戊酸雌二醇片聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕癥的臨床效果

馮秀梅 張慶春

多囊卵巢綜合征（POCS）作為育齡期女性常見疾病，主要因?yàn)閮?nèi)分泌代謝異常導(dǎo)致[1]。女性機(jī)體內(nèi)雄激素水平過高，且表現(xiàn)出無排卵、卵巢多囊等癥狀。患者一旦發(fā)病，可誘發(fā)月經(jīng)紊亂、多毛，嚴(yán)重可致使女性不孕。有數(shù)據(jù)顯示，POCS 患者多以肥胖女性為主，患者同時伴有胰島素抵抗，如不及時進(jìn)行治療，病情進(jìn)展，可導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌、糖尿病等[2]。因此安全、有效的治療方式，對于POCS 患者而言意義顯著[3]。臨床對于POCS 多以藥物治療為主，以調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌水平為治療目標(biāo)。戊酸雌二醇是一種天然雌激素，可補(bǔ)充機(jī)體雌激素，提高LH 水平，促進(jìn)卵泡破裂，形成黃體。但是，因POCS 患者常伴有胰島素抵抗，使用該藥物治療效果不理想[4-5]。二甲雙胍常被用在治療高血糖疾病中，可提升機(jī)體胰島素敏感性，但二甲雙胍聯(lián)合戊酸雌二醇治療POCS 不孕研究較少。本文旨在探究戊酸雌二醇片聯(lián)合二甲雙胍治療POCS 不孕的臨床效果，以期為臨床提供最佳治療POCS 不孕方案，見下文。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取淄博市中心醫(yī)院2020 年1 月—2021 年12 月收治的多囊卵巢綜合征患者80 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合POCS 不孕的診斷。（2）排卵障礙。（3）多毛、閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前服用過其他藥物治療。（2）輸卵管阻塞。（3）肝腎功能不全。（4）嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（戊酸雌二醇片）及觀察組（戊酸雌二醇片+二甲雙胍），各40 例。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 對照組 接受戊酸雌二醇片治療，戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20030089，規(guī)格：1 mg）口服，2 mg/次，1 次/d，治療8 周。

1.2.2 觀察組 接受戊酸雌二醇片+二甲雙胍，戊酸雌二醇片與對照組一致，二甲雙胍（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g）口服，0.5 g/次，1 次/d，治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床指標(biāo) 對比兩組卵泡排出時間、成熟卵泡數(shù)量、誘排日子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率（對兩組患者隨訪1 年，觀察妊娠情況）。使用超聲儀測量兩組月經(jīng)恢復(fù)正常后第1 周期卵泡成熟時間、優(yōu)勢卵泡（超過18 mm）數(shù)量、子宮內(nèi)膜厚度。

1.3.2 治療效果 治療8 周后監(jiān)測排卵正常，月經(jīng)周期規(guī)律3 個周期，或者患者懷孕為顯效；治療后監(jiān)測有卵泡排出，月經(jīng)周期規(guī)律1 或2 個月，但未懷孕為有效；未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)提示無效[6]。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 性激素水平 在治療前、治療8 周后采集兩組靜脈血3 mL，使用化學(xué)發(fā)光免疫法測定兩組黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、雌二醇（E2）。

1.3.4 相關(guān)因子指標(biāo) 在治療前、治療8 周后采集兩組靜脈血3 mL，使用化學(xué)發(fā)光免疫法測定兩組內(nèi)皮素（ET）；使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測兩組胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1（IGFBP-1）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）。

1.3.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)、熱休克蛋白90（HSP90）、γ 干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）在治療前、治療8 周后采集兩組靜脈血3 mL，使用ELISA 檢測兩組晚期氧化蛋白產(chǎn)物（AOPP）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）；使用熒光免疫層析定量法檢測兩組HSP90；使用化學(xué)發(fā)光法檢測兩組IP-10。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 26.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對照組年齡24～38 歲，平均（31.26±1.37）歲；病程1～3 年，平均（2.01±0.46）年；多毛18 例，月經(jīng)不調(diào)17 例，閉經(jīng)5 例；觀察組年齡23～39 歲，平均（31.37±1.42）歲；病程2～5 年，平均（2.09±0.51）年；多毛17 例，月經(jīng)不調(diào)19 例，閉經(jīng)4 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較

