PCSK-9抑制劑聯(lián)合他汀類藥物早期強化降脂治療對靜脈溶栓療效和預(yù)后的影響

劉 怡 廖德志 魏 丹

1）湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430000 2）武漢市第一醫(yī)院，湖北 武漢 430000

1 降脂治療對缺血性腦卒中的重要性

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是急性腦卒中的亞型之一，腦部血管堵塞、血栓形成以及動脈粥樣硬化引起供血區(qū)域腦組織缺血、缺氧性壞死是其主要發(fā)病機制［1］。作為全球范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件之一，AIS具有致殘率、致死率、復(fù)發(fā)率高的特點，若治療不及時會導(dǎo)致不可逆的腦損傷和神經(jīng)功能缺損［2］，給患者及社會造成極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？焖倩謴?fù)血流是AIS急性期最主要的治療內(nèi)容，在發(fā)病早期進(jìn)行靜脈溶栓治療能立刻復(fù)通閉塞血管，恢復(fù)腦部血流，從而挽救損傷腦組織、阻止梗死灶擴(kuò)散及二次損傷，是目前挽救患者生命、改善預(yù)后最有效的治療方法［3］。從2015 年開始，許多國際指南建議盡早對腦部大血管閉塞引起的急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓或血管內(nèi)介入治療，靜脈注射組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，rt-PA）是目前唯一公認(rèn)的能夠盡早恢復(fù)腦部血流的藥物治療方法［4］。由于靜脈溶栓手術(shù)的時間依賴性強，其臨床應(yīng)用受到限制，據(jù)統(tǒng)計其有效血管復(fù)通率38%～60%［1］，目前仍有半數(shù)以上的患者在時間窗內(nèi)接受溶栓手術(shù)后堵塞血管不能完全再通，以致遺留不可恢復(fù)的腦損傷或神經(jīng)功能缺損癥狀。此外，靜脈溶栓術(shù)后可能出現(xiàn)的缺血再灌注現(xiàn)象、顱內(nèi)出血及腦水腫等并發(fā)癥也是臨床亟需解決的問題。這一現(xiàn)象提示其他因素，如血脂水平、動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能及血管壁情況、血管炎癥因子等可能對AIS靜脈溶栓手術(shù)治療效果、預(yù)防卒中再發(fā)及神經(jīng)功能的恢復(fù)有影響。靜脈溶栓術(shù)后早期應(yīng)用他汀強化降脂治療（lipid-lowering therapy，LLT）已在一些隨機對照試驗中被證明可改善靜脈溶栓術(shù)后短期神經(jīng)功能及遠(yuǎn)期預(yù)后，隨著他汀類藥物為主的降脂治療廣泛應(yīng)用，他汀類藥物的不良反應(yīng)（如肝、腎損傷等）及強化降脂效果的局限性也逐漸顯露。

PCSK-9抑制劑是近年來發(fā)現(xiàn)的一種區(qū)別于他汀類藥物靶點的新型降脂藥物，已有臨床數(shù)據(jù)表明其具有優(yōu)于他汀類藥物的降脂效果，對減少冠狀動脈不良事件、提升缺血性腦卒中的治療效果及預(yù)后均有積極作用。靜脈溶栓術(shù)后早期應(yīng)用PCSK-9 抑制劑聯(lián)合他汀強化降脂治療對卒中患者復(fù)發(fā)率、神經(jīng)功能改善及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不清楚。

