銀屑病與代謝合并癥的遺傳關(guān)系研究進(jìn)展

吉曉娟，陳華清，賴憶玲，葉小英，曾招林，萬(wàn)春雷，李龍年

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院皮膚科；3.國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心分中心，江西 贛州 341000）

銀屑病（Psoriasis，PS）是最常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病之一，影響著世界2%～3%的人口［1］。其病因復(fù)雜，目前認(rèn)為銀屑病是由多個(gè)基因、免疫和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果［2］。銀屑病的標(biāo)志是持續(xù)性炎癥，它的發(fā)病涉及多種細(xì)胞和細(xì)胞因子的相互作用［3］。輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17, Th17)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-17（Interleukin 17，IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-22［1］，它們可誘導(dǎo)角質(zhì)形成、細(xì)胞分化和過(guò)度增殖，也與肥胖、糖尿病、高血壓和高脂血癥有關(guān)［4］。銀屑病不僅是一種炎癥性疾病，還與多種慢性代謝性疾病有關(guān)，不受控制的代謝合并癥可誘發(fā)心血管疾病，增加銀屑病患者死亡率［5］。本文對(duì)銀屑病與肥胖、糖尿病、高血壓和血脂異常的遺傳關(guān)系進(jìn)行總結(jié)和分析，以探討代謝合并癥與銀屑病的遺傳相關(guān)性。

1 肥胖和銀屑病的遺傳關(guān)系

肥胖是指體重指數(shù)（Body mass index， BMI）超過(guò)30 kg·m-2。近年來(lái)，銀屑病與肥胖的雙向關(guān)系受到重視，即銀屑病易致肥胖，肥胖促進(jìn)銀屑病［6］。多項(xiàng)研究證明，肥胖是銀屑病發(fā)病和嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6-7］。早期治療肥胖，可以降低銀屑病的嚴(yán)重程度，從而降低銀屑病治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。肥胖可通過(guò)上調(diào)促炎細(xì)胞因子而加重銀屑病樣皮炎［7］。皮下白色脂肪組織（White adipose tissue， WAT）通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IL-23）和脂肪因子影響皮膚炎癥。IL-23分泌細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞在炎癥階段滲入銀屑病皮損，激活I(lǐng)L-17A并促進(jìn)其他促炎細(xì)胞因子表達(dá)，誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖［8］。另外，最新研究證明，高鈉環(huán)境可導(dǎo)致致病性Th17細(xì)胞擴(kuò)增，鈉在銀屑病皮損中積累，其含量反映疾病嚴(yán)重程度［9］。角質(zhì)形成細(xì)胞通過(guò)響應(yīng)細(xì)胞因子并產(chǎn)生細(xì)胞因子建立炎癥網(wǎng)絡(luò)。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，miR-193b-3p-ERBB4軸是銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖和異常炎癥因子分泌的基礎(chǔ)，這為銀屑病提供了一種新的、與microRNA相關(guān)的潛在治療靶點(diǎn)［10］。

體重指數(shù)（BMI）、腰圍（Waist circumference，WC）、腰臀比（Waist-to-Hip Ratio，WHR）和體重增加與銀屑病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在劑量-反應(yīng)相關(guān)性［11］?？傮w而言，在兒童和成人中，由基因決定的較高BMI每增加1個(gè)單位，患銀屑病的概率就會(huì)增加9%［11］。MC4Rrs17782313是人類18號(hào)染色體上的單核苷酸變異（Single nucleotide variation, SNV），它與BMI及肥胖相關(guān)，雜合子的風(fēng)險(xiǎn)更大［12］，特別是兒童和青少年的超重和肥胖。已報(bào)道rs17782313變異增加了羅馬尼亞裔銀屑病患者肥胖、糖尿病、銀屑病、關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)［12］。此外，F(xiàn)TO基因多態(tài)性與較高的平均BMI值相關(guān)，并增加了西班牙人群中銀屑病患者的肥胖風(fēng)險(xiǎn)。FTO基因編碼2-羥戊二酸依賴的核酸去甲基化酶，與高BMI和易肥胖有關(guān)［13］，攜帶rs9930506G等位基因的受試者被觀察到更嚴(yán)重的銀屑病病情，攜帶rs9930506G等位基因純合子的銀屑病患者，有更高的平均BMI和肥胖風(fēng)險(xiǎn)［13］。對(duì)其深入研究對(duì)銀屑病合并肥胖的預(yù)防及診治有重要價(jià)值。

