阿替普酶靜脈溶栓在急性腦梗死中的療效及對(duì)神經(jīng)損傷程度的影響

王寧

（江蘇省泗洪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 泗洪 223900）

急性腦梗死（ACI）是臨床上十分常見的一種腦血管疾病，一般是因血栓形成等因素造成血管狹窄甚至閉塞，進(jìn)而引起腦組織缺血性壞死所致，患者起病突然，常出現(xiàn)頭痛、眩暈及耳鳴等癥狀，若不及時(shí)救治將直接威脅患者生命安全[1]。阿司匹林、氯吡格雷均屬于近年來(lái)臨床治療ACI 的常用抗血栓藥物，對(duì)血小板聚集有一定抑制作用，但仍有一些患者神經(jīng)功能恢復(fù)效果欠佳，影響其日常生活能力[2～3]。目前，臨床主張?jiān)贏CI 發(fā)病初期盡早采取有效措施促進(jìn)閉塞血管再通，從而促進(jìn)缺血性腦組織血供狀態(tài)復(fù)常，縮小或消除患者缺血半暗帶，降低致殘、致死風(fēng)險(xiǎn)[4]。阿替普酶屬于一種纖溶酶原激活劑，可通過(guò)選擇性地激活纖溶酶原，從而有效溶解局部纖維蛋白凝塊，發(fā)揮溶栓作用，現(xiàn)已被強(qiáng)烈推薦作為ACI的治療藥物[5～6]。鑒于此，本研究探討阿替普酶靜脈溶栓治療ACI 的臨床價(jià)值及對(duì)患者神經(jīng)損傷程度的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 按信封法將2019年1月至2022年6月泗洪醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的108 例ACI 患者分為對(duì)照組與研究組，各54 例。對(duì)照組男30 例，女24 例；年齡55～79 歲，平均（65.77±7.10）歲；自發(fā)病到治療時(shí)間40 min 至4 h，平均（2.25±0.65）h；合并癥類型：高血壓29 例，高脂血癥21 例，冠心病11例，糖尿病6 例。研究組男31 例，女23 例；年齡53～80 歲，平均（65.84±6.59）歲；自發(fā)病到治療時(shí)間50 min 至4 h，平均（2.32±0.76）h；合并癥類型：高血壓30 例，高脂血癥19 例，冠心病10 例，糖尿病7例。兩組一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0.5）。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理字20180012046 號(hào)）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《神經(jīng)病學(xué)》[7]中的ACI 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；初次發(fā)??；自發(fā)病到治療時(shí)間≤4.5 h；治療依從性良好；對(duì)本研究知情并自愿簽署知情書。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心、肝、肺等重要臟器嚴(yán)重功能障礙；伴有嚴(yán)重意識(shí)障礙；合并腦血管畸形或腦腫瘤；近3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)；伴有胃腸道出血癥狀；對(duì)本研究藥物過(guò)敏。

1.3 治療方法 兩組均接受常規(guī)治療：入院后即給予監(jiān)控血壓、吸氧、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、改善微循環(huán)與控制顱內(nèi)壓等；同時(shí)，持續(xù)監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)生命體征，囑咐其規(guī)律作息、嚴(yán)格戒除煙酒等；待患者病情有所好轉(zhuǎn)后開展康復(fù)訓(xùn)練。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組增加阿司匹林及氯吡格雷治療：阿司匹林腸溶片（注冊(cè)證號(hào)H20160685）每天頓服3 片，連續(xù)服用1 周后降低劑量至每天1 片；硫酸氫氯吡格雷片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410）每天頓服1 片。研究組增加注射用阿替普酶（注冊(cè)證號(hào)S20160055）靜脈溶栓治療：用附帶的稀釋劑配制成濃度為1 mg/ml 的阿替普酶溶液，發(fā)病4.5 h 內(nèi)按照0.9 mg/kg 劑量使用，單次最大劑量為90 mg?？倓┝?0%給予靜脈注射，1 min 內(nèi)注射完畢，剩余90%給予勻速靜脈滴注，控制靜脈滴注時(shí)間為1 h。兩組均治療14 d。