眾所周知，首次卒中后第1年的復(fù)發(fā)風(fēng)險最高［4］。根據(jù)近期調(diào)查統(tǒng)計，中國中部地區(qū)急性缺血性腦卒中治療后1 a復(fù)發(fā)率在17%［5］左右，遠(yuǎn)高于西方國家，這也表明在缺血性腦卒中發(fā)作后盡早應(yīng)用降脂治療的重要性。腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)的危險因素包括年齡、吸煙史及飲酒史、卒中史、血脂異常、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、心臟或周圍血管疾病以及藥物濫用等，其中血脂水平異常一直是公認(rèn)的心腦血管疾病進(jìn)展的獨立危險因素，血漿中升高的低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平與動脈粥樣硬化和相關(guān)缺血性心腦血管疾病有緊密聯(lián)系［6-8］，同時總膽固醇（total cholesterol，TC）水平升高也是引起頸動脈狹窄的常見原因，而頸動脈狹窄是缺血性腦卒中的高危因素。早期研究認(rèn)為，高血脂和卒中之間存在u 型關(guān)系［9］，即低TC 水平與缺血性腦卒中相關(guān)，而高水平的TG和LDL-C以及甘油三酯（triglyceride，TG）與缺血性腦卒中相關(guān)。一項研究對14項他汀類藥物治療與安慰劑對照的隨機試驗中的90 000名個體數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，在排除年齡、性別、種族、血壓、血糖及其他慢性疾病等因素干擾后，結(jié)果提示由他汀類藥物作用導(dǎo)致LDL-C的加權(quán)平均差異約為1.0 mmol/L，主要血管事件（主要包括冠狀動脈死亡、非致死性心肌梗死、冠狀動脈血運重建或卒中）的比例降低約20%［8］。對于有缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）史患者，SPARCL 的事后分析表明，與LDL-C 水平＞100 mg/dL 的患者相比，LDL-C 水平＜70 mg/dL 的患者發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險降低約34%，發(fā)生冠狀動脈不良事件的風(fēng)險降低42%，而出血性卒中的風(fēng)險未增加［10］。美國心臟協(xié)會/卒中協(xié)會建議，在SPARCL試驗的基礎(chǔ)上，對有動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中或TIA 且已知無冠心病史的患者給予強化他汀降脂治療，以降低卒中和心血管事件的風(fēng)險［6，11］。

2 他汀類藥物的降脂作用及局限性

他汀類藥物又稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶a 還原酶抑制劑，是卒中二級預(yù)防降脂治療的中心，除了降血脂作用，其還可以通過抗氧化特性、免疫調(diào)節(jié)作用、改善血管內(nèi)皮功能、增加一氧化氮（nitric oxide，NO）生物利用度、促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和抑制炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮神經(jīng)功能保護(hù)作用。他汀類藥物神經(jīng)保護(hù)的多效性機制可能體現(xiàn)在以下幾個方面：（1）他汀類藥物可促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶表達(dá)上調(diào)，使血管內(nèi)NO 含量增加，從而促進(jìn)血管平滑肌松弛，改善血管內(nèi)皮功能，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張，以及通過減少血栓形成、增加腦血流量改善局部缺血缺氧癥狀，預(yù)防二次損傷［12，14］；（2）他汀可促進(jìn)組織纖溶酶原激活物的表達(dá)，提高rt-PA 的活性，提高靜脈溶栓療效［13-14］；（3）他汀類藥物可促進(jìn)側(cè)支循環(huán)重建，改善腦血管環(huán)境及腦灌注，減少自由基生成，保護(hù)神經(jīng)元免受細(xì)胞毒性損害［15］；（4）基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）有降解細(xì)胞外基質(zhì)的生理作用，這與血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的破壞有關(guān)，靜脈溶栓術(shù)后MMP-9因子分泌增加，與溶栓后腦水腫及腦出血等術(shù)后并發(fā)癥及卒中后繼發(fā)腦損傷密切相關(guān)［16］。他汀類藥物可通過抗炎、抗氧化應(yīng)激等多種作用機制誘導(dǎo)MMP-9 因子下調(diào)，保護(hù)患者神經(jīng)功能，改善預(yù)后，且有明顯的劑量依賴性，高強度他汀治療效果更顯著。此外，他汀還可降低促炎癥細(xì)胞因子和黏附分子的表達(dá)，減輕急性腦缺血后細(xì)胞毒性，以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)［17］。

大量前瞻性隊列研究、病例對照研究及臨床試驗為他汀類降脂治療可有效降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)率，同時未明顯增加出血性腦卒中的發(fā)病率提供了積極證據(jù)［18-19］，尤其在已確診的動脈粥樣硬化性AIS患者中，使用他汀類藥物還可以促進(jìn)急性卒中后腦部側(cè)支循環(huán)的重建，改善患者血管環(huán)境，促進(jìn)局部腦血流量恢復(fù)，進(jìn)而改善卒中患者預(yù)后。2013 年的THRaST研究提示，不管是既往他汀類用藥史還是急性卒中靜脈溶栓術(shù)后立即給予他汀類藥物治療，相對于靜脈溶栓+安慰劑對照治療，患者短期神經(jīng)功能的恢復(fù)以及卒中后90 d臨床預(yù)后均有更明顯的獲益［20］。還有研究表明AIS 急性期應(yīng)用他汀類藥物聯(lián)合靜脈溶栓手術(shù)協(xié)同治療，患者早期神經(jīng)功能惡化率明顯下降，遠(yuǎn)期預(yù)后良好，致殘、致死率降低［21］。規(guī)律而長期口服降脂藥物控制血脂是降低腦卒中復(fù)發(fā)率及改善預(yù)后的關(guān)鍵，目前各國血脂管理指南基本一致，他汀類藥物依然是降脂首選的口服藥物，臨床研究提示突然中斷他汀類藥物治療可能導(dǎo)致腦血管及神經(jīng)功能繼發(fā)性損害，增加卒中后致殘率和病死率，因此他汀類藥物治療絕不能輕易停止［22-23］。