觀察組卵泡排出時間、優(yōu)勢卵泡數(shù)量、誘排日子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床指標(biāo)比較

2.3 兩組治療效果比較

對照組治療總有效率低于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.038，P=0.003），見表2。

表2 兩組治療效果比較

2.4 兩組性激素水平比較

治療前，兩組LH、FSH、E2差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LH、FSH 均降低，E2均升高，觀察組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組性激素水平比較（±s）

表3 兩組性激素水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 LH（mIU/mL）FSH（mIU/mL）E2（pg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40）15.46±1.59 5.16±0.46* 4.99±0.71 3.03±0.42* 11.62±1.03 34.92±2.33*對照組（n=40）15.51±1.61 7.89±0.70* 5.01±0.74 4.81±0.56* 11.66±1.05 20.67±2.02*t 值 0.140 20.613 0.123 16.082 0.172 29.226 P 值 0.889 0.000 0.902 0.000 0.864 0.000

2.5 兩組相關(guān)因子水平比較

治療前，兩組IGFBP-1、IL-18、IL-10、ET 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-18、ET 均降低，IGFBP-1、IL-10 均升高，觀察組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組相關(guān)因子水平比較（±s）

表4 兩組相關(guān)因子水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 IGFBP-1（ng/mL）IL-18（ng/L）IL-10（pg/mL）ET（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40）24.16±2.34 45.16±2.90* 231.03±18.16 162.37±12.79* 8.03±0.91 11.67±1.04* 87.16±3.65 46.23±2.05*對照組（n=40）24.25±2.41 37.28±2.81* 232.15±18.21 193.60±12.81* 8.09±0.93 9.30±0.99* 87.20±3.66 57.98±2.57*t 值 0.169 12.342 0.275 10.911 0.292 10.439 0.049 22.605 P 值 0.866 0.000 0.784 0.000 0.771 0.000 0.961 0.000

2.6 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)、HSP90、IP-10 水平比較

治療前，兩組AOPP、GSH-Px、IP-10、HSP90差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組AOPP、IP-10、HSP90 均 降 低，GSH-Px 均 升高，觀察組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)、HSP90、IP-10水平比較（±s）

表5 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)、HSP90、IP-10水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 AOPP（μmol/L）GSH-Px（μg/mL）IP-10（ng/mL）HSP90（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=40）62.34±3.79 35.61±1.25* 145.69±12.37 187.01±15.78* 115.46±5.01 88.01±3.49* 82.55±2.67 10.26±3.07*對照組（n=40）62.39±3.82 50.23±1.49* 145.77±12.41 169.35±15.01* 116.03±5.03 99.35±3.51* 82.59±2.69 15.27±3.58*t 值 0.059 47.542 0.029 5.128 0.508 14.490 0.067 6.719 P 值 0.953 0.000 0.977 0.000 0.613 0.000 0.947 0.000

3 討論

POCS 發(fā)病機(jī)制與生活作息、工作壓力過大、飲食結(jié)構(gòu)等多因素有關(guān)。有數(shù)據(jù)顯示，POCS 發(fā)病率呈遞增模式[7]。POCS 可導(dǎo)致卵泡刺激素、黃體生成素分泌異常，患者表現(xiàn)出月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)現(xiàn)象，最終出現(xiàn)不孕。臨床研究指出，POCS 患者表現(xiàn)出胰島素抵抗，認(rèn)為胰島素抵抗和代謝功能異常均是POCS 主要誘因[8]。臨床治療POCS 以藥物干預(yù)為主，但是不同藥物治療效果存在較大差異。因此，治療POCS 一直是臨床研究熱點(diǎn)。