1.4 觀察指標(biāo) （1）臨床療效：根據(jù)神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS）、臨床癥狀及生活自理情況等進(jìn)行評(píng)估，若NIHSS 評(píng)分下降幅度＞90%，臨床癥狀完全消失，且生活可完全自理為治愈；若NIHSS 評(píng)分下降幅度為45%～90%，臨床癥狀顯著緩解，且生活可部分自理為顯效；若NIHSS 評(píng)分下降幅度＜45%，或≥18%，臨床癥狀有所緩解，且生活可部分自理但不及顯效者為有效；若NIHSS 評(píng)分下降幅度＜18%，臨床癥狀未見明顯緩解甚至加重，生活完全無(wú)法自理為無(wú)效?？傆行?治愈+顯效+有效。（2）神經(jīng)功能：采用NIHSS 量表評(píng)估患者治療前及治療1 d、7 d、14 d 后的神經(jīng)功能，該量表共11 個(gè)項(xiàng)目（包括上肢運(yùn)動(dòng)、意識(shí)水平、下肢運(yùn)動(dòng)等），最低分為0分，最高分為42 分。神經(jīng)功能恢復(fù)效果與分值呈負(fù)相關(guān)。（3）炎癥反應(yīng)指標(biāo)：治療前、治療14 d 后分別采集兩組靜脈血獲取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)白細(xì)胞介素-β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。（4）氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)：治療前、治療14 d 后采用ELISA檢測(cè)丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）水平。（5）日常生活能力：采用Barthel 指數(shù)（BI）評(píng)估患者治療前及治療1 d、7 d、14 d 后的日常生活能力，量表共10 個(gè)項(xiàng)目（包括進(jìn)食、穿衣、洗澡等），對(duì)各項(xiàng)目按患者的獨(dú)立程度給予評(píng)分，完全依賴評(píng)0 分，部分依賴評(píng)5 分，完全獨(dú)立評(píng)10 分，總分0～100 分。評(píng)分越高提示日常生活能力越強(qiáng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 研究組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組神經(jīng)功能比較 治療1 d、7 d、14 d 后，兩組NIHSS 評(píng)分均下降，且研究組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組NIHSS 評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組NIHSS 評(píng)分比較（分，±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

組別n治療前治療1 d 后 治療7 d 后 治療14 d 后對(duì)照組研究組5454 t P 15.03±2.8915.15±2.700.2230.82412.98±1.74*11.93±1.80*3.0820.0039.45±2.12*7.89±1.75*4.1700.0007.35±1.86*5.94±1.63*4.1900.000

2.3 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 治療14 d 后，兩組IL-1β、TNF-α 及hs-CRP 水平均下降，且研究組更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組IL-1β、TNF-α 及hs-CRP 水平比較（±s）

表3 兩組IL-1β、TNF-α 及hs-CRP 水平比較（±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

hs-CRP（mg/L）治療前治療14 d 后對(duì)照組研究組組別nIL-1β（pg/ml）治療前治療14 d 后TNF-α（pg/ml）治療前治療14 d 后5454 t P 237.60±45.13240.83±37.900.4030.688173.25±31.66*139.27±27.80*5.9270.000366.20±34.12371.73±32.050.8680.387177.38±26.57*139.09±24.35*7.8070.00013.20±3.4413.77±2.900.9310.35410.12±2.56*8.76±1.90*3.1350.002

2.4 兩組氧化應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)比較 治療14 d 后，兩組MDA 水平均下降，SOD 水平均上升，且研究組MDA 水平更低，SOD 水平更高（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組MDA、SOD 水平比較（±s）

表4 兩組MDA、SOD 水平比較（±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

SOD（U/ml）治療前 治療14 d 后對(duì)照組研究組組別nMDA（mmol/L）治療前 治療14 d 后5454 t P 9.45±2.029.61±1.930.4210.6757.40±1.67*6.12±1.54*4.1410.0004.25±1.124.38±1.050.6220.5355.89±1.57*6.80±1.66*2.9270.004

2.5 兩組日常生活能力比較 治療1 d、7 d、14 d后，兩組BI 評(píng)分均上升，且研究組更高（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組BI 評(píng)分比較（分，±s）

表5 兩組BI 評(píng)分比較（分，±s）

注：和本組治療前比較，*P＜0.05。

組別n治療前 治療1 d 后 治療7 d 后 治療14 d 后對(duì)照組研究組5454 t P 50.10±9.3349.03±8.920.6090.54456.05±8.73*60.45±9.87*2.4540.01665.33±8.12*71.20±7.72*3.8500.00070.22±7.89*75.38±9.10*3.1480.002

