三維打印模板輔助碘125粒子植入治療惡性腫瘤的可行性和劑量學(xué)的研究進(jìn)展

宋艷芳，郭海亮，郭靈，王釔力

（1.贛南醫(yī)學(xué)院第一臨床醫(yī)學(xué)院；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科；3.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000）

近年來，放射性碘125粒子植入（Radioactive iodine 125 seed implantation，RISI）已廣泛應(yīng)用于治療各種惡性腫瘤，并取得了令人滿意的治療效果［1-3］。過去，碘125是根據(jù)手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)植入的。然而，對于醫(yī)師來說，按照計(jì)劃將多根針一次插入靶向器官具有挑戰(zhàn)性，容易引起計(jì)劃前后粒子位置和劑量分布存在較大差異，最終導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)以及嚴(yán)重并發(fā)癥［4-6］。此外，傳統(tǒng)的徒手RISI非常復(fù)雜且耗時；手術(shù)醫(yī)師常需花費(fèi)大量時間學(xué)習(xí)這些特殊技能。因此，如何實(shí)現(xiàn)RISI在腫瘤靶區(qū)的精準(zhǔn)分布，并確保RISI治療嚴(yán)格按照預(yù)案進(jìn)行是研究重點(diǎn)。隨著計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)、生物醫(yī)學(xué)材料的發(fā)展，三維打印技術(shù)在醫(yī)學(xué)的運(yùn)用得到了極大推廣。利用三維打印模板，可以按術(shù)前計(jì)劃把碘125粒子植入腫瘤靶區(qū)，使得放射性粒子植入的治療劑量得到保證［7］。本文就三維打印模板輔助碘125粒子植入治療惡性腫瘤可行性和劑量學(xué)進(jìn)行綜述，為開展三維打印模板輔助RISI治療惡性腫瘤提供參考。

1 三維打印模板和RISI的特點(diǎn)

1.1 RISI的特點(diǎn)

1.1.1 碘125粒子治療惡性腫瘤的原理 碘125粒子是一種低劑量率的單一微型放射源，該粒子源芯為125I放射性核素的鈀絲，包殼為圓柱形密封鈦合金管，半衰期為59.43天，平均能量為27～35 keV，穿透能力為組織半價層2 cm［8］。放射性粒子通過釋放大量的X射線及γ射線，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂并破壞細(xì)胞核DNA及產(chǎn)生氧自由基持續(xù)性殺滅腫瘤細(xì)胞，縮小瘤體，降低腫瘤轉(zhuǎn)移率，進(jìn)而改善患者生活質(zhì)量及生存率。WANG C等［9］發(fā)現(xiàn)125I粒子輻射顯著抑制細(xì)胞增殖，并在食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系中誘導(dǎo)DNA損傷和G2/M細(xì)胞周期停滯。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，近距離治療中125I粒子誘導(dǎo)活性氧產(chǎn)生，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制細(xì)胞增殖和腫瘤生長。

1.1.2 碘125粒子植入的方法 在多項(xiàng)生物和技術(shù)進(jìn)步的推動下，RISI應(yīng)用在過去幾十年中經(jīng)歷了重大變化。125I放射性粒子植入有最初的盲插法，以及超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography,CT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging,MRI）圖像引導(dǎo)下植入等方式[10]。引人注目的是，創(chuàng)造性地引入了三維打印的個體化模板、近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)、人工智能導(dǎo)航系統(tǒng)顯著提高了125I粒子放療的準(zhǔn)確性。隨著三維打印技術(shù)的發(fā)展，三維模板輔助CT引導(dǎo)粒子植入可輕松高效地以任意角度將針頭插入腫瘤靶區(qū)，同時根據(jù)預(yù)案準(zhǔn)確再現(xiàn)針頭位置。多項(xiàng)研究［11-13］表明，這種方法可提高粒子植入位置和劑量分布的準(zhǔn)確性，降低不良事件發(fā)生率，同時療效可觀。ARISTEI C等［14］設(shè)計(jì)了一個三維模板，該模板被證實(shí)是一種快速、簡單、可靠且省時的方法，用于定位乳腺癌患者高劑量率近距離治療的腫瘤靶標(biāo)體積。QIN X等［15］使用三維打印模板輔助施源器置入，實(shí)現(xiàn)了高質(zhì)量的腔內(nèi)和/或間質(zhì)近距離放射治療，并產(chǎn)生良好的效果和可控的毒性反應(yīng)。

