NOACs用于非瓣膜性房顫患者左心耳封堵術后抗栓療效和安全性的Meta分析Δ

余巧玲 ，翟葳葳 ，劉 平 ，邱 博 ，吳惠珍 （1.河北醫(yī)科大學研究生學院，石家莊 050017；.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 050051）

研究指出，非瓣膜性房顫患者的血栓事件與左心房內血栓脫落有關，且90%以上的左心房血栓位于左心耳[1]。左心耳封堵術（left atrial appendage occlusion，LAAO）可預防非瓣膜性房顫患者卒中的發(fā)生，適用于存在抗凝禁忌證和出血、血栓高風險患者。該術操作簡單，患者術后恢復迅速。研究證明，LAAO 的經濟效益和治療效果均優(yōu)于傳統(tǒng)口服抗凝藥華法林和新型口服抗凝藥（new oral anticoagulants，NOACs），可作為口服抗凝藥的非藥物替代療法[2]。但LAAO易引發(fā)器械相關性血栓（device-related thrombosis，DRT）：Fauchier 等[3]研究發(fā)現，患者LAAO 術后1 年內的DRT 發(fā)生率為7.2%，且易繼發(fā)血栓栓塞事件；Simard 等[4]研究發(fā)現，DRT 形成后，患者缺血事件的發(fā)生率增加了3～5 倍?？梢?，LAAO術后抗栓治療至關重要。

目前，LAAO術后抗栓策略主要有雙聯抗血小板藥（dual antiplatelet agents，DAPT）、單聯抗血小板藥（single antiplatelet agents，SAPT）、華法林、NOACs、口服抗凝藥聯合抗血小板藥等，但各方案的療效和安全性存在爭議[5]，尚缺乏標準方案。對于出血高風險患者，歐洲經皮心血管介入學會建議其LAAO 術后選擇DAPT 治療[6]。真實世界研究發(fā)現，患者LAAO 術后短期服用DAPT 治療的安全性和有效性與口服抗凝藥相當，其終點結局相似[7]。有研究發(fā)現，與抗血小板藥比較，LAAO術后短期服用抗凝藥可使患者的凝血活化標志物水平和DRT 發(fā)生風險顯著降低，且不會增加出血風險[8]。PREVAIL試驗建議，患者LAAO術后應首先服用華法林和阿司匹林45 d[9]。但既往研究顯示，華法林出血風險更高，NOACs 預防房顫患者卒中的療效和安全性優(yōu)于華法林[10]。近年來，已有研究比較了NOACs、華法林、DAPT 用于LAAO 術后抗栓的療效與安全性，但缺乏相關循證依據[11—16]。為此，本研究擬采用Meta 分析的方法，以華法林或DAPT 為對照，系統(tǒng)評價NOACs 用于非瓣膜性房顫患者LAAO術后抗栓的療效和安全性，旨在為臨床合理用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型

本研究納入的文獻包括國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和隊列研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象

本研究納入的研究對象為行LAAO 術的非瓣膜性房顫患者。

1.1.3 干預措施

試驗組患者使用NOACs（如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），對照組患者使用華法林或DAPT（如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等）；兩組患者的用藥劑量、療程均不限。

1.1.4 結局指標

本研究的結局指標包括：（1）DRT發(fā)生率；（2）卒中/全身性栓塞（systemic embolism，SSE）發(fā)生率；（3）大出血事件發(fā)生率，大出血定義為致命出血，包括關鍵器官出血（如顱內、椎管內、眼內、腹膜后、關節(jié)內、心包出血）或血紅蛋白下降≥2 g/dL 和/或輸入全血或紅細胞壓積≥2 單位[17]；（4）總出血事件發(fā)生率；（5）全因死亡率。

1.1.5 排除標準

本研究的排除標準為：（1）重復發(fā)表的文獻；（2）缺少相應結局指標、數據不完整或無法提取數據的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane 圖書館、中國知網、萬方數據。英文檢索詞為“rivaroxaban”“dabigatran”“edoxaban”“apixaban”“NOACs”“DOAC”“oral anticoagulants”“warfarin”“vitamin K antagonist”“antiplatelet therapy”“clopidogrel”“ticagrelor”“aspirin”“DAPT”“nonvalvular atrial fibrillation”“l(fā)eft atrial appendage occlusion”“antithrombotic therapy”；中文檢索詞為“利伐沙班”“達比加群”“依度沙班”“阿哌沙班”“新型口服抗凝藥”“口服抗凝藥”“華法林”“口服維生素K 抗凝劑”“抗血小板藥”“氯吡格雷”“替格瑞洛”“阿司匹林”“雙聯抗血小板”“非瓣膜性房顫”“左心耳封堵術”“抗栓治療”。檢索時限均為建庫至2022年11月。采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索，同時手工檢索納入文獻的參考文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取