3 討論

近年來(lái)，受人口老齡化及生活習(xí)慣改變等因素的影響，我國(guó)ACI 發(fā)病率不斷上升，該病有發(fā)病急、進(jìn)展快及致殘率、致死率高等特點(diǎn)，對(duì)患者生命安全威脅極大[8]。臨床發(fā)現(xiàn)，ACI 的發(fā)生主要與血小板聚集和斑塊不穩(wěn)定有關(guān)，發(fā)病后梗死灶通常會(huì)出現(xiàn)部分壞死現(xiàn)象，而其余則會(huì)呈一種可逆性缺血損傷狀態(tài)，進(jìn)而形成缺血半暗帶，若及時(shí)采取有效措施以促進(jìn)梗死部位血供恢復(fù)，便可有效挽救半暗帶區(qū)域的神經(jīng)元，促進(jìn)患者預(yù)后改善[9～10]。既往臨床上常用的抗栓療法雖可有效下調(diào)局部血液黏度，從而改善腦部血液循環(huán)狀態(tài)，緩解缺血、缺氧癥狀，但該療法對(duì)患者神經(jīng)損傷的緩解作用較為有限[11～12]。

超早期溶栓是治療ACI 的常見且有效的療法，通常認(rèn)為在患者發(fā)病后4.5 h 內(nèi)給予溶栓可促進(jìn)梗死血管通暢，從而有效恢復(fù)腦部梗死灶的血供狀態(tài)，屬于挽救缺血半暗帶神經(jīng)元的黃金時(shí)間，而在錯(cuò)過(guò)該時(shí)間段進(jìn)行溶栓治療不僅會(huì)影響溶栓效果，同時(shí)還會(huì)引起再灌注損傷，導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)升高[13]。阿替普酶是一種以糖蛋白為主要成分的血栓溶解藥，常被應(yīng)用于急性缺血性腦卒中、深靜脈血栓等疾病的治療。本研究將阿替普酶應(yīng)用于ACI 患者的超早期靜脈溶栓治療中，結(jié)果顯示，研究組治療后BI 評(píng)分與總有效率均高于對(duì)照組，NIHSS 評(píng)分低于對(duì)照組，與胡正才等[14～15]研究結(jié)果近似。這提示該療法治療ACI 的效果顯著，有助于改善患者神經(jīng)功能，促進(jìn)日常生活能力提升。分析原因：阿替普酶中存在一定量的血管內(nèi)皮細(xì)胞和絲氨酸蛋白酶，可通過(guò)選擇性地與血栓表層纖維蛋白進(jìn)行結(jié)合，促使與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原向纖溶酶轉(zhuǎn)化，從而有效溶解血栓，促進(jìn)血管再通，實(shí)現(xiàn)腦供血早期再灌注，進(jìn)而減輕急性缺血造成的神經(jīng)損傷，改善患者神經(jīng)功能，促進(jìn)臨床療效及日常生活能力提升。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)均參與了ACI 的發(fā)生發(fā)展，且與患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療1 d、7 d、14 d 后，研究組血清IL-1β、TNF-α、hs-CRP 水平低于對(duì)照組；治療14 d后，研究組血清SOD 水平高于對(duì)照組，血清MDA低于對(duì)照組。這提示阿替普酶靜脈溶栓治療ACI 在減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、降低炎癥反應(yīng)上優(yōu)勢(shì)明顯。究其原因在于：腦部出現(xiàn)缺血性損傷會(huì)造成腦細(xì)胞中離子呈紊亂狀態(tài)，促使諸多炎癥因子及氧自由基釋放，而阿替普酶靜脈溶栓可早期實(shí)現(xiàn)腦供血再灌注，有助于緩解腦細(xì)胞缺血、缺氧狀態(tài)，改善局部微循環(huán)，有效抑制炎癥因子釋放；另外，腦部受缺血、缺氧刺激會(huì)誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成機(jī)體內(nèi)氧自由基生成，導(dǎo)致MDA 水平上升、SOD 水平下降，而阿替普酶靜脈溶栓可有效減輕患者腦部缺血、缺氧癥狀，從而緩解氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)MDA、SOD 水平。

綜上所述，ACI 患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療效果明顯，可降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕炎癥反應(yīng)與神經(jīng)功能受損程度，提高日常生活能力，優(yōu)勢(shì)明顯，值得推廣。