鹽酸托莫西汀膠囊聯(lián)合哌甲酯應(yīng)用于注意缺陷多動障礙中的效果及安全性

唐美玲 趙銀梅 徐孝華

注意缺陷多動障礙是由多種原因（主要是額葉及皮質(zhì)下的功能發(fā)育問題）所致的一種兒童時期常見的，并以注意力缺陷和活動過度為主要特征的一組綜合征。其癥狀一般在學(xué)齡前出現(xiàn)，但9 歲是注意缺陷多動障礙的癥狀最突出的年齡，患病率為3%～5%，男孩多于女孩[1-3]。臨床治療方法包括藥物治療和非藥物治療，非藥物治療主要包括心理教育、心理行為治療、特殊教育和功能訓(xùn)練，藥物治療包括托莫西汀、哌甲酯等，鹽酸托莫西汀膠囊能夠抑制去甲腎上腺素受體再攝取，調(diào)節(jié)注意缺陷和認(rèn)知水平[4-6]。鹽酸托莫西汀膠囊短期療效尚可，能夠一定程度改善核心癥狀，但長期用藥容易形成藥物依賴或耐藥，且存在頭痛、惡心等副反應(yīng)[7]。當(dāng)前，研究建議采用多模式治療，國外研究采用藥物治療與生物反饋結(jié)合的方法用于注意缺陷多動障礙兒童，通過視聽覺訓(xùn)練刺激腦部活動，改善視聽覺系統(tǒng)處理能力，進(jìn)而提高注意力[8]。哌甲酯為中樞興奮藥，直接興奮延腦呼吸中樞，作用較溫和，適用于呼吸衰竭和各種原因引起的呼吸抑制[9]。然而，關(guān)于鹽酸托莫西汀膠囊聯(lián)合哌甲酯治療對注意缺陷多動障礙的反應(yīng)時間、漏報數(shù)、斯諾佩評估量表第四版（SNAP-Ⅳ）評分的影響尚需證實(shí)，基于此，本研究探究鹽酸托莫西汀膠囊聯(lián)合哌甲酯應(yīng)用于注意缺陷多動障礙中的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月—2022 年10 月南通瑞慈醫(yī)院收治的102 例注意缺陷多動障礙兒童，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組（n=51）和觀察組（n=51），納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合注意缺陷多動障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；年齡3～12 歲；近2 個月均未接受其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：器質(zhì)性精神障礙、精神分裂；腦損傷、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾??；智力低下；心肝腎嚴(yán)重功能障礙；營養(yǎng)不良等嚴(yán)重軀體疾?。粚Ρ狙芯克幬镞^敏?；純杭凹覍倬橥?。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

常規(guī)組采用鹽酸托莫西汀膠囊（生產(chǎn)廠家：江蘇正大豐海制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20133346，規(guī)格：10 mg）治療，10 mg/次，1 次/d，持續(xù)治療8 周。觀察組采用鹽酸托莫西汀膠囊聯(lián)合哌甲酯治療，鹽酸托莫西汀膠囊用藥同常規(guī)組，鹽酸哌甲酯片（生產(chǎn)廠家：華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H11020678，規(guī)格：10 mg），5 mg/次，2 次/d，分別在早餐及午餐前服用，持續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組反應(yīng)時間、漏報數(shù)，分別于治療前后采用視聽整合連續(xù)測試評價，檢測患兒對刺激做出的反應(yīng)，由計算機(jī)自動記錄反應(yīng)時間和漏報數(shù)。（2）比較兩組臨床癥狀根據(jù)SNAP-Ⅳ對患兒臨床癥狀評價，該量表主要包括以下3 個分量表，共26 個條目，SNAP-Ⅳ評分=（多動/沖動評分+注意缺陷評分+對立違抗評分）/癥狀條目數(shù)，分值越低，癥狀越輕[7]。（3）比較兩組患兒臨床療效，臨床控制：患兒治療后，SNAP-Ⅳ癥狀評分較治療前下降≥90%，其臨床癥狀與體征控制穩(wěn)定，學(xué)習(xí)社交能力顯著提高；顯效：患兒治療后，其臨床癥狀與體征顯著改善，癥狀檢查量表評分下降50%～89%；有效：患兒治療后，其臨床癥狀與體征有所緩解，檢查量表評分下降30%～49%；無效：患兒治療后，其臨床癥狀與體征無改變，檢查量表評分＜30%[7]?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（4）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)包括嘔吐、頭痛、眩暈、惡心等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