戊酸雌二醇是一種雌性激素類藥物，臨床常將此藥用于雌激素替代治療中，該藥可促使子宮內(nèi)膜增生，促進(jìn)子宮平滑肌收縮，抗雄激素效果顯著[9]。王淼等[10]研究指出，戊酸雌二醇能夠改善子宮頸黏液性狀，以此提高受孕率。戊酸雌二醇還可改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。二甲雙胍治療POCS機(jī)制在于：該藥能夠增強(qiáng)女性胰島素受體功能，改善機(jī)體胰島素抵抗，提高機(jī)體攝取能量，從而抑制雄激素合成，有效改善內(nèi)分泌，使得患者卵巢功能恢復(fù)[11]。戊酸雌二醇聯(lián)合二甲雙胍治療POCS 不但可以改善患者性激素水平，還能通過改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，進(jìn)一步提高妊娠率。

本文結(jié)果顯示，觀察組卵泡排出時間、成熟卵泡數(shù)量、誘排日子宮內(nèi)膜厚度、妊娠率均優(yōu)于對照組；對照組治療總有效率低于觀察組；說明戊酸雌二醇聯(lián)合二甲雙胍治療POCS，效果顯著，可促進(jìn)患者排卵、卵泡成熟，提高妊娠率。

POCS 患者下丘腦促性腺激素釋放，導(dǎo)致性激素快速分泌，致使垂體大量分泌LH，引發(fā)月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)等癥狀發(fā)生，嚴(yán)重導(dǎo)致患者不孕。FSH、LH、E2在POCS 患者中呈異常表達(dá)[12]。如女性機(jī)體內(nèi)FSH、LH 升高，E2降低，也可說明體內(nèi)雄激素表達(dá)量升高，提示卵巢儲備功能降低[13]。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組LH、FSH 均低于對照組、E2水平高于對照組；提示戊酸雌二醇聯(lián)合二甲雙胍治療POCS 可改善患者激素水平，提高治療效果。

炎癥參與POCS 的發(fā)生、進(jìn)展[14]。IL-10 是一種免疫抑制因子，能夠抑制單核巨噬細(xì)胞炎癥介質(zhì)釋放，以此降低IL-8、IL-6 等炎癥因子；IL-18 作為一種前炎因子，其表達(dá)量與雄激素過高、肥胖關(guān)系密切。IGFBP 是由肝臟合成的蛋白質(zhì)，可促進(jìn)胚泡植入子宮內(nèi)膜；ET 是臨床評價內(nèi)皮功能敏感性指標(biāo)[15-16]。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組IL-18、ET均低于對照組，IGFBP-1、IL-10 均高于對照組；提示戊酸雌二醇聯(lián)合二甲雙胍可減輕POCS 患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，提高治療效果。

慢性炎癥處于亞臨床狀態(tài)，可干擾胰島素信號，通過影響機(jī)體脂代謝參與胰島素抵抗。臨床研究顯示，POCS 的發(fā)生、進(jìn)展與慢性炎癥關(guān)系密切[17]。HSP90 作為促炎蛋白，該物質(zhì)中靶蛋白RIP激酶、TAK-1 激酶均是炎癥信號通路NK-κB，可將其作為評價機(jī)體炎癥反應(yīng)敏感性物質(zhì)。IP-10 是與慢性炎癥有關(guān)的趨化因子，可激活I(lǐng)KK 復(fù)合物及NK-κB 通路，促進(jìn)炎癥因子表達(dá)，使得胰島素信號通路失效[18]。POCS 的發(fā)生與機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)關(guān)系密切，機(jī)體如存在氧化應(yīng)激反應(yīng)則會加重卵巢功能損傷，使得內(nèi)分泌功能紊亂。GSH-Px 是一種抗氧化物質(zhì)，而AOPP 則是臨床作為評價應(yīng)激反應(yīng)的敏感性指標(biāo)，其可提高機(jī)體氧自由基生產(chǎn)量[19-20]。本文結(jié)果顯示，治療后觀察組AOPP、IP-10、HSP90 均低于對照組，GSH-Px 高于對照組；提示戊酸雌二醇聯(lián)合二甲雙胍可減輕POCS 患者機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)節(jié)IP-10、HSP90 水平，提高治療效果。

綜上所述，PCOS 不孕患者采用戊酸雌二醇片聯(lián)合二甲雙胍治療，效果顯著，可改善患者性激素水平，減輕炎癥反應(yīng)、應(yīng)激損傷，調(diào)節(jié)IP-10、HSP90 水平，提高妊娠率。