多囊卵巢綜合征患者妊娠早期血栓彈力圖特征與不良妊娠結局*

方芳 陳曉勇 李麗萍

多 囊 卵 巢 綜 合 征（polycystic ovary syndrome，PCOS）屬于內分泌代謝疾病，多見于育齡期婦女，可致患者出現(xiàn)多毛、月經(jīng)異常、不孕、痤瘡等，因患者排卵功能障礙，周期性孕激素分泌缺乏，高雌激素長期刺激子宮內膜會導致其內膜持續(xù)增生，嚴重時可引起子宮內膜癌[1-2]。PCOS 患者經(jīng)治療后能夠妊娠，但是出現(xiàn)早期妊娠丟失的發(fā)生率高達20%～50%，這可能與其存在糖代謝異常，易發(fā)生高凝狀態(tài)有關[3-4]。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）能模擬機體凝血纖溶過程，對凝血過程動態(tài)監(jiān)測，對預測及病情評估具有重要的臨床價值[5-6]。本研究分析PCOS 患者妊娠早期TEG 特征，早期自然流產(chǎn)婦女的胰島素相關指標與TEG 參數(shù)的相關性，旨在為臨床保胎和改善母嬰結局提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2020 年1—12 月于江西省婦幼保健院行產(chǎn)檢的PCOS 妊娠的婦女中回顧性選取成功妊娠（妊娠超過12 周）和早期自然流產(chǎn)（妊娠6～12 周內自然流產(chǎn)）各40 例，另選本院同期產(chǎn)檢的健康孕婦40 例作為對照組。（1）PCOS 妊娠納入標準：均符合文獻[7]《多囊卵巢綜合征中國診療指南》內診斷標準；年齡20～40 歲；男方精液正常；孕早期均采集血清測定胰島素相關指標及TEG 檢測。排除標準：腦血管系統(tǒng)疾??；合并雙子宮、內膜粘連、子宮縱隔等生殖器畸形；肝腎功能異常；精神病；其他原因所致不良妊娠結局，如免疫、遺傳、接觸有害物質等；糖耐量下降；其他可致高雄激素血癥病變；高血壓、糖尿病病變家族史。（2）對照組納入標準：體檢健康；月經(jīng)周期為21～35 d；年齡20～40 歲；常規(guī)產(chǎn)檢并分娩；單胎妊娠；男方精液正常。排除標準：既往有月經(jīng)紊亂史；有多毛、高雄激素、痤瘡等體征。本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

收集研究對象一般資料（年齡、孕周）和孕早期胰島素相關指標數(shù)據(jù)、TEG 檢測數(shù)據(jù)。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）對比三組胰島素相關指標差異，包含F(xiàn)PG、FINs、HOMA-IR。所有研究對象孕早期均采集空腹靜脈血，抽血前均需禁食10 h，于次日晨抽取空腹靜脈血5 mL，測定胰島素相關指標，分別用免疫化學發(fā)光法、氧化酶法測定空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INs）、空 腹 血 糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），并計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR），計 算公式為：FPG×FINs/22.5=HOMA-IR。（2）對比三組TEG 參數(shù)差異，包含凝血時間（K 值）、血小板聚集功能（MA 值）、凝血指數(shù)（CI）、反應時間（R 值）、α 角。采用DRNX-Ⅲ型血栓彈力圖分析儀（重慶鼎潤醫(yī)療器械有限公司）及配套試劑對三組孕婦實施TEG 檢測。參考值：①α 角正常參考值為53°～72°；②R 值正常參考值為4～9 min；③K 值正常參考值為1～3 min；④MA 值正常參考值為50～70 mm；⑤CI -3 至+3 為正常，＞+3 為高凝，＜-3 提示低凝。（3）分析早期自然流產(chǎn)組胰島素相關指標與TEG 參數(shù)之間的相關性。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 三組一般資料比較

成功妊娠組年齡20～37 歲，平均（25.85±2.11）歲；孕周13～18+5周，平均（15.42±0.74）周。早期自然流產(chǎn)組年齡22～40 歲，平均（26.32±2.41）歲；孕周5～11+6周，平均（9.54±0.71）周。對照組年齡22～38 歲，平均（26.43±2.74）歲；孕周4～13+2周，平均（9.48±0.71）周。三組年齡對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 三組胰島素相關指標比較

早 期 自 然 流 產(chǎn) 組FPG、FINs、HOMA-IR 均高于成功妊娠組與對照組，且成功妊娠組FINs、HOMA-IR 均較對照組高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），成功妊娠組與對照組FPG 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組胰島素相關指標比較（±s）

表1 三組胰島素相關指標比較（±s）

*與對照組相比，P＜0.05；#與成功妊娠組相比，P＜0.05。

組別 FPG（mIU/L）FINs（mmol/L）HOMA-IR對照組（n=40）4.68±0.51 7.29±1.56 1.50±0.35成功妊娠組（n=40）5.01±0.25 9.12±1.69* 2.13±0.45*早期自然流產(chǎn)組（n=40）5.12±0.72*# 16.03±2.85*# 2.67±0.41*#F 值 7.687 190.102 83.448 P 值 0.000 0.000 0.000

2.3 三組TEG 參數(shù)比較

早期自然流產(chǎn)組、成功妊娠組R 值、K 值均低于對照組，α 角、MA 值、CI 均高于對照組，且早期自然流產(chǎn)組MA 值高于成功妊娠組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；成功妊娠組與早期自然流產(chǎn)組R 值、K 值、α 角、CI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組TEG參數(shù)比較（±s）

