瘢痕子宮再次妊娠孕婦未足月胎膜早破的影響因素

黃曉華

（河南省商丘市睢陽區(qū)婦幼院婦產(chǎn)科 商丘 476100）

瘢痕子宮即子宮存在有較大的瘢痕，因子宮肌層的收縮性改變，子宮肌層彈性較差，切口處子宮肌肉恢復較為緩慢，再次妊娠后，妊娠囊游走移行受阻，可在瘢痕組織處著床，引起較多的并發(fā)癥[1]。而未足月胎膜早破（Preterm Premature Rupture of Membrane,PPROM）常見于瘢痕子宮再次妊娠孕婦中，一旦發(fā)生PPROM，羊膜囊內(nèi)羊水不斷流失并進入母體生殖道，導致羊水原本對胎兒所在的羊膜腔內(nèi)壓力緩沖作用會逐漸降低，促使胎兒的運動易受到宮壁壓迫，增加臍帶被壓迫的風險，進而影響胎盤的血氧供應，增加新生兒窒息風險同時，新生兒敗血癥、母體產(chǎn)后出血等風險也明顯增加[2～3]。因此，探討瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 發(fā)生情況具有必要性。PPROM 是多種因素綜合作用的結果，目前臨床研究顯示，多胎妊娠、產(chǎn)檢次數(shù)均是影響PPROM 發(fā)生的相關因子[4]。但仍有其他可能導致瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的相關因素需進一步探討，且未形成共識。本研究探究瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 發(fā)生的可能影響因素，為臨床干預PPROM 的相關措施制定提供依據(jù)?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019年6月至2021年6月商丘市睢陽區(qū)婦幼院婦產(chǎn)科收治的60 例瘢痕子宮再次妊娠孕婦臨床資料進行巢式病例對照研究，以妊娠28～36+6周產(chǎn)檢時發(fā)生18 例PPROM 或為病例組，其他42 例為對照組。納入標準：均具有剖宮產(chǎn)史，且距離上次剖宮產(chǎn)時間＞2年，本次為瘢痕子宮妊娠；均為單胎妊娠；孕婦均于本院建立孕檢卡，并定期產(chǎn)檢，住院時孕周為28～36+6周；年齡＞20 歲；孕婦或其家屬對本研究知情同意。排除標準：入院后需立即臨產(chǎn)的孕婦；入院后要求流產(chǎn)的孕婦；治療期間胎兒死亡的孕婦；外力因素誘發(fā)的胎膜早破產(chǎn)婦；伴有妊娠合并高血壓、心臟病或糖尿病等疾病的孕婦。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理字2021006003 號）。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料整理 通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)及孕婦建卡檔案，整理孕婦基線資料，包括孕婦年齡（＜30歲、≥30 歲）、住院時孕周（＜32 周、≥32 周）、PPROM 家族史（有、無）、引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史（有、無）、胎位異常（有、無）、前置胎盤（是、否，妊娠28 周后，采用超聲檢查胎盤下緣毗鄰或覆蓋宮頸內(nèi)口）、生殖道感染（Reproductive Tract Infection,RTI）（是、否，取孕婦陰道、宮頸分泌物，進行pH 試紙、細菌培養(yǎng)、涂片、胺試驗等檢查，若pH 值＞4.5、出現(xiàn)氨臭味、鏡下可見多量線索細胞或大量霉菌孢子生長、培養(yǎng)基透明且呈玫紅色等則存在RTI）等。

1.2.2 實驗室檢查資料整理 根據(jù)檢查記錄單，整理相關實驗室檢查指標，包括白細胞計數(shù)（White Blood Cell, WBC）、血紅蛋白（Hemoglobin, Hb）、血小板計數(shù)（Platelet,PLT）、血清基質金屬蛋白酶-9（Matrix Metallo Proteinase-9,MMP-9）等。具體檢查方法：于PPROM 評估前，抽取其肘靜脈血4 ml 左右，分裝于2 個試管中。用離心機（山東中?？滇t(yī)療器具有限公司，ZXLQ-350 型）以3000 r/min 速度離心處理5 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（上海瑞番生物科技的試劑盒）檢測血清MMP-9 水平；采用全自動血細胞分析儀（濟南歐萊博技術有限公司）檢測全血WBC、Hb、PLT 水平。正常值參考：WBC（4.0～10.0）×109/L；Hb110～150 g/L；PLT（100～300）×109/L；MMP-9 以所有檢測者的中位數(shù)為分界值。本研究中MMP-9 中位數(shù)為200.09 pg/ml。