然而近十余年來循證醫(yī)學(xué)和新的研究結(jié)果對單一他汀類降脂治療理念形成了沖擊，根據(jù)最新血脂管理要求，對于使用最大劑量（阿托伐他汀80 mg，qn或瑞舒伐他汀40 mg，qn）或個體最大耐受劑量的他汀類藥物治療仍未達(dá)到LDL-C目標(biāo)（LDL-C降至1.8 mmol/L及以下或降幅＞50%）的患者，應(yīng)將依折麥布或PCSK-9抑制劑酌情增加到患者的降脂治療中［24］。另外，他汀類藥物的局限性及不良反應(yīng)也日益顯露，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

2.1 長期依從性差他汀類藥物治療需長期、規(guī)律口服藥物，經(jīng)濟(jì)原因使得部分患者難以配合。服藥帶來的肌肉酸痛、骨關(guān)節(jié)疼痛、食欲不振、肝酶升高、血糖升高等是卒中后患者自行中斷他汀類降脂治療的主要原因，因此向患者普及降脂治療的必要性以及隨意停藥的風(fēng)險也是腦卒中二級預(yù)防的重要措施［25-26］。

2.2 強化降脂的局限性2010 年一項薈萃分析基于標(biāo)準(zhǔn)化劑量以及高強度劑量他汀治療方案以及安慰劑對照組對將近1 000名隨機個體進(jìn)行了長達(dá)2 a的隨訪和調(diào)查，結(jié)果提示LDL-C 每降低1.0 mmol/L，包括冠心病、心肌梗死、冠狀動脈血運重建、急性卒中等不良心腦血管事件的年發(fā)生率就會降低20%以上［27］，換言之，進(jìn)一步降低LDL-C可以安全地進(jìn)一步降低心臟病發(fā)作、血運重建和缺血性腦卒中的發(fā)生率，且目前無明顯可靠證據(jù)顯示LDL-C有任何閾值，即LDL-C“越低越好”［28］。他汀類藥物的降脂強度呈劑量依賴性，不良反應(yīng)也呈劑量依賴性。有數(shù)據(jù)顯示，他汀類藥物的劑量加倍，降低LDL-C的效果僅增加6%，服藥后繼發(fā)動脈粥樣硬化、腦出血、心血管不良事件的風(fēng)險也明顯增加，弊大于利［29-30］。

2.3 他汀與肝臟毒性長期臨床應(yīng)用及大規(guī)模隨機對照試驗中均發(fā)現(xiàn)他汀類藥物使用與血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高存在相關(guān)性，這主要是由于藥物相互作用或潛在的肝臟脂肪變性引起的，也可能與繼發(fā)于肝內(nèi)炎癥性變化的血清轉(zhuǎn)氨酶水平波動有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計，他汀類藥物所致肝臟不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險相比于未服用他汀者來說增加3倍［31］。

2.4 他汀與肌病與他汀類藥物治療相關(guān)的肌病發(fā)生率一般在1.5%～10.0%，主要表現(xiàn)包括各種肌痛和無力、肌酸激酶水平升高和其他生化參數(shù)的無癥狀增高、肌炎和橫紋肌溶解［32-33］。持續(xù)性的肌痛、關(guān)節(jié)疼痛是大多數(shù)患者自行中斷他汀類降脂治療的主要原因。

2.5 對家族性遺傳性高膽固醇血癥患者作用有限家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種常染色體顯性代謝疾病，根據(jù)目前的指南，他汀類藥物對降低FH患者LDL-C的效果非常有限［34-35］。實驗數(shù)據(jù)表明，無論是應(yīng)用推薦的最大耐受劑量的他汀類藥物（阿托伐他汀80 mg），還是他汀類藥物聯(lián)合依折麥布降脂治療，均不能使LDL-C 水平降低60%以上。在最近的研究中，只有11%～35%接受他汀+依折麥布聯(lián)合降脂治療的FH患者LDL-C水平降低到100 mg/dL。尋求更加安全高效的新型降脂藥物對FH患者來說具有重大意義。

