玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用進(jìn)展

李夢(mèng)雅，唐愛(ài)東

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，江西 贛州 341000）

多數(shù)疾病導(dǎo)致的眼內(nèi)病變將引起炎癥因子增多，炎癥因子又將進(jìn)一步對(duì)內(nèi)眼結(jié)構(gòu)造成危害，形成惡性循環(huán)。與之相關(guān)的炎癥因子主要有白介素（Interleukin，IL）-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、干擾素-γ、腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）-α、促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等［1］。糖皮質(zhì)激素（Glucocorti?coid，GC）可以有效降低炎癥因子含量，是最強(qiáng)的抗炎藥物之一。長(zhǎng)期全身激素的使用將引起向心性肥胖、糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松、皮膚變薄、消化性潰瘍、近端肌病、白內(nèi)障、青光眼、抑郁、腎上腺皮質(zhì)功能抑制、中心性漿液性視網(wǎng)膜脫離等疾病的不良反應(yīng)。隨著眼局部用藥這一理念的推廣，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)GC的使用可提高藥物利用率，減少藥物用量，然而存在增加眼內(nèi)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［2］。玻璃體內(nèi)注射藥物是目前最成熟的眼內(nèi)給藥方式，本文就玻璃體內(nèi)GC的適用疾病及眼內(nèi)新型GC類藥物進(jìn)行綜述。

1 玻璃體腔GC的作用及類型

1.1 GC的積極作用 GC通過(guò)下調(diào)炎癥因子控制視網(wǎng)膜、葡萄膜和視神經(jīng)炎癥［2］，抑制病理性玻璃體視網(wǎng)膜增生，促進(jìn)視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜及虹膜新生血管消退，緩解多種原因?qū)е碌狞S斑水腫［3］。此外，GU R等［4］在光照鼠視網(wǎng)膜的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GC能夠抑制視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞凋亡，保護(hù)光照環(huán)境下視網(wǎng)膜的功能。多種因素導(dǎo)致的視網(wǎng)膜細(xì)胞受損后，人眼視網(wǎng)膜細(xì)胞更新能力差，這是視網(wǎng)膜疾病久治難愈的根本原因，而GRISE K N等［5］發(fā)現(xiàn)在試管中加入地塞米松后視網(wǎng)膜干細(xì)胞及由其增殖產(chǎn)生的視網(wǎng)膜細(xì)胞數(shù)量增多，證實(shí)了GC類藥物具有體外促進(jìn)視網(wǎng)膜損傷修復(fù)的作用，該類藥物在體內(nèi)是否具有相似作用有待進(jìn)一步研究。

1.2 GC的不良反應(yīng) GC類藥物對(duì)前房角細(xì)胞的溶酶體釋放玻璃質(zhì)酶降解酶及小梁網(wǎng)內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬作用有抑制作用，導(dǎo)致玻璃質(zhì)酶及房水碎片物質(zhì)在該處堆積，房水流出困難引起眼壓升高；長(zhǎng)期較高濃度的眼內(nèi)GC將引起晶體后囊下渾濁［6］。不同個(gè)體對(duì)GC的敏感性不同，這種差異與激素受體（Glucocorticoid receptor，GR）的分布相關(guān)，GRβ具有抑制GRα介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素功能的作用，兩種受體表達(dá)比的改變將引起組織細(xì)胞對(duì)激素的不同敏感性［7］。GC不良反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量、使用時(shí)間及藥物種類均相關(guān)［7］。