1.2 三維打印技術(shù) 三維打印技術(shù)是一種通過計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)并讀取數(shù)據(jù)，然后再通過數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，形成自動逐層構(gòu)造三維模型的新興技術(shù)。三維打印技術(shù)以常規(guī)通用的二維圖像例如CT、超聲、MRI等為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，通過專業(yè)的三維重建技術(shù)人員特殊處理及格式轉(zhuǎn)換，應(yīng)用一些可粘合的材料，將離散數(shù)據(jù)多層堆積最終成型的方法，經(jīng)過這一系列步驟而得到三維打印模板。三維打印是一種快速成型的技術(shù)，具有精準(zhǔn)化、個體化等技術(shù)優(yōu)勢，近年來發(fā)展迅速，目前已廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)行業(yè)［16-18］。三維打印模板包括三維打印非共面模板（3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT）和三維打印共面模板（3D-printing coplanar template，3D-PCT）。不管是3D-PNCT還是3D-PCT，均使碘125粒子植入更加精確，具有高度一致的靶體積劑量分布，安全、有效的同時，并發(fā)癥發(fā)生率明顯減少。

2 三維打印模板輔助碘125粒子植入的安全性和有效性

3D-PNCT輔助CT引導(dǎo)技術(shù)已于2015年集成到RISI中，粒子植入的準(zhǔn)確性和有效性顯著提高［19］。大量研究表明［1，12，20-22］，三維打印輔助RISI治療是一種微創(chuàng)、精準(zhǔn)、安全、有效的治療方式。在中國已廣泛用于頭頸、胸、腹盆腔等部位的腫瘤，對緩解疼痛、減輕腫瘤負(fù)擔(dān)、提高生活質(zhì)量、延長患者生存時間有很好的效果［20-24］。JI Z等［12］分析了接受RISI治療的92例胸部惡性腫瘤患者，中位隨訪時間為10.7個月，1年和3年的總生存率（Overall survival，OS）分別為59.7%和22.2%。1年和3年的局部控制率（Local control，LC）分別為64.9%和32.8%，氣胸和咯血的發(fā)生率分別為35.8%和3.2%。提示RISI治療胸部腫瘤安全有效，并發(fā)癥少，對于局部復(fù)發(fā)但無法進(jìn)行手術(shù)或放療的患者可考慮進(jìn)行RISI。LIU Y等［22］對103例外照射放療后復(fù)發(fā)無法手術(shù)的宮頸癌患者進(jìn)行3D-PNCT輔助CT引導(dǎo)RISI治療，有3例患者發(fā)生2級毒性癥狀，1例出現(xiàn)3級急性直腸炎，未發(fā)現(xiàn)5級毒性事件；3年LC和OS分別為75.1%和20.8%；OS的中位數(shù)為17個月。ZHAO G S等［21］發(fā)現(xiàn)，三維打印技術(shù)的應(yīng)用使得粒子植入更加準(zhǔn)確，減少了術(shù)中調(diào)針的次數(shù)，從而減少了反復(fù)穿刺引起的并發(fā)癥，也縮短了手術(shù)時間。ZHAO G S等［25］對CT引導(dǎo)的三維打印模板輔助RISI治療不可切除的晚期軟組織肉瘤（Soft tissue sarcoma，STS）進(jìn)行了多中心回顧性研究，結(jié)果表明，術(shù)前和術(shù)后相對劑量學(xué)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。手術(shù)后6個月進(jìn)行腫瘤評估，有效率61.3%，局部控制率為93.5%?；颊?年生存率為85.2%，2年生存率為49%，OS達(dá)23個月。CT引導(dǎo)三維打印模板輔助RISI治療不可切除的STS具有較高的局部控制率，從而進(jìn)一步延長了不可切除STS患者的總生存時間。綜上所述，三維打印模板輔助RISI技術(shù)保證了腫瘤靶區(qū)的劑量，提高局部控制率及患者的總生存率，降低了不良事件發(fā)生率，保護(hù)了周圍正常組織和器官。