瘦素作為一種重要的脂肪因子，在銀屑病個(gè)體的皮損中過(guò)度表達(dá)，并參與銀屑病皮損的細(xì)胞增殖和炎癥［14］。已證明編碼瘦素的基因LEPR多態(tài)性與肥胖和銀屑病的遺傳易感有關(guān)［14］。瘦素受體基因LEPR的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs1137101與匈牙利銀屑病患者的早發(fā)性肥胖相關(guān)［15］，這對(duì)銀屑病合并肥胖的早期預(yù)防有重要意義。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）是核激素受體家族中的配體激活受體，參與脂類和碳水化合物的代謝以及炎癥和能量平衡過(guò)程。PPARGrs1801282與埃及患者的銀屑病和肥胖有關(guān)［16］。PPARγ是脂肪細(xì)胞分化和胰島素信號(hào)通路的調(diào)節(jié)因子，以配體依賴的方式下調(diào)促炎因子表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)錄因子活性。PPARγ下調(diào)影響IL-17通路和Th17細(xì)胞表達(dá)，促進(jìn)銀屑病皮損發(fā)展［17］。PPARδ可能是銀屑病厭氧糖酵解中的關(guān)鍵因子，PPARδ通過(guò)上調(diào)CD36和脂肪酸β氧化增加長(zhǎng)鏈脂肪酸的攝?。?8］。研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病皮損中，長(zhǎng)鏈神經(jīng)酰胺的比例降低［19］，PPARδ表達(dá)增加，拮抗PPARδ可糾正病變銀屑病斑塊的代謝異常［20］。表明PPARδ通路在銀屑病的脂質(zhì)異常中起關(guān)鍵作用，拮抗PPARδ可能是一種新的有效的銀屑病合并肥胖的治療策略。

2 血脂異常和銀屑病的遺傳關(guān)系

重度銀屑病出現(xiàn)血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)比正常人約高1.4～5.5倍［21］。脂類參與能量的儲(chǔ)存和消耗、細(xì)胞膜的形成以及炎癥和代謝信號(hào)通路。脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂會(huì)引發(fā)系統(tǒng)性疾病，如肥胖、糖尿病、心血管疾病等，也包括銀屑病在內(nèi)的皮膚病。一項(xiàng)大型薈萃分析得出，銀屑病患者總膽固醇、低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein， LDL）、甘油三酯、載脂蛋白B和極低密度脂蛋白（Very-low-density lipoprotein，VLDL）顯著高于健康對(duì)照組［22］，而銀屑病患者的游離脂肪酸（Free fatty acid, FFA）和高密度脂蛋白（High-density lipoprotein, HDL）濃度低于健康對(duì)照組［23］。有研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常的銀屑病患者IL-6濃度升高，IL-6濃度升高與總膽固醇和LDL濃度以及LDL/HDL比值呈正相關(guān)，因此，高濃度IL-6提示銀屑病患者可能出現(xiàn)血脂異常［24］。在亞洲人群中HLA C*01∶02等位基因與銀屑病患者出現(xiàn)潛在血脂異常存在關(guān)聯(lián)［25］。

PCSK9基因編碼前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9，它在LDL受體的清除中起伴侶蛋白的作用，導(dǎo)致血清LDL濃度擴(kuò)增——心血管事件的起點(diǎn)。PCSK9也參與了慢性促炎途徑，有證據(jù)表明，PCSK9mRNA在銀屑病皮損中過(guò)表達(dá)導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致銀屑病加重［26］。為此，新一代PCSK9抑制劑可能是銀屑病合并血脂異常的有效治療方法。

3 胰島素抵抗，2型糖尿病和銀屑病的遺傳關(guān)系

銀屑病患者更容易出現(xiàn)高血糖。銀屑病患者患糖尿病的可能性比非銀屑病患者患糖尿病的可能性高27%［27］。銀屑病和2型糖尿病有共同的病理生理過(guò)程，即基因和表觀遺傳變化、炎癥、異常環(huán)境和胰島素抵抗。兩者在這些方面存在重疊，特別是共享的基因和表觀遺傳變化，使銀屑病與糖尿病共同發(fā)病成為可能［28］。

研究發(fā)現(xiàn)，PTPN22、ST6GAL1和JAZF1基因在銀屑病和糖尿病患者中與正常人群均有差異［29］。PTPN22基因編碼蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22，該酶影響T細(xì)胞受體信號(hào)通路，在1型糖尿病、Graves病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡中起重要作用［29］，其在銀屑病發(fā)病機(jī)制中的作用仍待進(jìn)一步研究。JAZF1基因編碼一種鋅指蛋白，其內(nèi)含子變異rs849135與銀屑病相關(guān)，但具體機(jī)制未詳，JAZF1是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，可影響糖代謝，并伴有β細(xì)胞損傷［29］。ST6GAL1基因編碼糖基轉(zhuǎn)移酶家族的一員，參與細(xì)胞表面碳水化合物合成，在T細(xì)胞活化和T細(xì)胞分化抗原中是必要的［30］，但該基因在糖尿病和銀屑病中的作用尚不清楚。此外，QUARANTA M等［31］注意到CDKAL1基因的不同單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism, SNP）存在于銀屑病和2型糖尿病患者中，該基因在角質(zhì)形成細(xì)胞中幾乎不表達(dá)，但在免疫細(xì)胞中明顯表達(dá)。有文獻(xiàn)報(bào)道與糖尿病相關(guān)的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs610604和rs17782313［12，32］，其中rs17782313與銀屑病關(guān)節(jié)炎相關(guān)［12］，rs610604與銀屑病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［32］。同樣，與銀屑病患者相關(guān)的兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs1470579和rs4402960［33］，也被證實(shí)與胰島素抵抗有關(guān)，在2型糖尿病的病程中起作用。這些證明了銀屑病與糖尿病密不可分的遺傳關(guān)系，但具體的共存炎癥通路未得到充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。最近有研究者從線粒體遺傳的角度對(duì)銀屑病合并糖尿病進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，線粒體基因組單倍群在銀屑病合并2型糖尿病的發(fā)病中有一定作用，銀屑病合并糖尿病可能與線粒體功能障礙有關(guān)［34］。這一發(fā)現(xiàn)為銀屑病合并糖尿病的研究提供了新思路。