1.3 GC的類型 GC主要包括普通類型和緩釋劑類。普通的GC進(jìn)入玻璃體腔后有效藥物濃度維持時(shí)間短，缺乏安全劑量與治療劑量的標(biāo)準(zhǔn)，這類藥物在內(nèi)眼的使用也備受爭(zhēng)議。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中GC類緩釋劑所產(chǎn)生的毒副作用低于前者［3］，人體激素緩釋系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生，根據(jù)緩釋系統(tǒng)所釋放藥物的不同大致分為地塞米松（Dexamethasone，DEX）類、氟輕松（Fluocinolone acetonide，F(xiàn)AC）類和曲安奈德（Triamcinolone acetonide，TA）類。DEX類上市的藥品有Ozurdex含有0.7 mg DEX，可在眼內(nèi)釋放藥物長(zhǎng)達(dá)3～6月，目前獲批用于治療非感染性葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病黃斑水腫；Cortiject作為一種活化的地塞米松乳劑前體，在視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜酶的催化下轉(zhuǎn)化為活性藥物，一次注射藥物可持續(xù)釋放6～9月，目前尚在臨床試驗(yàn)中［8］；pSiO2-COO-DEX是一種可降解型地塞米松有孔硅膠顆粒，1 mg微粒中可含（69±9） μg DEX，在兔眼內(nèi)具有較好的組織相容性［9］；chitosan-dexamethasone由碳二亞胺將甲殼胺和DEX連接，在pH7.4的溶液中可以緩慢釋放地塞米松達(dá)10～12個(gè)月，是目前DEX釋放時(shí)間最久的一類藥物，處于試驗(yàn)階段［10］。FAC類有兩類藥物，在眼內(nèi)釋放可達(dá)3年，Retisert含有0.59 mg的FAC，目前僅被批準(zhǔn)用于慢性非感染性后段葡萄膜炎的治療［11］；ILuvien含有0.19 mg的FAC，被批準(zhǔn)用于治療糖尿病黃斑水腫，屬于非生物降解型藥物［11］。TA類藥物有RETAAC，是以PLGA（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）為載體，含有1 mg TA，可維持玻璃體腔藥物濃度25 mg·L-1達(dá)120天，目前該藥用于治療糖尿病黃斑水腫在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段［11］。此外，Verisome是一種藥物傳遞系統(tǒng)，可以作為載體將目標(biāo)藥物傳輸進(jìn)入玻璃體腔中，其穩(wěn)定性不明確，尚在試驗(yàn)中［11］。有學(xué)者將陽(yáng)極氧化鈦合金植入物埋置于患眼結(jié)膜下，該植入物聯(lián)通玻璃體腔和結(jié)膜下，注射藥物時(shí)僅需用30 G的注射針頭穿刺結(jié)膜進(jìn)行注射，目前該裝置在兔與山羊患眼的反復(fù)治療試驗(yàn)中顯示了較高安全性［12］，這類聯(lián)通裝置可以簡(jiǎn)化反復(fù)玻璃體腔注藥的程序，使半衰期長(zhǎng)、小毒副作用的緩釋劑為眼內(nèi)慢性疾病提供更多的治療方案。

2 玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素在眼疾病中的應(yīng)用

2.1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞（Retinal vein occlusion，RVO） RVO患眼內(nèi)VEGF與IL-1β的升高和黃斑水腫的程度密切相關(guān)［13］，GC通過(guò)降低二者含量，改善黃斑水腫程度。玻璃體內(nèi)TA注射后，白內(nèi)障、青光眼等不良反應(yīng)出現(xiàn)頻率與藥物劑量呈正相關(guān)。TA在眼內(nèi)代謝快、半衰期短，而RVO所致黃斑水腫易復(fù)發(fā)的特性使普通型GC的使用受到限制。Ozurdex是首批獲得RVO適應(yīng)證的GC類緩釋劑，WECKER T等［14］研究發(fā)現(xiàn)RVO患眼注射Ozurdex后黃斑水腫改善明顯，視力未見(jiàn)明顯提高，多數(shù)患者有一過(guò)性的眼壓升高，22%患眼因白內(nèi)障進(jìn)行手術(shù)治療，這一結(jié)果提示了黃斑結(jié)構(gòu)與功能并非絕對(duì)相關(guān)，也證實(shí)了Ozurdex在升高眼壓方面具有一定的自愈傾向。另一項(xiàng)關(guān)于Ozurdex和抗-VEGF藥物治療RVO引起黃斑水腫的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，Ozurdex對(duì)黃斑水腫的改善效果并未優(yōu)于抗-VEGF藥物，同時(shí)白內(nèi)障與青光眼這類并發(fā)癥的發(fā)生率更高［15］?？?VEGF藥物仍是RVO的一線用藥，然而GC緩釋系統(tǒng)因具有更長(zhǎng)的半衰期，相同病程內(nèi)患眼治療次數(shù)減少，從而降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一種不可摒棄的治療方式。

