急性早幼粒細(xì)胞白血病繼發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤1例

謝水玲，林傳明，劉禮平，賴文鴻，李海亮

（贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，江西 贛州 341000）

急性早幼粒細(xì)胞白血?。ˋcute promylocytic leu?kemia， APL）被定為急性髓細(xì)胞白血病M3型。90%以上APL伴有PML-RARa基因陽性，具有典型t（15；17）染色體異常［1］。以往APL的治療效果很差，隨著對APL認(rèn)識的提高，以及維甲酸及亞砷酸的應(yīng)用，使治療效果和預(yù)后得到了很大改善，生存率明顯提高［2］。但其相關(guān)的遲發(fā)毒性尤其是第二腫瘤的發(fā)生也逐漸增多，回顧性分析我院收治的1例急性早幼粒細(xì)胞白血病繼發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤病例，探討血液系統(tǒng)惡性腫瘤繼發(fā)第二腫瘤的發(fā)生，為原發(fā)及繼發(fā)腫瘤的診斷及治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

患者，男，59歲，因“咳嗽、咽痛半月余，發(fā)現(xiàn)全血細(xì)胞減少1周”于2012年7月12日第一次就診我院。查體：神志清楚，貧血外觀，雙下肢可見散在出血點，胸骨中下段輕壓痛，肝脾未觸及腫大。入院完善檢查，血分析示：白細(xì)胞0.78×109·L-1，血紅蛋白72 g·L-1，血小板35×109·L-1；骨髓細(xì)胞學(xué)：髓片：增生極度活躍，顆粒增多的異常早幼粒細(xì)胞占79%，可見Auer小體；血片：早幼粒細(xì)胞占53%；POX：強陽性；白血病免疫分型：異常細(xì)胞占有核細(xì)胞的79.02%，主要表達(dá)CD13（26.82%），CD33（17.79%），CD16（67.60%），MPO（94.60%）；融合基因PML/RARa陽性（3.94×106拷貝/mL）；染色體：46，XY，t（15；17）（q22；q21）［20］。診斷為AML-M3a（中危組），予全反式維甲酸（ATRA）誘導(dǎo)分化治療；復(fù)查骨髓提示達(dá)完全緩解（CR），PML-RARa陰性。先后予DA（柔紅霉素+阿糖胞苷）、HA（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷）、三氧化二砷（ATO）、DA、MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）及DA方案鞏固化療，再予ATRA、ATO序貫維持化療，行腰椎穿刺+鞘內(nèi)注射5次，腦脊液未見異常。患者2014年7月結(jié)束治療，治療結(jié)束后第一年每3個月、第二年每6個月復(fù)查提示持續(xù)處于分子生物學(xué)完全緩解狀態(tài)。

2016年5月1日患者因發(fā)現(xiàn)淺表多發(fā)包塊再次就診。血分析示：白細(xì)胞4.92×109·L-1，血紅蛋白116 g·L-1，血小板178×109·L-1；骨髓：原+早幼粒細(xì)胞占1.5%，未見異常早幼粒細(xì)胞；PML-RARα：0。染色體：46，XY［20］。淋巴結(jié)穿刺涂片：（右側(cè)腋窩）見多量各類淋巴細(xì)胞，部分有一定異型。淋巴結(jié)病理：（左頸部）非霍奇金淋巴瘤；免疫組化：CD79a（+）；CD20（+）；Mum-1（+）；CD10（+）；Bcl-2（+）；Bcl-6（弱+）；Pax-5（+）；CyclinD1（-）；CD21（-）；CD23（-）；CD3（-）；CD5（-）；CD2（-）；Ki-67：70%（+）；CD56（-）；CD45（-）；CD4（-）；CD8（-）。（左頸部）彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，生發(fā)中心來源亞型（DLBCL-GCB）；染色體：46，XY［20］。診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（ⅡA期IPI評分：1分）。予CHOP方案（CTX 1 000 mg d1；VCR 2 mg d1；ADM 70 mg d1；PDN 100 mg d1-5）化療2療程達(dá)CR，再予CHOP鞏固4療程，3月后患者淋巴瘤復(fù)發(fā)，復(fù)查骨髓提示APL仍處于分子生物學(xué)緩解，建議加用CD20單抗聯(lián)合化療，達(dá)緩解后盡早行自體造血干細(xì)胞移植或異基因造血干細(xì)胞移植，患者及家屬拒絕，患者未再返院，處于失訪狀態(tài)。