4 高血壓和銀屑病的遺傳關(guān)系

高血壓是一種由遺傳和環(huán)境相互作用引起的疾病。銀屑病患者高血壓患病率為66%，高血壓與銀屑病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［35］。銀屑病合并高血壓的出現(xiàn)可通過(guò)“夏眠”解釋，即對(duì)缺水的生理適應(yīng)反應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，角質(zhì)形成細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）的動(dòng)物發(fā)展為嚴(yán)重的銀屑病，其銀屑病皮損中經(jīng)表皮失水增加使銀屑病小鼠容易發(fā)生致命的脫水，為應(yīng)對(duì)這種脫水壓力，小鼠會(huì)激活類似“夏眠”的節(jié)水模式，以保持身體的水合狀態(tài)，循環(huán)節(jié)水反應(yīng)導(dǎo)致了小鼠的高血壓［36］。這解釋了銀屑病合并高血壓發(fā)生的生理機(jī)制，為人類銀屑病患者高血壓發(fā)生機(jī)制的研究提供了參考。

IL-17A及其結(jié)構(gòu)相似的家族成員IL-17F已被證明在某些人類免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病（如銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎）中出現(xiàn)功能失調(diào)。一項(xiàng)關(guān)于IL-17A參與銀屑病發(fā)病機(jī)制和高血壓信號(hào)傳導(dǎo)的動(dòng)物模型研究表明，IL-17抗體是高血壓的潛在治療靶點(diǎn)［37］。在IL17F基因中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)與銀屑病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs763780，攜帶該突變位點(diǎn)，即IL17Frs763780攜帶突變等位基因的銀屑病患者血清IL-17F水平升高［38］，這是銀屑病的潛在風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，直接增加IL-17F的產(chǎn)生，誘發(fā)或/和加重銀屑病。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin converting en?zyme，ACE）基因的插入/缺失突變可能會(huì)影響早發(fā)性銀屑病的易感性［39］。Meta分析顯示，AGTc.G217A突變與原發(fā)性高血壓相關(guān)［40］。血管緊張素Ⅱ與銀屑病的進(jìn)展有關(guān)，其不僅會(huì)升高血壓，且是一種有效的促炎調(diào)節(jié)劑，并通過(guò)血管緊張素Ⅱ1型受體發(fā)揮作用。另有研究表明，AGTR1c.A1166C增加了埃及人群患銀屑病的風(fēng)險(xiǎn)［41］。

內(nèi)皮一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase， eNOS）通過(guò)調(diào)節(jié)一氧化氮（Nitric oxide，NO）產(chǎn)量調(diào)節(jié)內(nèi)皮血管舒張活動(dòng)，其功能的改變與高血壓有關(guān)［42］。NO在角質(zhì)形成細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化中起重要作用，銀屑病的病理正是角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化紊亂的過(guò)程，臨床中有研究者觀察到，eNOS p.Glu298Asp與土耳其人群銀屑病患者的高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［42］。更有研究認(rèn)為，NOS3基因多態(tài)性可能是銀屑病進(jìn)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素［43］。以上基因及位點(diǎn)變異如何在銀屑病合并高血壓中發(fā)揮作用仍有待深入研究，對(duì)針對(duì)銀屑病合并高血壓的預(yù)防及治療靶點(diǎn)選擇有重要意義。

5 小結(jié)與展望

越來(lái)越多的證據(jù)表明，銀屑病和高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖等代謝性疾病的發(fā)生可能源于共同的遺傳背景、基因-環(huán)境相互作用、表觀遺傳改變的多效機(jī)制。目前，隨著研究深入，銀屑病與代謝合并癥的共同遺傳背景逐漸顯現(xiàn)。未來(lái)還需要更深入的研究來(lái)揭示銀屑病和代謝性合并癥的聯(lián)系，為銀屑病合并代謝合并癥的早期預(yù)防、靶向治療、治療評(píng)估等提供理論基礎(chǔ)。