2.2 非感染性葡萄膜炎 GC抗炎效果優(yōu)異，對(duì)眼內(nèi)炎癥也有確切療效。葡萄膜炎常和自身免疫調(diào)節(jié)紊亂相關(guān)，臨床上將GC類藥物作為非感染性葡萄膜炎的一線用藥，自身免疫相關(guān)的葡萄膜炎患者長(zhǎng)期大劑量GC的使用會(huì)帶來(lái)較多不良反應(yīng)。玻璃體腔TA的注射對(duì)葡萄膜炎所致黃斑水腫的消退療效確切［16］，所產(chǎn)生的眼外不良反應(yīng)較少。慢性脈絡(luò)膜炎患眼注射ILuvien長(zhǎng)達(dá)31個(gè)月的研究證實(shí)了長(zhǎng)效類FAC治療葡萄膜炎的安全性和有效性［17］。蔣繼澤等［18］研究證實(shí)了DEX玻璃體緩釋劑治療非感染性葡萄膜炎可以有效地減輕黃斑水腫、提高患者視力。DEX是治療非感染性葡萄膜炎的主要用藥，Dex-GGD是一種人工合成的DEX-多肽兩親性分子，于玻璃體內(nèi)注射后形成前藥超分子水凝膠，而后緩慢釋放DEX，該藥物在鼠的眼內(nèi)可以提升視網(wǎng)膜毛細(xì)血管張力，減少炎癥因子滲出，同時(shí)抑制視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞活化，而對(duì)鼠的視網(wǎng)膜未產(chǎn)生明顯損害，Dex-GGD可能成為慢性葡萄膜炎藥物的理想載體［19］。非感染性葡萄膜炎患眼注射GC緩釋系統(tǒng)可使眼內(nèi)藥物濃度長(zhǎng)期處于治療范圍，利于病情處于靜止期，減少病情復(fù)發(fā)，提高患眼視力。

2.3 感染性眼內(nèi)炎 全身GC與抗生素聯(lián)合治療眼內(nèi)感染性炎癥藥物劑量較大，眼內(nèi)注射GC治療眼內(nèi)炎有一定的可行性?；诙嘁蛩匾l(fā)的急性眼內(nèi)炎患眼玻璃體內(nèi)注射DEX的Meta分析，表明玻璃體腔激素的應(yīng)用可以縮短炎癥控制時(shí)間，而對(duì)患眼視力提高無(wú)積極影響［20］。GUO Y等［21］在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的葡萄膜炎大鼠模型的玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)亮氨酸拉鏈蛋白抗體（GiLZ-p），注射后觀察前房、視網(wǎng)膜、Müller細(xì)胞反應(yīng)，4天的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)大鼠玻璃體內(nèi)注射內(nèi)毒素后24 h炎癥因子達(dá)到最高峰，注射GiLZ-p后大鼠玻璃體腔中IL-1β、TNFα、MCP-1和ICAM-1水平明顯降低。DUTTA MAJUMDER P等［22］報(bào)道的一例艾滋病女性患者因眼睛感染梅毒引起黃斑水腫，玻璃體腔中應(yīng)用地塞米松緩釋劑后9個(gè)月中黃斑水腫有所改善，9月后療效不明顯，這一結(jié)果可能與玻璃體腔藥物代謝相關(guān)。劉敬花等［23］的研究中，玻璃體切割聯(lián)合注射Ozurdex可以提高弓形蟲(chóng)感染的患眼視力，在年齡較小的兒童中也展現(xiàn)出了良好的安全性，不良反應(yīng)較口服激素少。0.4 mg DEX與布洛賽珠單抗同時(shí)注射，有效地減少布洛賽珠單抗注射所導(dǎo)致眼內(nèi)炎癥的發(fā)生率［24］，提示內(nèi)眼藥物與GC同時(shí)進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射或?qū)p少眼內(nèi)炎的發(fā)生。腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的葡萄膜炎患眼玻璃體腔中注射TA后，玻璃體腔炎癥消退較眼外激素注射消退快［25］。各類眼內(nèi)感染性炎癥玻璃體內(nèi)注射GC可以減少藥物用量，縮短治療時(shí)間，與不同藥物配伍或?qū)⒃黾悠渌幬镞m應(yīng)證。