1.2.3 PPROM 評估方法 孕婦于妊娠晚期（＜37周）行B 超、相關實驗室檢查。參照《胎膜早破的診斷與處理指南（2015）》[5]中相關標準評估PPROM 情況，（1）臨床癥狀表現(xiàn)：出現(xiàn)陰道流液，部分孕婦出現(xiàn)不可控尿失禁現(xiàn)象；部分孕婦感覺外陰濕潤，且行窺陰器檢查可見有胎脂的羊水流出。（2）輔助檢查：酸堿試紙測試陰道pH 值≥6.5；顯微鏡下觀察陰道液玻片可見羊齒狀結晶；超聲檢查可見羊水量明顯減少，同時孕婦具有陰道排液病史。存在上述一項或以上可評估為PPROM。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS25.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以%表示，行χ2檢驗；采用Logistic 回歸分析檢驗瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素；雙側檢驗水準α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦基線資料比較 病例組引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史占比、存在RTI 占比高于對照組（P＜0.05）；組間其他資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組孕婦基線資料比較（例）

2.2 兩組孕婦實驗室指標比較 病例組血清MMP-9≥200.09 pg/ml 占比高于對照組（P＜0.05）；組間其他實驗室指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組孕婦實驗室指標比較（例）

2.3 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的單因素分析 將瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 情況作為因變量（“1”=病例組，“0”=對照組），將引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9 指標作為自變量；單因素Logistic 回歸分析顯示引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9≥200.09 pg/ml 均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3、表4。

表3 賦值說明

表4 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的單因素Logistic 回歸分析

2.4 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的多因素分析 將單因素回歸分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標進行多因素Logistic 回歸分析結果顯示，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9≥200.09 pg/ml均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表5。

表5 瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的多因素Logistic 回歸分析

3 討論

瘢痕子宮再次妊娠孕婦的瘢痕組織薄弱、質脆、彈性差，胎膜在宮腔內(nèi)受力不均勻，發(fā)生PPROM 風險較高[6]。而PPROM 是導致絨毛膜羊膜炎、新生兒感染、新生兒窒息等不良結局的主要原因之一[7]。雖然PPROM 根據(jù)臨床癥狀結合常規(guī)輔助檢查可較為準確做出診斷，但目前尚無有效的方案治療PPROM。且本研究中瘢痕子宮再次妊娠孕婦PPROM 發(fā)生率為30.00%，可見，PPROM 發(fā)生率較高。因此，探討可能導致瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的相關因素具有必要性。

