運動鍛煉治療帕金森病的機制研究

黃金泳，張子煒，齊 月，羅人仕，薛進華，周鈺龍，唐曉璐

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院康復(fù)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3. 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江西 贛州 341000）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是常見的進行性神經(jīng)退行性疾病。PD 的臨床癥狀表現(xiàn)包括運動遲緩、肌強直、靜止性震顫和姿勢步態(tài)異常等運動癥狀以及焦慮、抑郁、癡呆、智力減退和記憶障礙等非運動癥狀［1］。隨著我國人口老齡化進程的不斷加快，PD 患者數(shù)量急劇上升，預(yù)計到2030 年，我國PD 患病人數(shù)將達到500 萬，占全球患病人數(shù)的一半。PD 作為一種進行性神經(jīng)退行性疾病，病程長、致殘率高，且無特效藥，嚴重影響了PD 患者的生活質(zhì)量，加重了家庭和社會負擔(dān)。PD患者殘疾率不斷上升，嚴重影響患者的日常生活活動能力。美國醫(yī)學(xué)會發(fā)布的臨床治療指南稱：PD一經(jīng)診斷就應(yīng)進行康復(fù)治療［2］，運動鍛煉是PD 最廉價且有效的治療方式，在延緩PD 的發(fā)病進展，改善運動癥狀、認知功能障礙和情緒異常等方面起了關(guān)鍵性作用。本文就運動鍛煉改善PD 臨床癥狀和可能的分子機制進行綜述。

1 運動鍛煉減輕帕金森病的臨床癥狀

運動鍛煉自古以來就被用來強身健體。我國傳統(tǒng)中醫(yī)診療的五禽戲講求天人合一的境界、陰陽五行的法則、外動內(nèi)靜的實踐，五禽戲治療PD 的療效已被證實［3-4］，臨床上運用太極拳改善PD 患者的平衡協(xié)調(diào)能力［5］。這些運動鍛煉都有效地減輕了PD患者的癥狀，改善了各項功能，提高了PD患者的日常生活活動能力。

1.1 運動鍛煉改善PD 患者的運動癥狀 運動鍛煉能夠改善PD 患者的運動癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，拉伸阻力訓(xùn)練增強PD 患者肌肉力量，高強度跑步機運動在改善心血管健康方面發(fā)揮作用，低強度跑步機運動改善PD 患者步態(tài)效果最佳［6］。此外，臨床上運用水療，在水中減重環(huán)境下訓(xùn)練，對PD患者的平衡和步態(tài)等功能產(chǎn)生良好的效果［7］。KWOK J Y Y等［8］發(fā)現(xiàn)，瑜伽和阻力運動鍛煉對輕中度PD 患者有很好的治療效果，能有效減輕PD 患者運動功能障礙和提高日常生活活動能力，減少殘疾發(fā)生，增強PD 患者生活自理能力。

1.2 運動鍛煉改善PD 患者的非運動癥狀 運動鍛煉還能改善PD 患者非運動癥狀。高強度的阻力運動使PD 患者睡眠效率提升、總睡眠時間增加、慢波睡眠增加和入睡后覺醒時間增加，顯著改善PD患者的睡眠障礙［9］。我國傳統(tǒng)五禽戲?qū)υ缰衅赑D患者的認知功能有明顯的改善作用，且優(yōu)于拉伸訓(xùn)練；研究表明，五禽戲可以有效提高PD 患者的執(zhí)行能力、記憶力、定向能力和注意力［10-11］。KWOK J Y Y等［8］發(fā)現(xiàn)，瑜伽比傳統(tǒng)阻力運動鍛煉能更好地改善抑郁和焦慮，增加精神上的幸福感［11］。運動鍛煉作為一種大家公認安全有效的干預(yù)手段，大量的臨床試驗證明了不同的運動鍛煉方式都能夠改善PD 患者的臨床癥狀［12］，但運動鍛煉改善帕金森病背后的分子機制并不明確。

2 運動鍛煉改善帕金森病的分子機制

2.1 保護多巴胺能神經(jīng)元 帕金森病的病理特點是以中腦黑質(zhì)致密部（Substantia nigra pars compacta，SNC）多巴胺能神經(jīng)元的進行性、廣泛性丟失為特點，以細胞內(nèi)α突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集為病理標(biāo)志的神經(jīng)退行性疾病［13-14］。研究發(fā)現(xiàn)，運動鍛煉可保護多巴胺能神經(jīng)元免受1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）神經(jīng)毒素侵害，免疫印跡結(jié)果證明：運動鍛煉上調(diào)了PD 模型小鼠紋狀體絡(luò)氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxylase，TH）的表達，TH是合成多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的限速酶，是多巴胺能神經(jīng)元的標(biāo)志物［15］。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：運動鍛煉上調(diào)了PD 模型小鼠中腦黑質(zhì)和紋狀體TH 的表達［16］。運動鍛煉還能促進囊泡釋放多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，通過減少多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（Dopamine transporter，DAT）表達、減少多巴胺能神經(jīng)元被清除，保護殘存多巴胺能神經(jīng)元，從而促進PD 患者多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［17］。此外，運動鍛煉能上調(diào)多巴胺受體的表達，高強度的跑步機運動上調(diào)了MPTP模型PD 小鼠背側(cè)紋狀體中多巴胺D2 受體表達，促進多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增強神經(jīng)可塑性，增加中棘神經(jīng)元（Medium spiny neuron，MSN）樹突棘密度［18-19］。