通過SPSS 23.0 分析研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料表示以率（%），采用χ2檢驗；計量資料表示以（±s），組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

觀察組年齡3～12 歲，體重指數(shù)（BMI）18.98～26.01 kg/m2，病程1～3 年。常規(guī)組年齡3～12 歲，BMI 18.97～25.28 kg/m2，病程1～4 年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組反應(yīng)時間、漏報數(shù)比較

治療前，兩組反應(yīng)時間、漏報數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組反應(yīng)時間均縮短，且觀察組短于常規(guī)組（P＜0.05）；治療后，兩組漏報數(shù)均減少，且觀察組少于常規(guī)組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組反應(yīng)時間、漏報數(shù)比較（±s）

表2 兩組反應(yīng)時間、漏報數(shù)比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 反應(yīng)時間（s）漏報數(shù)（個）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組（n=51）57.52±2.32 50.63±1.06* 16.36±3.13 9.23±1.62*常規(guī)組（n=51）57.36±2.26 53.58±1.47* 15.96±2.99 12.85±2.46*t 值 0.353 11.624 0.660 8.777 P 值 0.725 ＜0.001 0.511 ＜0.001

2.3 兩組SNAP-Ⅳ評分比較

治療前，兩組SNAP-Ⅳ評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組SNAP-Ⅳ評分均降低，且觀察組低于常規(guī)組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組SNAP-Ⅳ評分比較[分，（±s）]

表3 兩組SNAP-Ⅳ評分比較[分，（±s）]

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 治療前 治療后觀察組（n=51）2.46±0.64 0.80±0.07*常規(guī)組（n=51）2.40±0.92 1.25±0.23*t 值 0.382 13.367 P 值 0.703 ＜0.001

2.4 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率（92.16%）高于常規(guī)組（76.47%）（χ2=4.744，P=0.029），見表4。

表4 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間常規(guī)組頭痛1 例，眩暈2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.88%，觀察組頭痛2 例，惡心2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.84%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（校正χ2=0.153，P=0.695）。