3 新型降脂藥物PCSK-9抑制劑

他汀類藥物的不良反應(yīng)和應(yīng)用的局限性在臨床上越來越多地顯露，進(jìn)一步研究更加安全高效的新型降脂藥物成為目前熱點之一。隨著PCSK-9 抑制劑的發(fā)現(xiàn)，后他汀時代的大門已然打開。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/Kexin9 型（proprotein convertase subtilisin/kexin，PCSK-9）是一種絲氨酸蛋白酶，主要表達(dá)于肝臟和腸道，并分泌到循環(huán)中。SEIDAH 等［36］在2003 年首次發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)，它是一種人血清蛋白，屬于前蛋白轉(zhuǎn)化酶（proprotein convertases，PC）家族，又稱神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶-1，由信號肽、前結(jié)構(gòu)域、催化結(jié)構(gòu)域和富含半胱氨酸、組氨酸的C-端結(jié)構(gòu)域組成［37］。LDL-C水平與肝細(xì)胞表面表達(dá)的低密度脂蛋白受體（lowdensity lipoprotein receptor，LDL-R）密切相關(guān)。肝細(xì)胞表面LDL-R與LDL-C結(jié)合可形成LDL-R-LDL復(fù)合物，該復(fù)合物再被轉(zhuǎn)運至核內(nèi)體，LDL-C在核內(nèi)體中被降解，之后LDL-R再循環(huán)回到細(xì)胞表面，以調(diào)節(jié)血漿中LDL-C水平的平衡［38-39］。PCSK-9抑制劑通過增加肝細(xì)胞表面LDL-R 的數(shù)量發(fā)揮強化降脂作用，這在體外和小鼠模型中得到證實［40］，其生理機制可概括為血液循環(huán)中的PCSK-9 可介導(dǎo)LDL-R 與LDL-C結(jié)合過程，在細(xì)胞表面與LDL-R特異性結(jié)合，隨后與LDL-R 共內(nèi)化，并促進(jìn)其降解，阻止其循環(huán)到質(zhì)膜，同樣，PCSK-9也可以在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合LDL-R，最終造成血漿中LDL-C 水平升高。因此，PCSK-9 抑制劑通過抑制PCSK-9 介導(dǎo)的LDL-R 的降解，使肝細(xì)胞表面LDL-R 表達(dá)增加，起到降低LDL-C 濃度的作用。對比單獨他汀類降脂治療，他汀+PCSK-9 抑制劑協(xié)同治療可將LDL-C 降至0.5～1.2 mmol/L 或降幅＞59%［41］，目前已成為治療高脂血癥和冠狀動脈不良事件的熱門新藥靶點，在LDL-C 穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用［42］。

除了更加積極的降脂效果，PCSK-9 抑制劑還可減緩甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)程，進(jìn)而改善AIS患者的預(yù)后。研究表明，PCSK-9 具有除血漿LDL 調(diào)節(jié)之外的多效性作用，可能是動脈粥樣硬化病理生理學(xué)中的關(guān)鍵分子［43］。LI 等［44］研究表明，PCSK-9 水平與動脈粥樣硬化患者冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)。PCSK-9抑制劑的強LDL依賴效應(yīng)在改善心腦血管疾病預(yù)后中起主導(dǎo)作用，同時PCSK-9抑制劑也可能通過直接的抗炎、抗血小板形成和其他途徑干預(yù)動脈粥樣硬化，起到降低不良心腦血管事件發(fā)生率的作用。動脈粥樣硬化的特征是增生的平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）、巨噬細(xì)胞、脂質(zhì)、膽固醇、沉積的鈣離子和細(xì)胞碎片在動脈血管壁上堆積過程，血管壁內(nèi)的炎癥過程以及特異性免疫反應(yīng)也在動脈粥樣硬化的進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［45-46］，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

3.1 LDL 依賴效應(yīng)高膽固醇血癥特別是循環(huán)LDL-C 升高是動脈粥樣硬化進(jìn)展、冠狀動脈疾病和缺血性腦卒中的主要危險因素。PCSK-9誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝紊亂，最終導(dǎo)致血漿脂質(zhì)水平下降是其介導(dǎo)動脈粥樣硬化進(jìn)程最明顯的關(guān)聯(lián)機制。目前PCSK-9 對動脈粥樣硬化的介導(dǎo)作用或是獨立于脂質(zhì)代謝，或是調(diào)控脂質(zhì)代謝實現(xiàn)，尚需更深一層的研究和探討。