表2 三組TEG參數(shù)比較（±s）

*與對照組相比，P＜0.05；#與成功妊娠組相比，P＜0.05。

組別 R 值（min）K 值（min）α 角（°）MA 值（mm）CI對照組（n=40）5.50±0.51 2.74±0.26 75.85±7.40 65.88±6.41 3.55±0.32成功妊娠組（n=40）3.70±0.34* 1.48±0.19* 82.63±8.04* 71.65±6.14* 4.31±0.39*早期自然流產(chǎn)組（n=40）3.56±0.30* 1.40±0.12* 83.15±8.10* 75.64±7.85*# 4.42±0.43*F 值 258.301 574.022 10.759 20.578 61.293 P 值 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.4 早期自然流產(chǎn)組胰島素相關指標與TEG 參數(shù)之間的相關性分析

早期自然流產(chǎn)組FINs、HOMA-IR 與MA 值呈正相關（P＜0.05）；FPG 與TEG 參數(shù)及FINs 與其他TEG 參數(shù)之間無相關性（P＞0.05）。見表3。

表3 早期自然流產(chǎn)組胰島素相關指標與TEG參數(shù)之間的相關性分析

3 討論

PCOS 病因復雜，發(fā)病機制不明，可使患者出現(xiàn)卵泡發(fā)育不成熟、糖代謝異常、生殖功能障礙、無排卵或稀發(fā)排卵，是導致女性不孕癥的主要病因之一[8-9]。采用輔助生育技術、促排卵藥物等治療后PCOS 患者受孕率較高，但妊娠后易自然流產(chǎn)，同時增加了妊娠后不良妊娠結局發(fā)生率，如胎兒宮內生長發(fā)育受限、早產(chǎn)等，為患者及其家庭帶來巨大痛苦[10-11]。多數(shù)PCOS 患者存在顯著的胰島素抵抗，其可加快黃體生成素釋放，阻礙性激素結合蛋白合成，并會提高游離睪酮水平，影響妊娠結局[12-13]。本研究中，早期自然流產(chǎn)組FPG、FINs、HOMA-IR 均高于成功妊娠組與對照組，且成功妊娠組FINs、HOMA-IR 均較對照組高，提示PCOS 患者存在胰島素代謝紊亂，其與不良妊娠結局密切相關。孕早期PCOS 患者體內胰島素水平增高會降低子宮內膜中妊娠相關蛋白與胰島素生長因子結合蛋白-1，損害圍著床期子宮內膜，造成妊娠丟失[14-15]。另外，胰島素抵抗會對卵母細胞成熟造成不良影響，會影響葡萄糖攝取功能與代謝功能，子宮內膜容受性下降，可誘導細胞凋亡蛋白酶（caspase）的表達，可引起囊胚凋亡，可見妊娠早期髙胰島素血癥會影響胚胎發(fā)育而造成妊娠丟失[16]。髙胰島素血癥可影響機體內皮功能與凝血系統(tǒng)功能，使其凝血活性升高，促進血栓形成、胎盤血流異常，因缺血、缺氧而導致胚胎發(fā)育停止，進而引發(fā)流產(chǎn)。故積極監(jiān)測PCOS 患者凝血功能至關重要。

TEG 是采用物理、化學方法對機體血液凝固狀態(tài)進行檢測，并可監(jiān)測整個凝血過程，既能全面地測定和評估，又能反映凝血功能的實時變化[17-18]。α 角可反映血凝塊形成及加固的速率；R 值可反映凝血因子的綜合作用；K 值反映凝血塊形成的速率；MA 值反映血小板聚集功能；CI 反映總體凝血情況。本研究結果顯示，早期自然流產(chǎn)組、成功妊娠組R 值、K 值均低于對照組，α 角、MA 值、CI均高于對照組，提示PCOS 早期妊娠TEG 中α 角、R 值、CI、K 值、MA 值均出現(xiàn)異常。正常妊娠中抗凝與凝血處于動態(tài)平穩(wěn)狀態(tài)，對孕婦子宮胎盤循環(huán)及器官灌注的調節(jié)至關重要，適時提升凝血功能可以降低產(chǎn)后出血等發(fā)生風險。當抗凝與凝血平衡被打破時，會出現(xiàn)微血栓，可對許多器官及胎盤的血流形成阻塞，也可能導致機體各個系統(tǒng)代謝紊亂、多器官功能障礙，甚至對母嬰生命構成威脅[19-20]。本研究中，早期自然流產(chǎn)組MA 值高于成功妊娠組，而早期自然流產(chǎn)組FINs、HOMA-IR 與MA 值呈正相關，提示PCOS 不良妊娠結局者MA 值增加明顯，且其與FINs、HOMA-IR 存在相關性。MA 值提高表示血小板聚集功能異常增強，可提高凝血功能并降低纖溶，形成血栓狀態(tài)，并對胎盤微血管血栓形成起到促進作用，致使胎盤微循環(huán)障礙，造成胎兒或胚胎因缺血而停止發(fā)育，進而發(fā)生流產(chǎn)。

綜上所述，PCOS 早期妊娠TEG 中α 角、R 值、CI、K 值、MA 值均出現(xiàn)異常，不良妊娠結局者MA值增加明顯，且其與FINs、HOMA-IR 存在相關性，可將MA 作為預測PCOS 早期不良妊娠結局的重要指標。