2 討 論

APL是AML中預(yù)后最好的一種亞型，大部分患者可長期生存。本例患者急性早幼粒細(xì)胞白血病，持續(xù)處于緩解，影響生存期及生活質(zhì)量的是第二腫瘤。第二腫瘤指的是發(fā)生了與原發(fā)腫瘤性質(zhì)完全不同的腫瘤，其診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是根據(jù)WARREN S［3］在1932年提出的，本例患者于2012年7月?lián)撬鐼ICM分型診斷APL，距診斷第一腫瘤45月余出現(xiàn)淺表腫大淋巴結(jié)，經(jīng)病理及組化診斷彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤明確，符合第二腫瘤。

惡性血液病的診斷和治療水平獲得了極大提高，患者長時間生存和治愈的病例逐漸增多，但在延長第一腫瘤生存期的同時可能增加了第二腫瘤的發(fā)病率。把環(huán)環(huán)等［4］研究發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)疾病繼發(fā)第二腫瘤依次為：多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤；且繼發(fā)第二腫瘤仍為血液系統(tǒng)疾病的主要為骨髓增生異常綜合征及急性白血病。對于實體腫瘤繼發(fā)血液疾病，王艷峰等［5］收集了2010年3月至2014年8月在山西省腫瘤醫(yī)院治療的腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，常見繼發(fā)的惡性血液病包括淋巴瘤（32例）和髓系白血?。?1例）。APL繼發(fā)第二腫瘤，國內(nèi)鮮有報道。張琪等［6］報道了1例APL合并良性顱咽管瘤的患者，通過早期發(fā)現(xiàn)，及時治療，取得了良好的療效。丁冰潔等［7］回顧性分析鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的1例APL患者治療緩解后轉(zhuǎn)換為急性髓系白血病M2。吳曌嫻等［8］回顧性分析了南京市第一醫(yī)院收治1例患者初診為APL，治療過程中因多尿、四肢乏力行PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)胸椎異常信號，行穿刺活檢診斷為APL伴肺癌腦轉(zhuǎn)移。上述3例患者在初診時均沒有發(fā)現(xiàn)第二腫瘤的證據(jù)，本例患者為疾病緩解期，且患者為治療結(jié)束后再次出現(xiàn)的腫瘤。

隨著對腫瘤治療手段的提高，患者生存期明顯延長，隨之第二腫瘤的發(fā)生也增加［9］。近年來，第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率有增高趨勢［10］。有學(xué)者將治療相關(guān)血液腫瘤認(rèn)為是第一腫瘤（或非惡性疾?。┲委熕眉?xì)胞毒性藥物引起的晚期并發(fā)癥［11］。治療相關(guān)髓系腫瘤（Therapy related myeloid neoplasm， t-MN）患者往往合并染色體異常，且多為預(yù)后不良的復(fù)雜核型［12］。第二腫瘤的發(fā)病機制考慮與前期放療和化療對骨髓的累積毒性、白血病干細(xì)胞耐藥性及分子生物學(xué)異常有關(guān)［13］。本例患者的治療經(jīng)過主要是予維甲酸誘導(dǎo)、含蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷的鞏固化療、三氧化二砷及維甲酸序貫治療。研究表明蒽環(huán)類藥物可致DNA結(jié)構(gòu)發(fā)生改變［14-15］，可增加第二腫瘤的發(fā)生率。

分子診斷是目前較好的早發(fā)現(xiàn)、早診斷腫瘤的手段，第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生常涉及多個基因改變［16］，用分子生物學(xué)檢查可早期發(fā)現(xiàn)其基因的異常，有必要在高危人群中進(jìn)行。

第二腫瘤總體治療效果欠佳，對于繼發(fā)血液系統(tǒng)惡性腫瘤，異基因造血干細(xì)胞移植仍是作為唯一有希望治愈的治療手段。如何減少第二次原發(fā)腫瘤的發(fā)生，是制定第一次原發(fā)腫瘤方案時所必須注意的問題。同時，對于第二腫瘤的相關(guān)發(fā)生機制的深入研究，需要加強多學(xué)科合作，以期尋找行之有效的干預(yù)辦法，能夠降低第二腫瘤的發(fā)生率和提高治療效果。