3 討論

注意缺陷多動障礙是以注意缺陷、活動過度和沖動行為等為主要特征的兒童行為障礙綜合征?；純撼０橛胁煌潭鹊膶W(xué)習(xí)困難，但智力正?；蚪咏＃袝r出現(xiàn)動作不協(xié)調(diào)、性格或其他行為異常，嚴(yán)重影響到兒童正常生活和學(xué)習(xí)[11-13]?；純憾嘁宰⒁膺x擇性差、范圍狹窄及維持困難、不善于轉(zhuǎn)移分配注意力等注意力不集中或活動過度、任性、沖動等多動行為表現(xiàn)為主，因受以上核心癥狀的影響，患兒對新事物的認(rèn)知和知識的理解記憶能力常明顯不足，缺乏對刺激的敏感性和覺醒度，導(dǎo)致學(xué)習(xí)困難及適應(yīng)能力差，進(jìn)而出現(xiàn)一些恐懼、逃避、焦慮等情緒問題[14]。常規(guī)治療通常包括行為調(diào)節(jié)和藥物治療，最常見的是服用興奮劑藥物，由于家長越來越多地?fù)?dān)心傳統(tǒng)藥物長期使用的副作用，開始尋求藥物治療的替代方案，如飲食調(diào)整、營養(yǎng)補(bǔ)充等[15]。臨床研究顯示，單一藥物治療和非藥物療法僅在短期療效方面尚可，注意缺陷多動障礙若不能得到有效治療，隨著年齡增長需要面臨學(xué)業(yè)問題、行為障礙、社會和家庭障礙等多種負(fù)面后果[16]。哌甲酯在臨床上主要是用于治療發(fā)作性睡病、注意缺陷多動障礙、輕度的腦功能失調(diào)等疾病，也可以用于治療鎮(zhèn)靜催眠藥比如巴比妥類，水合氯醛等藥物應(yīng)用過量引起的昏迷，它的主要藥理作用就是可以興奮呼吸中樞，達(dá)到治療目的，并且可以提高患者認(rèn)知能力[17]。因此，探究鹽酸托莫西汀膠囊聯(lián)合哌甲酯治療注意缺陷多動障礙的臨床效果有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組反應(yīng)時間均縮短，且觀察組短于常規(guī)組（P＜0.05）；治療后，兩組漏報數(shù)均減少，且觀察組少于常規(guī)組（P＜0.05）；治療后，觀察組SNAP-Ⅳ評分低于常規(guī)組（P＜0.05）；觀察組總有效率（92.16%）高于常規(guī)組（76.47%）（P＜0.05），說明鹽酸托莫西汀膠囊聯(lián)合哌甲酯用于治療注意缺陷多動障礙，能夠改善臨床癥狀，療效確切。分析原因為注意缺陷多動障礙兒童核心癥狀為注意力缺陷、多動和沖動，根本原因為腦組織功能區(qū)受損。文獻(xiàn)[18]研究顯示，鹽酸托莫西汀膠囊可以用于治療兒童、青少年的注意力缺陷及多動障礙，可以改善患兒臨床核心癥狀，與本研究結(jié)論一致。觀察組在使用鹽酸托莫西汀膠囊的基礎(chǔ)上，增加使用哌甲酯，通過頸動脈的化學(xué)感受器，對于呼吸具有一定的興奮作用，大劑量的哌甲酯對延髓的呼吸中樞具有抑制的效果。在臨床上可以用于兒童注意缺陷多動障礙，進(jìn)而改善患兒核心癥狀。哌甲酯用于孤獨(dú)癥譜系障礙患兒，利用視聽覺傳導(dǎo)功能改善患兒對聲音信息的處理能力和聽覺敏感性，進(jìn)而可以改善社交、語言、認(rèn)知等能力[17]。注意缺陷多動障礙兒童眼球掃視反應(yīng)時間較慢，視聽覺警告信號可以提高患兒反應(yīng)速度和注意力[15]。哌甲酯用于治療注意缺陷多動障礙，可以提高認(rèn)知能力[19]。鹽酸托莫西汀膠囊與哌甲酯聯(lián)合使用，不僅可以從神經(jīng)生理學(xué)方面調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，而且可以從神經(jīng)傳導(dǎo)方面加強(qiáng)信號傳導(dǎo)作用，從多途徑發(fā)揮作用，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育，提高認(rèn)知靈活性。哌甲酯是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥，能使精神興奮，減輕疲勞，用于治療發(fā)作性睡眠病，輕度抑郁，兒童異常行為綜合征，進(jìn)而提高神經(jīng)認(rèn)知能力[20]。本研究中兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。哌甲酯治療注意缺陷的多動障礙安全可靠發(fā)生率，安全可靠。

綜上，鹽酸托莫西汀膠囊聯(lián)合哌甲酯用于治療注意缺陷多動障礙，能夠改善臨床癥狀，療效顯著，且安全可靠。然而，本研究僅納入102 例注意缺陷多動障礙患兒，樣本量小，使統(tǒng)計效能降低，仍需增加大量注意缺陷多動障礙患兒證實(shí)研究結(jié)果，后續(xù)研究需要從神經(jīng)生理學(xué)方面深入探究哌甲酯的具體作用機(jī)制。