由2 位研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻，并交叉核對，如遇分歧則與第3位研究者商議并達成共識。提取資料包括：第一作者及發(fā)表年份、患者例數、年齡、干預措施、CHA2DS2-VASc評分、HAS-BLED評分、隨訪時間、結局指標。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊5.2.0 推薦的偏倚風險評估工具對納入的RCT 進行質量評價，具體包括：分配隱藏、隨機序列產生、對受試者和研究者施盲、研究結局的盲法評價、數據完整性、選擇性報告結果及其他偏倚，每個條目均分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[18]。

采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）對納入的隊列研究進行質量評價，具體包括：研究對象選擇（0～4 分）、組間可比性（0～2 分）、結果/暴露因素測量（0～3分）?？偡?～3分為低質量，4～9分為高質量[19]。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類資料采用風險比（risk ratio，RR）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。采用χ2和I2檢驗評價各研究間的異質性，若不存在異質性或異質性較小（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型，反之則采用隨機效應模型。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 文獻篩選結果與納入文獻基本信息

初檢共得到相關文獻1 637 篇，剔除重復發(fā)表的文獻，經閱讀題目、摘要及全文后，最終納入10 篇文獻[11—16，20—23]，其中2 篇為RCT[20，23]，8 篇為隊列研究[11—16，21—22]；共計2 653 例患者，其中試驗組971 例、對照組1 682例。結果見圖1、表1。

表1 納入文獻的基本信息

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻質量評價結果

2.2.1 RCT

2 項研究為RCT[20，23]，均未詳細描述隨機分組方法，也未報告分配隱藏方案；但均對結局評估者實施盲法，對終點臨床事件判斷較客觀，且結局數據完整；均未選擇性報告結果，亦不清楚是否存在其他偏倚來源。

2.2.2 隊列研究

共納入8項隊列研究[11—16，21—22]，2項研究為6分[12，16]，3項研究為7 分[14—15，22]，3 項研究為8 分[11，13，21]，均為高質量研究。結果見表2。

表2 隊列研究的質量評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 DRT發(fā)生率

10項研究報道了DRT發(fā)生率[11—16，20—23]。2項RCT報道了NOACs與DAPT使用者的DRT發(fā)生率[20，23]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.25，I2＝24%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者的DRT發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.30，95%CI（0.05，1.69），P＝0.17]。1 項RCT 報道了NOACs 與華法林使用者的DRT 發(fā)生率，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[23]。3 項隊列研究報道了NOACs 與DAPT 使用者的DRT 發(fā)生率[11，21—22]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.95，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者的DRT 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.30，95%CI（0.07，1.25），P＝0.10]。6 項隊列研究報道了NOACs 與華法林使用者的DRT 發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.51，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，NOACs 使用者的DRT 發(fā)生率顯著低于華法林使用者[RR＝0.40，95%CI（0.19，0.82），P＝0.01]。Meta分析結果見圖2。

圖2 兩組患者DRT發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.2 卒中/SSE發(fā)生率

9 項研究報道了中風/SSE 發(fā)生率[11—16，20—22]。1 項RCT 結果顯示，NOACs 使用者的卒中/SSE 發(fā)生率與DAPT 使用者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.68）[20]。3項隊列研究報道了NOACs 與DAPT 使用者的卒中/SSE發(fā)生率[11，21—22]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.97，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者的卒中/SSE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.81，95%CI（0.16，4.01），P＝0.80]。6 項隊列研究報道了NOACs 與華法林使用者的卒中/SSE 發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.60，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者的卒中/SSE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.43，95%CI（0.17，1.09），P＝0.07]。Meta分析結果見圖3。

圖3 兩組患者卒中/SSE發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.3 大出血事件發(fā)生率

9 項研究報道了大出血事件發(fā)生率[11—16，20—22]。1 項RCT 結果顯示，NOACs 使用者的大出血事件發(fā)生率與DAPT 使用者比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.30）[20]。3項隊列研究報道了NOACs 與DAPT 使用者的大出血事件發(fā)生率[11，21—22]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.48，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者的大出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.42，95%CI（0.18，1.01），P＝0.05]。6項隊列研究報道了NOACs 與華法林使用者的大出血事件發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.77，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者的大出血事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.37，95%CI（0.14，0.99），P＝0.05]。Meta分析結果見圖4。