2.2 調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞 運動可減少谷氨酸表達。黑質(zhì)紋狀體中多巴胺的減少間接促進了皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能受體（Glutamatergic receptors，GluRs）表達和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，引發(fā)高度興奮性［20］，進而導(dǎo)致PD 患者發(fā)生運動障礙。谷氨酸及其受體有助于突觸強化和增強神經(jīng)可塑性，對學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用［21］。高強度的跑步機運動可以逆轉(zhuǎn)谷氨酸表達并使其趨于正?；?，上調(diào)谷氨酸受體2（Glutamatergic receptor 2，GluR2）的表達，GluR2 是位于突觸前膜的自身受體，跑步機運動激活GluR2可減少突觸前膜谷氨酸的釋放，從而減輕PD 模型大鼠運動功能障礙，有助于修復(fù)受損紋狀體內(nèi)突觸的神經(jīng)生理特性，改善帕金森病的運動和學(xué)習(xí)記憶功能［22-23］。

2.3 降低神經(jīng)炎癥 運動可降低神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥的特征是小膠質(zhì)細胞活化和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞激活，進而產(chǎn)生細胞因子、趨化因子［24-25］。PD腦內(nèi)神經(jīng)元中α-syn 的異常聚集通過髓樣分化因子-88 和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear transcription factorκB，NF-κB）激活一系列Toll 樣受體2（Toll-like receptor-2，TLR2）介導(dǎo)的反應(yīng)，導(dǎo)致促炎因子合成增加，從而引發(fā)神經(jīng)炎癥［26-28］。有研究證實，跑步機運動降低α-syn 表達，抑制TLR2 信號通路分子表達：如髓樣分化初級反應(yīng)88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β 活化蛋白激酶1（Transforming growth factor-β-activated protein kinase 1，TAK1）磷酸化水平下調(diào)，抑制蛋白激酶（Inhibitor kappa B-α，IκBα）磷酸化和NF-κB 磷酸化，從而抑制促炎細胞因子TNF-α 和IL-1β 產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)多巴胺能神經(jīng)元的細胞死亡［15，29］，促炎細胞因子及其受體在PD 的發(fā)病機制中起重要作用。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞是PD 神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，多巴胺能神經(jīng)元的丟失與小膠質(zhì)細胞的激活有關(guān)，小膠質(zhì)細胞反過來激活星形膠質(zhì)細胞進一步加重多巴胺能神經(jīng)元損傷［30-32］。跑步機運動鍛煉抑制了SNC和腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）多巴胺能神經(jīng)元進行性丟失，下調(diào)了星形膠質(zhì)細胞標(biāo)志物GFAP 和小膠質(zhì)細胞標(biāo)志物Iba1、CD11b 表達，進而下調(diào)了促炎因子IL-1β 表達，降低了神經(jīng)炎癥，運動鍛煉可對帕金森病起神經(jīng)保護作用［16］。

2.4 促進神經(jīng)發(fā)生 運動可增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達，促進神經(jīng)發(fā)生。膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）對成人腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的存活、維持和再生十分重要［33-34］。PD 腦內(nèi)BDNF 和GDNF 表達水平降低［35-37］。有研究發(fā)現(xiàn)，無論是PD 小鼠造模前運動還是造模后運動，運動都能逆轉(zhuǎn)MPTP 神經(jīng)毒性對PD 小鼠BDNF 和GDNF 表達下調(diào)［38-39］，促進神經(jīng)營養(yǎng)因子表達，防止多巴胺能神經(jīng)元丟失，并且抑制炎癥反應(yīng)［16，40］。運動還能促進PD 小鼠海馬腦片齒狀回新增殖神經(jīng)元標(biāo)志物5-溴2'-脫氧尿苷（5-bromo-2'-deoxyuridine，BrdU）表達，促進神經(jīng)發(fā)生，保護多巴胺能神經(jīng)元，改善PD 小鼠運動功能［41-42］。此外，BDNF 能促進長時程增強效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP）來加強突觸連接，改善學(xué)習(xí)記憶能力［33］。

2.5 增強突觸可塑性 PD小鼠紋狀體中多巴胺的消耗導(dǎo)致紋狀體MSN 的樹突棘丟失［43］。BDNF被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）功能和結(jié)構(gòu)可塑性的指導(dǎo)性介質(zhì)，能夠促進神經(jīng)發(fā)生和樹突棘形成，進而增強多種形式的學(xué)習(xí)和記憶功能［44］。運動通過增加紋狀體樹突棘的密度，上調(diào)中腦突觸素和突觸后致密蛋白95（Postsynaptic density-95，PSD-95）表達，增強突觸可塑性，改善PD 模型小鼠的運動協(xié)調(diào)功能［45-46］。細胞骨架蛋白活性調(diào)節(jié)（Activity-regulated cytoskeleton-associated gene，ARC）是增強神經(jīng)突觸可塑性的一種關(guān)鍵蛋白，運動可以促進PD 大鼠運動皮層和紋狀體Arc 的表達，對多巴胺能神經(jīng)元起保護作用［47］。CHEN K 等［48］研究發(fā)現(xiàn)，運動促進海馬神經(jīng)和棘突生成，促進軸突髓鞘形成，上調(diào)突觸蛋白表達增強突觸傳遞，改善運動學(xué)習(xí)記憶功能。