3 三維打印模板輔助碘125粒子植入的劑量學(xué)研究

碘125粒子具有腫瘤靶區(qū)和鄰近正常組織之間陡峭的劑量梯度的劑量學(xué)優(yōu)勢，可更好地保護(hù)正常組織器官。多項(xiàng)研究［3，26-27］表明，三維打印模板輔助RISI治療不僅可以減少計(jì)劃前和計(jì)劃后劑量差異，還可以降低穿刺難度，縮短操作時間，是一種安全、準(zhǔn)確的輔助治療方式。LIANG Y S等［28］通過3DPNCT引導(dǎo)RISI治療63例頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者（3例有外照射放療史，平均劑量為3 Gy），術(shù)中觀察到每個模板完全適合并鎖定在薄板上，手術(shù)順利完成，3天內(nèi)未見術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后并發(fā)癥，預(yù)計(jì)劃和術(shù)后計(jì)劃的兩組劑量參數(shù)（D90，V90，V100和V150）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ZHANG H T等［26］回顧性分析了使用三維打印模板輔助RISI治療的14例患者發(fā)現(xiàn)，植入前后D90、V90、V100、V150劑量值無顯著差異。LIU Y H等［17］比較3D-PNCT輔助CT引導(dǎo)的RISI治療腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（Inguinal lymph node metastasis，ILNM）患者計(jì)劃前和計(jì)劃后劑量學(xué)參數(shù)差異，結(jié)果提示D90、D100、V200的計(jì)劃前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RISI的偶然誤差很小，15例患者中有1例患者的D90和D100大于計(jì)劃前的治療劑量，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3D-PNCT輔助CT引導(dǎo)RISI是ILNM治療中安全、準(zhǔn)確、可行的治療方式，預(yù)先計(jì)劃可通過3D-PNCT輔助CT引導(dǎo)的RISI準(zhǔn)確執(zhí)行。JI Z等［12］對接受RISI治療的92例胸部惡性腫瘤患者進(jìn)行劑量學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后中位D90為142.6 Gy，D90＜140 Gy和D90＞140 Gy患者的3年LC率分別為23.1%和54.3%，多因素分析顯示，劑量是LC的獨(dú)立影響因素。綜上所述，三維打印模板輔助RISI可以更好地保證術(shù)前、術(shù)后劑量的一致性和準(zhǔn)確性，優(yōu)化輻射劑量分布，增加局部控制率，減少并發(fā)癥發(fā)生，改善RISI操作流程。

通過相關(guān)研究［29-30］發(fā)現(xiàn)，3D-PNCT和3D-PCT計(jì)劃都可以達(dá)到處方劑量。劑量指標(biāo)D90、D100、V100和D2cc的匯總分析顯示，3D-PNCT和3D-PCT組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但與3D-PCT相比，3D-PNCT組的V150和V200均有所增加，說明3D-PNCT可增加腫瘤靶區(qū)的高劑量體積，且大劑量可能對局部控制產(chǎn)生更多的有益效果。3D-PNCT組穿骨針數(shù)減少，說明3D-PNCT在穿刺路徑上更安全。然而，在更廣泛地使用三維打印模板方面存在一些挑戰(zhàn)，包括良好的術(shù)前植入設(shè)計(jì)、準(zhǔn)確的三維打印模板校準(zhǔn)及醫(yī)師對執(zhí)行程序的信心。該模板在具有挑戰(zhàn)性的臨床病例中具有優(yōu)勢，這些病例包括靠近重要器官和組織、被骨骼阻塞或靠近重要血管的腫瘤。設(shè)計(jì)和準(zhǔn)備三維打印模板非常耗時，CT引導(dǎo)與3D-PNCT的結(jié)合使RISI更具可評估性和可重復(fù)性。3D-PNCT輔助CT引導(dǎo)RISI易于操作和推廣，其成本低于體位照射。在3D-PNCT的幫助下，醫(yī)師可以在3～6個月的標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)后獨(dú)立完成RISI治療。

4 總結(jié)與展望

RISI具有在腫瘤靶區(qū)和相鄰正常組織之間急劇劑量梯度的劑量學(xué)優(yōu)勢，這允許更多地保護(hù)周圍正常組織和器官。在目前的研究中，三維打印模板輔助的碘125粒子植入技術(shù)的長期療效和安全性在治療難治性惡性腫瘤中的應(yīng)用得到了證實(shí)，根據(jù)臨床隨訪觀察結(jié)合術(shù)后對相關(guān)劑量學(xué)參數(shù)的驗(yàn)證，進(jìn)一步證實(shí)了該技術(shù)作為合理治療方式的臨床療效和安全性，為規(guī)范臨床操作流程及精確植入提供了新方法。三維打印模板輔助RISI在惡性腫瘤中的治療，放射劑量劃分的合理性，以及向難治性晚期惡性腫瘤患者提供安全有效的治療，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用。隨著三維技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對其精細(xì)度有了更高的要求，我們堅(jiān)信三維打印技術(shù)憑著高精確度、個體化等獨(dú)特優(yōu)勢，其臨床效果會越來越明顯。