圖4 兩組患者大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.4 總出血事件發(fā)生率

7 項研究報道了總出血事件發(fā)生率[11—16，23]。1 項RCT 結果顯示，NOACs 使用者的總出血事件發(fā)生率與DAPT、華法林使用者比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[23]。6 項隊列研究報道了NOACs 與華法林使用者的總出血事件發(fā)生率[11—16]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.70，I2＝0），采用固定效應模型進行Meta 分析，結果顯示，NOACs 使用者的總出血事件發(fā)生率顯著低于華法林使用者[RR＝0.28，95%CI（0.18，0.44），P＜0.000 01]。Meta分析結果見圖5。

圖5 兩組患者總出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.5 全因死亡率

4 項研究報道了全因死亡率[15，20—22]。1 項RCT 報道了NOACs 與DAPT 使用者的全因死亡率，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.83）[20]。2 項隊列研究報道了NOACs與DAPT使用者的全因死亡率[21—22]，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P＝0.19，I2＝42%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，兩組患者的全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義[RR＝0.64，95%CI（0.18，2.37），P＝0.51]。1 項隊列研究報道了NOACs 與華法林使用者的全因死亡率，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）[15]。Meta分析結果見圖6。

圖6 兩組患者全因死亡率的Meta分析森林圖

3 討論

房顫為老年人群的常見病之一，其發(fā)病率隨年齡增長而增加，80歲以上老年人群的發(fā)病率超過10%；同時，房顫也是卒中/SSE的重要危險因素，與未發(fā)生房顫的患者比較，房顫患者的卒中風險可增加3～5 倍，其中超過90%的非瓣膜性房顫患者的血栓形成于左心耳[1]。LAAO 術為口服抗凝藥耐受性差或存在抗凝禁忌的房顫患者提供了新的選擇，但LAAO 術后DRT、血栓栓塞事件的發(fā)生也日益受到臨床關注。本研究結果顯示，與華法林使用者比較，NOACs 使用者LAAO 術后DRT 發(fā)生率和總出血事件發(fā)生率均顯著降低，而卒中/SSE發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率和全因死亡率均無明顯變化；與DAPT使用者比較，NOACs使用者的DRT發(fā)生率、卒中/SSE發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率、全因死亡率均相似，未見明顯優(yōu)勢。盡管隊列研究顯示，DAPT 使用者的出血和DRT發(fā)生率更高[11，21—22]，但本研究并未發(fā)現NOACs使用者的療效和安全性優(yōu)于DAPT使用者，這可能與納入研究的樣本量、隨訪時間及終點判定標準不同等因素有關，有待后續(xù)研究予以驗證。與華法林比較，隊列研究和本Meta 分析結果均顯示，NOACs 使用者的總出血事件和DRT 發(fā)生率均更低[11—16，23]。因此，出于出血風險考慮，推薦患者LAAO 術后使用NOACs 或DAPT，而非華法林。

為確立最佳的LAAO 術后抗栓方案，NOACs 的給藥劑量和具體藥物類型也有待進一步確認。研究發(fā)現，與全劑量NOACs 聯合抗血小板藥相比，患者LAAO 術后長期服用半劑量NOACs 可顯著降低DRT、血栓栓塞和出血事件的發(fā)生風險[13—15]。但有關不同類型NOACs療效和安全性的比較，尚缺乏研究數據。Li等[24]研究發(fā)現，相較于利伐沙班，達比加群可使患者術后血小板活化生物標志物顯著增加，DRT 發(fā)生率顯著升高，提示達比加群可通過增加抗血小板反應性來增加DRT 發(fā)生風險，故患者LAAO術后應謹慎使用達比加群。盡管有研究顯示，NOACs 用于LAAO 術后抗栓是安全有效的[11—16，20—23]，但不同NOACs類型、劑量、使用療程可能對患者結局產生不同影響，后續(xù)有待進一步研究確定最佳的NOACs給藥方案。

綜上所述，NOACs 用于非瓣膜性房顫患者LAAO術后抗栓的療效和安全性與DAPT相當，DRT發(fā)生率和總出血事件發(fā)生率顯著低于華法林。本研究的局限性為：（1）僅納入了2項RCT，缺乏多中心、大型RCT數據；（2）納入研究均為NOACs 與抗血小板藥、華法林的比較，缺乏“面對面”比較；（3）納入研究的NOACs類型、給藥劑量不盡相同，可能會增加結果的異質性；（4）納入研究的隨訪時間各不相同，可能會影響最終結果的可靠性。因此，本研究所得結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。