2.6 增強抗氧化能力抑制凋亡 運動可降低氧化應(yīng)激，改善線粒體功能，抑制細胞凋亡。線粒體是具有多種功能的重要細胞器，PD 中α-syn 的異常聚集導(dǎo)致活性氧（Reactive oxidative species，ROS）的產(chǎn)生，使線粒體抗氧化能力減弱，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生能量減少，線粒體功能發(fā)生障礙，引發(fā)氧化應(yīng)激［10，49］。氧化應(yīng)激激活內(nèi)在的線粒體細胞死亡途徑，造成過度的ROS 積累，線粒體膜通透性改變、促凋亡蛋白從線粒體膜間隙釋放，激活半胱天冬酶-3，通過蛋白水解許多關(guān)鍵細胞蛋白觸發(fā)細胞凋亡［50-51］。有研究［41，52］發(fā)現(xiàn)，運動可上調(diào)PD 模型小鼠內(nèi)源性抗氧化劑表達，如銅鋅超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、血紅素加氧酶1 和核因子紅細胞相關(guān)因子2。也有研究［53-55］表明，4 周的間歇性運動能逆轉(zhuǎn)PD 大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α、核呼吸因子1（Nuclear respiratory factor 1，NRF-1）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（Mitochondrial transcription factor A，TFAM）水平表達，增強抗氧化能力，保護線粒體功能。運動還能逆轉(zhuǎn)PD 小鼠超氧化物歧化酶1（Superoxide dismutase 1，SOD1）和超氧化物歧化酶2（Superoxide dismutase 2，SOD2）表達，上調(diào)PD 小鼠線粒體生物合成相關(guān)因子表達，如NRF-1、TFAM、細胞色素C 氧化酶Ⅳ［56］。JANG Y 等［15］發(fā)現(xiàn)，8 周跑步機運動抑制了PD 小鼠紋狀體的細胞凋亡。有研究［57-58］發(fā)現(xiàn)，8 周跑步機運動上調(diào)了PD 小鼠B 細胞慢性淋巴細胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell chronic lymphocytic leukemia/lymphoma-2，Bcl-2）抗凋亡蛋白表達，下調(diào)了Caspase-3 和Bcl-2 相關(guān)蛋白X（Bcl-2-associated X protein，BAX）等促凋亡相關(guān)蛋白的表達，運動鍛煉抑制PD 模型小鼠細胞凋亡，改善PD 小鼠線粒體功能。

2.7 調(diào)控自噬 運動鍛煉可調(diào)控線粒體自噬。線粒體自噬通過選擇性消除功能失調(diào)的線粒體來調(diào)控線粒體質(zhì)量控制機制和線粒體ROS 平衡［59］。PD模型小鼠中α-syn的積累會導(dǎo)致自噬體形成、線粒體功能障礙和溶酶體功能受損。JANG Y C 等［57］發(fā)現(xiàn)，跑步機運動通過降低PD 模型小鼠腦內(nèi)α-syn 的積累，上調(diào)自噬體形成標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達水平，并降低p62 蛋白的表達水平，促進自噬通量［60］；此外，跑步機運動還上調(diào)了溶酶體融合LAMP2蛋白表達，LAMP2 能夠促進溶酶體降解α-syn，增強了自噬體和溶酶體之間的融合過程，從而加速了α-syn的清除。跑步機運動修復(fù)了PD 中線粒體損傷，促進了線粒體自噬和受損線粒體與溶酶體融合，從而改善PD小鼠運動功能障礙。

3 小結(jié)

帕金森病是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，發(fā)病機制復(fù)雜多樣，對于帕金森病的治療強調(diào)綜合治療。運動鍛煉能改善帕金森病各項功能，降低致殘率，提高患者生活質(zhì)量和日常生活能力，減輕社會負擔(dān)。臨床試驗表明，不同強度、不同方式的運動鍛煉都改善了帕金森病患者的運動癥狀和非運動癥狀，改善了步態(tài)功能異常和認知記憶功能障礙。運動鍛煉在保護多巴胺能神經(jīng)元、降低α-syn 異常聚集、降低炎癥、增強突觸可塑性、促進神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌、增強神經(jīng)突觸可塑性、改善線粒體功能等方面發(fā)揮了重要作用。這提示患者一旦確診為帕金森病，就應(yīng)在醫(yī)師和康復(fù)治療師的評估下，盡早進行適合的運動鍛煉，可有效減緩帕金森病的進展，改善步態(tài)異常和認知記憶功能障礙。