2.4 糖尿病性黃斑水腫（Diabetic macular edema，DME） 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）患眼內(nèi)的炎癥因子水平高于非DR的糖尿病患者，細(xì)胞間黏附分子-1、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、TNF-α、VEGF、補(bǔ)體、人白細(xì)胞抗原等炎癥因子和DR的進(jìn)展息息相關(guān)［26］，基于這種炎癥理論，玻璃體內(nèi)注射TA常和抗-VEGF、激光光凝聯(lián)合治療DME，聯(lián)合治療的療效優(yōu)于單一的抗-VEGF與視網(wǎng)膜光凝［27］。普通型糖皮質(zhì)激素在眼內(nèi)代謝較快，藥物劑量與安全性尚不明確，近來(lái)緩釋系統(tǒng)的發(fā)展改善了藥物性能。PATEL N等［28］的一項(xiàng)有關(guān)玻璃體切割術(shù)中氣液交換后注射0.2 mg的DEX緩釋劑的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)了緩釋劑在有或無(wú)玻璃體眼中均有較高的安全性。FURINO C等［29］關(guān)于DME合并白內(nèi)障超乳術(shù)畢注射Ozurdex的對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，超乳術(shù)畢一次性O(shè)zurdex的注射有助于患眼黃斑水腫的消退及視力的提高。LIU Q等開(kāi)展的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將700 u，6 μg·d-1的Ozurdex 和190 μg，0.2 μg·d-1的ILuvien玻璃體內(nèi)注射后進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，DME患眼在使用了Ozurdex 24個(gè)月后最佳矯正視力平均提高了7.6個(gè)字母，ILuvien組提高1.8個(gè)字母，36個(gè)月時(shí)Ozurdex組視力提高3.5個(gè)字母，后者提高2.0個(gè)字母。然而Ozurdex組白內(nèi)障出現(xiàn)率和手術(shù)率分別是67.9%和41.5%，ILuvien組分別是20.4%、7.2%。Ozurdex組眼壓升高及手術(shù)率是41.5%和0.6%，ILuvien組該比率分別是9.1%、0.0%［30］，DR患者玻璃體腔中注射ILuvien的研究證實(shí)IL-6、IP-10、MCP-1和CD54水平及黃斑中心凹厚度均較前降低，最佳正視力未見(jiàn)明顯提高［31］。ESTEBAINHA R等［32］對(duì)DR患眼內(nèi)植入ILuvien的研究表明該藥物可在患眼玻璃體腔中穩(wěn)定釋放達(dá)3年，安全性較高，青光眼和白內(nèi)障發(fā)生率較低。高速率釋放的GC在提高視力方面優(yōu)于低速率釋放的激素，但其白內(nèi)障、青光眼的發(fā)生率較高，釋放時(shí)間久的激素緩釋系統(tǒng)對(duì)DR患眼視力與黃斑水腫程度長(zhǎng)期的穩(wěn)定性有益。目前DME的一線治療方案是抗-VEGF治療，患眼對(duì)3針抗-VEGF療效不敏感的情況下，GC作為首先考慮的藥物，國(guó)外正在研究是否將GC作為無(wú)晶狀體的DME患眼一線治療［33］，此外患者存在抗-VEGF使用禁忌證時(shí)將GC類藥物作為首選治療方案。另一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)GC聯(lián)合抗-VEGF玻璃體腔注射對(duì)DME的療效優(yōu)于單純抗-VEGF［34］。DR患眼進(jìn)行內(nèi)眼手術(shù)使用激素輔助治療時(shí)，能夠減輕黃斑水腫。ILuvien是視力尚可的DR患者的理想用藥，不考慮視力提高的情況下，可以使患者長(zhǎng)期不用藥而延緩DR進(jìn)展。

2.5 脈絡(luò)膜新生血管 GC能夠降低患眼VEGF的水平，從而抑制新生血管的產(chǎn)生。由SAKAI T等［35］提出的光動(dòng)力療法聯(lián)合阿柏西普（AFL）和TA的三聯(lián)療法治療難治性息肉樣脈絡(luò)膜血管病變（Polypoidal choroidal vasculopathy，PCV），結(jié)果表明該療法能夠降低患眼視網(wǎng)膜中心凹厚度、提高患眼視力，此后該治療方法受到廣泛關(guān)注。C?LUG?RU D等［36］認(rèn)為三聯(lián)療法所取得的結(jié)果并不能夠證實(shí)激素聯(lián)合抗-VEGF能夠延長(zhǎng)抗-VEGF的藥效。而另一項(xiàng)研究AFL-DEX-DDS作為一種可以同時(shí)釋放DEX和AFL的藥物傳輸系統(tǒng)，在脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）大鼠的試驗(yàn)中，該藥物系統(tǒng)能夠在使用較少劑量AFL的同時(shí)提高治療效果［37］。GC在脈絡(luò)膜新生血管的治療方面缺乏確切的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，需要進(jìn)一步研究，GC聯(lián)合抗-VEGF治療脈絡(luò)膜血管疾病的療法不失為難治性脈絡(luò)膜血管病的一項(xiàng)選擇。

