促進(jìn)骨骼線性增長(zhǎng)，改善成年后身高，且無明顯不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用安全性較高，值得推廣應(yīng)用。