本研究經(jīng)Logistic 回歸分析結果顯示，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9 過表達均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素。分析其原因可能是，（1）存在RTI：病原菌微生物可產(chǎn)生一系列有害物質（如內(nèi)毒素、磷脂酶），促使胎膜彈性降低并削弱其對外界的抵御能力，同時導致宮頸軟化等，最終破壞胎膜完整性，導致膜內(nèi)壓力不勻，從而引起PPROM[8]。且絨毛膜對B 族溶血性鏈球菌吸附能力較強，胎膜感染該菌后可大量釋放磷脂酶A2、前列腺素及細胞因子，導致胎膜結構水腫、抗張能力下降等，進而引起PPROM[9]。此外，RTI 感染過程中，病原菌微生物可刺激機體釋放大量細胞因子（如白細胞介素-6、白細胞介素-8），可導致基質金屬蛋白酶基因表達增強、胎膜細胞外基質降解失去平衡，引起胎膜結構薄弱，在壓力作用下，誘發(fā)PPROM；且腫瘤壞死因子-α 可通過炎癥反應及誘導細胞凋亡的方式改變胎膜自身結構，破壞胎膜完整性，從而引起PPROM 發(fā)生[10]。且RTI 中包括支原體感染、衣原體感染、細菌性感染等，其中支原體感染的常見病原體為解脲支原體，而解脲支原體產(chǎn)生的尿素酶等毒性物質可直接損傷胎膜，且解脲支原體及相關代謝物可導致局部環(huán)境pH 值改變，促使其他病原體不斷繁殖，誘發(fā)胎膜早破。衣原體與支原體一樣均為條件致病菌，衣原體感染后可增加上行感染風險，誘發(fā)蛻膜和絨毛膜的炎癥反應，促使胎膜膠原纖維Ⅲ含量不斷減少并增加其脆性，進而誘發(fā)PPROM 的風險。細菌性感染中，大量的細菌可產(chǎn)生蛋白水解酶、膠質酶和彈性蛋白酶等，而上述酶可降解胎膜的基質及膠質，導致胎膜的強度下降，進而可導致胎膜早破[11～12]。對此建議，臨床可通過多種方式、手段宣傳孕期保健知識，告知RTI 的危害，提高產(chǎn)婦妊娠保健意識；同時對瘢痕子宮準備懷孕的女性進行RTI 篩查及相關檢查，積極治療感染，建議其感染治愈后再進行懷孕，降低PPROM 的發(fā)生率；對于瘢痕子宮妊娠期孕婦需早期進行陰道病原學檢測，積極控制RTI，盡量促使RTI 于孕中期得到治愈，降低PPROM 發(fā)生率。（2）引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史：存在引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史孕婦，宮腔操作次數(shù)增加，負壓吸引與刮宮均可引起子宮內(nèi)膜損傷，甚至損傷子宮肌層，同時術后創(chuàng)面易引起細菌入侵，增加子宮內(nèi)膜感染的風險，進而導致PPROM 發(fā)生[13]。此外，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史可導致宮頸內(nèi)括約肌功能減弱或消失，隨著妊娠周期延長，宮腔壓力不斷增加，胎膜易暴露于陰道內(nèi)，增加感染的風險，進而發(fā)生PPROM。對此建議，對于存在引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史的孕婦需加強孕期監(jiān)護，若出現(xiàn)PPROM 跡象，可通過向羊膜腔內(nèi)注入0.9%氯化鈉注射液的方式來增加羊水量，改善宮腔壓力，降低胎膜早破的風險，進而改善母嬰結局。（3）血清MMP-9 過度表達：MMP-9主要來自人體蛻膜、絨毛膜和羊膜，以酶原的形式進行分泌，其功能主要是降解Ⅳ型膠原，可導致Ⅳ型膠原在內(nèi)的細胞外基質快速崩解，從而引起細胞形態(tài)改變而凋亡[14]。胎膜是由羊膜、絨毛膜和蛻膜三部分組成，其中羊膜的張力和彈性主要由其中的膠原蛋白維持。在胎膜內(nèi)不同種類的膠原蛋白分布有所不同，且在維護胎膜完整性和功能方面發(fā)揮著獨特的作用，膠原Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ型形成羊膜和絨毛膜，當血清MMP-9 過度表達時，胎膜基質中的Ⅳ型膠原蛋白被降解，可能會導致細胞間連接變?nèi)?，從而削弱胎膜的整體強度，增加其破裂的風險，進而引起PPROM[15]。有研究顯示，在妊娠期間金屬蛋白酶家族參與細胞外基質的重塑與降解并促進宮頸成熟，最終胎膜破裂，胎盤從子宮壁脫離，完成分娩過程[16]。因而，血清MMP-9 過度表達導致細胞外基質降解加快，降低胎膜的彈性與韌度，易于破裂，增加PPROM 的風險。對此建議，臨床醫(yī)師需監(jiān)測產(chǎn)婦妊娠期血清MMP-9表達，根據(jù)其水平變化情況預測PPROM，并針對性進行干預。

綜上所述，引產(chǎn)或人工流產(chǎn)史、存在RTI、血清MMP-9 過度表達均可能是瘢痕子宮再次妊娠孕婦發(fā)生PPROM 的影響因素，臨床可通過加強孕期監(jiān)護、控制RTI 等降低PPROM 發(fā)生的風險。但本研究也存在一定的局限性，如未進一步明確血清MMP-9預測PPROM 的價值，且MMP-9 引起PPROM 的具體機制還需進一步探討。