3.2 血管炎癥和血漿脂蛋白（a）血漿脂蛋白（a）［Lp（a）］是氧化磷脂（oxidized phospholipid，OxPLs）的首選脂蛋白載體，可導(dǎo)致血管炎癥和動脈粥樣硬化［47］，脂質(zhì)氧化是動脈粥樣硬化疾病的一個標(biāo)志。在近5 a的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，血漿中PCSK-9 和Lp（a）水平之間存在相關(guān)性，在Lp（a）水平高于正常范圍（＞30 mg/dL）的參與者中，PCSK-9 抑制劑通過與Lp（a）選擇性優(yōu)先結(jié)合而降低LDL，且這種結(jié)合不依賴于Lp（a）攜帶氧化磷脂的能力。因此，Lp（a）結(jié)合的PCSK-9可作為心腦血管事件風(fēng)險的生物標(biāo)志物［48］。

3.3 血小板聚集和血栓形成動脈粥樣硬化的過程通常以在破裂或侵蝕的斑塊或內(nèi)皮上形成血栓而結(jié)束，這個過程被稱為動脈粥樣硬化血栓形成。高脂血癥與高凝性相關(guān)，并增加血栓形成的風(fēng)險，因此抗血栓治療常與有效降脂治療相結(jié)合［49］。PCSK-9已被證明能增強激動劑誘導(dǎo)的血小板聚集，影響血小板功能和凝血功能，從而通過影響血小板、凝血級聯(lián)元素以及炎癥改變3個因素促進(jìn)動脈粥樣硬化血栓形成［50］。

3.4 纖維帽厚度、斑塊體積及脂質(zhì)含量纖維帽厚度是決定冠狀動脈斑塊易損性大小的主要因素，在接受過靜脈溶栓手術(shù)或血管內(nèi)介入手術(shù)的患者中，術(shù)后隨訪期間發(fā)生的不良繼發(fā)性心腦血管事件，除由于相同罪犯和非罪犯病變部位引發(fā)的卒中復(fù)發(fā)外，通過血管內(nèi)超聲（intravenous ultrasound，IVUS）確診病變血管處薄帽纖維動脈粥樣硬化（thin-cap fibroatheroma，TCFA）作為非責(zé)任病變，也是后續(xù)心腦血管事件的獨立預(yù)測因子。通過血管內(nèi)超聲和光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT），PCSK-9 抑制劑降脂治療已被證實與斑塊消退和更高的斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，IVUS 系列成像可用于評估降脂治療對動脈粥樣硬化進(jìn)展和斑塊體積的影響［51］。OTA等［52］研究發(fā)現(xiàn)，在他汀治療中加入PCSK-9抑制劑可能會使纖維帽厚度增加，富脂斑塊消退，并發(fā)現(xiàn)這與急性腦卒中后LDL-C 大幅度降低有關(guān)，且纖維帽厚度增加率與LDL-C降低率也存在一定關(guān)系。

3.5 基因?qū)用娼谘芯堪l(fā)現(xiàn)，PCSK-9基因多樣性與高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化風(fēng)險和缺血性腦卒中密切相關(guān)，基于PCSK-9抑制劑的治療和風(fēng)險預(yù)測在動脈粥樣硬化和缺血性腦卒中表現(xiàn)出巨大潛力。PCSK-9基因多樣性可能成為缺血性腦卒中的潛在預(yù)測危險標(biāo)志物，還需進(jìn)一步的研究和探索。

4 總結(jié)與展望

PCSK-9 抑制劑是一種安全高效的新型降脂藥，除了明顯優(yōu)于他汀類藥物的強化降脂作用，還具有減輕血管炎癥、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制血小板活化和抗血栓形成等其他方面的積極作用，這些發(fā)現(xiàn)為PCSK-9 抑制劑在心腦血管疾病的治療和預(yù)防中提供了更廣闊的臨床應(yīng)用。然而，目前關(guān)于驗證PCSK-9抑制劑在腦血管疾病中的治療和預(yù)防作用的多效性及安全性的研究仍相對匱乏，相信隨著越來越多高質(zhì)量臨床研究的開展，PCSK-9 抑制劑的臨床應(yīng)用將不斷拓展，讓更多的患者獲益。