2.6 脈絡(luò)膜脫離型視網(wǎng)膜脫離（Retinal detachment associated with choroidal detachment，RRDCD） RRDCD發(fā)生時(shí)，脈絡(luò)膜及網(wǎng)膜下積存的液體中含有大量炎癥因子，有學(xué)者提倡玻璃體切割術(shù)前使用激素治療。DENWATTANA A等［38］發(fā)現(xiàn)術(shù)前GC使用期間PVR在快速進(jìn)展，術(shù)前口服GC治療延誤病情，不利于患眼預(yù)后。而于亞杰等［39］對(duì)比玻璃體切割術(shù)前未激素治療和每日口服潑尼松1 mg·kg-1、隔日球旁注射甲強(qiáng)龍20 mg、玻璃體內(nèi)激素注射4 mg TA這4組患眼術(shù)后6周的網(wǎng)膜復(fù)位率，發(fā)現(xiàn)激素治療3組網(wǎng)膜復(fù)位率高于未激素治療組，且口服潑尼松組與球旁和球內(nèi)注射激素組間網(wǎng)膜復(fù)位率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示玻璃體內(nèi)局部GC的注射利于網(wǎng)膜復(fù)位，為全身不能耐受GC的患者提供了激素輔助治療RRDCD的可能。術(shù)前GC治療的不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果或與術(shù)前患眼進(jìn)展程度相關(guān)，其有效性有待進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)關(guān)于RRDCD患眼玻璃體切割術(shù)中玻璃體內(nèi)注射TA的研究顯示，TA有助于眼內(nèi)炎癥的消除，增加視網(wǎng)膜復(fù)位率，提高患者視力［40］。RRDCD病程中合理選擇玻璃體內(nèi)GC注射或?qū)⒂兄谠黾右暰W(wǎng)膜復(fù)位率，提高患者視力。

2.7 缺血性視神經(jīng)病變（Ischemic optic neuropathy，ION） ION早期視神經(jīng)因缺血缺氧引起水腫、炎癥因子浸潤(rùn)，急性期糖皮質(zhì)激素治療可有效減輕視神經(jīng)水腫程度，防止因骨筋膜室效應(yīng)導(dǎo)致視神經(jīng)進(jìn)一步損害。孫婉鈺等［41］針對(duì)全身使用GC治療非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變（Nonarteritic anterior Ischemic optic neuropathy，NAION）進(jìn)行Meta分析表明GC在減輕視網(wǎng)膜水腫程度、改善視力方面有確切的療效，長(zhǎng)期的不良反應(yīng)需要進(jìn)一步研究分析。ZHOU P等［42］的一項(xiàng)關(guān)于非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病變患眼玻璃體內(nèi)注射TA的Meta分析顯示，玻璃體激素的注射能夠較大程度提高患者視力，未出現(xiàn)全身不良反應(yīng)。DURBANT E等［43］的最新研究，非動(dòng)脈炎性缺血性視神經(jīng)病發(fā)病15天內(nèi)玻璃體內(nèi)注射TA［4 mg·（0.1 mL）-1］可以有效改善患者視力和視野，但發(fā)病超過(guò)15天后該治療對(duì)患眼病情無(wú)明顯改善。這兩項(xiàng)研究的不同結(jié)果與患者病程相關(guān)，治療不能耐受激素全身使用的ION患者早期進(jìn)行玻璃體內(nèi)GC注射將改善患者視力。

3 總結(jié)與展望

玻璃體腔注射GC在控制眼內(nèi)炎癥性疾病及新生血管類疾病的應(yīng)用相對(duì)較為成熟，GC類藥物在難治性脈絡(luò)膜新生血管、對(duì)抗-VEGF不敏感型的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的治療中展現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢(shì)?？焖佟⒍虝r(shí)釋放糖皮質(zhì)激素的藥物適用于眼內(nèi)急性炎癥的控制，而以低速率、長(zhǎng)時(shí)間釋放糖皮質(zhì)激素的裝置是治療慢性疾病的較佳選擇。目前眼內(nèi)應(yīng)用 GC 時(shí)存在引起眼壓升高、白內(nèi)障加重的風(fēng)險(xiǎn)，而眼壓升高甚至進(jìn)展至青光眼將損傷視神經(jīng)，造成視功能不可逆損傷，GC這些不良反應(yīng)限制了該類藥物在臨床的應(yīng)用。研發(fā)不同的糖皮質(zhì)激素前體藥物，利用眼內(nèi)不同部位酶的催化轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬锘驅(qū)p少對(duì)晶狀體及房水流出通道的損害。改進(jìn)藥物載體，實(shí)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素更長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放將為內(nèi)眼疾病的藥物治療開(kāi)啟新時(shí)代。